Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Макарков А.И.

Родильный дом №3, Москва

Буянова С.Н.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Иванова О.Г.

Родильный дом №3, Москва

Линник А.П.

Родильный дом №3, Москва

Особенности Т-клеточной иммунорегуляции при невынашивании беременности: эволюция парадигмы

Авторы:

Макарков А.И., Буянова С.Н., Иванова О.Г., Линник А.П.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(5): 10‑16

Просмотров: 1405

Загрузок: 47

Как цитировать:

Макарков А.И., Буянова С.Н., Иванова О.Г., Линник А.П. Особенности Т-клеточной иммунорегуляции при невынашивании беременности: эволюция парадигмы. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(5):10‑16.
Makarkov AI, Buianova SN, Ivanova OG, Linnik AP. The specific features of T-cell immunoregulation in miscarriage: Paradigm evolution. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2012;12(5):10‑16. (In Russ.).

?>

Невынашивание беременности (НБ) является одной из актуальных проблем практического акушерства в силу своей социальной и медицинской значимости. Случаи самопроизвольного прерывания беременности составляют 15-25% от общего числа желанных беременностей. Среди причин НБ указывают как социальные, так и многочисленные медицинские факторы, в том числе генетические нарушения, эндокринопатии, пороки развития матки, инфекции, аномалии свертывающей системы крови и др. [2, 7].

Следует, однако, отметить, что, несмотря на успехи современной медицины и кардинальные изменения образа жизни, частота случаев НБ не имеет тенденции к снижению [7]. Последнее, несомненно, свидетельствует о некоторой условности сегодняшних представлений о причинах и механизмах НБ.

Иммунные факторы также упоминаются в числе причин НБ, однако авторы часто ограничиваются обсуждением роли антифосфолипидного синдрома, антител к β-хорионическому гонадотропину человека, тиреоидным гормонам, наличия у женщины общих с мужем антигенов главного комплекса гистосовместимости [2]. Особенности иммунного статуса женщин с НБ рассматривают преимущественно в контексте сопутствующих генитальных и экстрагенитальных инфекций, а отдельные иммунологические показатели используют как маркеры или предикторы осложнений течения беременности, не касаясь патогенетического значения выявленных иммунных нарушений.

Между тем с момента публикации результатов классических исследований P. Medavar и соавт. (1953), состояние беременности рассматривают как уникальную модель иммунологической толерантности организма матери по отношению к генетически чужеродному плоду [8, 31, 42], и присуждение в 1960 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие феномена иммунологической толерантности является, среди прочего, признанием исключительной роли иммунных механизмов в развитии и сохранении беременности.

Настоящий обзор посвящен обсуждению баланса CD4+ хелперных Т-лимфоцитов, относимых к субпопуляциям Th1, Th2 и Th17, а также регуляторых Т-лимфоцитов при физиологической беременности и изучению нарушений этого баланса при НБ. Указанные субпопуляции Т-клеток реализуют основные варианты адаптивного иммунного ответа, различаются спектром цитокинов, секретируемых в ответ на воздействие активационных механизмов, и набором уникальных транскрипционных факторов [4, 14, 23].

Баланс субпопуляций Th1/Th2-хелперных Т-лимфоцитов в норме, при иммунопатологических состояниях и при беременности

Представление о существовании двух подклассов лимфоцитов CD4+ с реципрокными функциями и различным набором секретируемых цитокинов - Т-хелперов 1-го типа (Th1) и Т-хелперов 2-го типа (Th2) - сформировалось в середине 80-х годов прошлого века. Изначально применимость выявленных в экспериментах на грызунах закономерностей к механизмам иммунорегуляции у человека казалась сомнительной, однако вскоре были получены убедительные доказательства существования субпопуляций Th1 и Th2 хелперных Т-лимфоцитов у человека (F. Rotteveel и соавт., 1988), а затем были сделаны первые шаги в направлении изучения дисбаланса лимфоцитов Th1/Th2 при патологии человека (E. Wierenga и соавт., 1991).

Т-хелперы 1-го и 2-го типов различаются спектром продуцируемых ими цитокинов. Так, Th1 продуцируют интерферон гамма (ИФН-γ), являющийся маркером этой субпопуляции Т-хелперных клеток, а также интерлейкин 2 (ИЛ-2), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). Напротив, Th2 вырабатывают ИЛ-4 (маркер Th2 субпопуляции), ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13. Позднее было предложено использовать особенности поверхностного фенотипа и характеристики транскрипционных факторов для более точной идентификации лимфоцитов, относящихся к субпопуляциям Th1 и Th2. Так, было показано, что лимфоциты Th1 экспрессируют на своей поверхности рецепторы хемокинов CCR5 и CXCR3, маркеры CD26 и LAG-3. Th2-клеточные клоны характеризуются поверхностной экспрессией рецепторов хемокинов CCR3 и CCR4, а также маркеров CD62L, T1/ST2 и CD30. Уникальный транскрипционный фактор клеток Th1 - это T-bet, транскрипционные факторы STAT1 и STAT4 не являются специфичными только для Th1. Лимфоциты Th2 используют уникальный транскрипционный фактор GATA3, а также STAT6 [3, 4, 23]. Следует отметить, что достоверная верификация Т-хелперных клонов CD4+ возможна лишь посредством комплексного изучения спектра продуцируемых цитокинов, особенностей поверхностного фенотипа и факторов транскрипции, однако важнейшими признаками Th1 и Th2 клеток по-прежнему остается их способность к продукции ИФН-γ и ИЛ-4 соответственно.

Дифференцировка клеток Th1 из общего предшественника Т-хелперов - Th0 - индуцируется ИЛ-12, который синтезируется макрофагами и дендритными клетками в ответ на антигенную стимуляцию. Кроме того, в формировании Th1-клеточных клонов принимает участие ИЛ-18, стимулирующий синтез ИФН-γ. Клетки Th2 дифференцируются главным образом под влиянием ИЛ-4, который продуцируется базофилами и тучными клетками в ответ на проникновение в ткани аллергенов, а также тимического стромального лимфопоэтина и ИЛ-33 [3]. Клетки Th1 играют важную роль в развитии реакций клеточного иммунитета, направленных против вирусных и внутриклеточных патогенов, а также участвуют в реакциях гиперчувствительности замедленного типа. Клетки Th2 обеспечивают реакции гуморального иммунитета, поддерживая пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, элиминацию внеклеточных патогенов, участвуют в развитии аллергических реакций немедленного типа и защищают организм от глистных инвазий [23].

Цитокины, вырабатываемые Th1- и Th2-клеточными клонами, негативно влияют на функциональное состояние противоположных клонов: ИЛ-2 подавляет пролиферацию лимфоцитов, индуцированную ИЛ-4, и наоборот. Цитокины Th2, в основном ИЛ-4 и ИЛ-10, угнетают продукцию Т-лимфоцитами ИЛ-2 и экспрессию рецепторов ИЛ-2 на Т- и В-лимфоцитах и естественных киллерных клетках. ИФН-γ блокирует индукцию синтеза антител класса IgE, экспрессию рецепторов IgE и отменяет подавление функции цитотоксических лимфоцитов, вызванное ИЛ-4.

В 1993 г. была предложена гипотеза, согласно которой беременность представляет собой «Th2-феномен», т.е. материнские лимфоциты Th1, опосредующие аллоспецифические цитотоксические реакции, ингибируются во время беременности, что предотвращает отторжение плода. При этом количество клеток Th2, формирующих гуморальный иммунный ответ, увеличивается, препятствуя тем самым развитию тотальной иммуносупрессии [12, 31]. Обоснованием Th1/Th2-парадигмы при беременности явились следующие факты.

Выраженность гуморальных иммунных реакций, также как и течение заболеваний, связанных с гуморальным иммунным ответом, возрастает во время беременности, в то время как клеточно-опосредованные реакции и заболевания, например ревматоидный артрит, переходят в фазу ремиссии.

Несмотря на обнаружение антител к отцовским аллоантигенам у почти 75% повторно рожавших женщин, не удалось подтвердить существование у них цитотоксических лимфоцитов, специфичных к антигенам отца.

Цитотоксическая активность естественных киллерных клеток периферической крови оказалась ниже у беременных женщин по сравнению с контрольной группой небеременных.

ФНО-α и ИФН-γ, два цитокина, тесно связанных с функцией клеток Th1, также как и индукция воспалительного ответа вызывали гибель плода или преждевременные роды в экспериментах на животных.

Некоторые паразитарные заболевания, связанные с иммунным ответом по Th1-типу, переходили во время беременности в фазу ремиссии. Напротив, имелись многочисленные сообщения об обострении заболеваний, считающихся преимущественно Th2-зависимыми.

Th2-концепция беременности нашла многочисленные подтверждения как в лабораторных исследованиях, так и в акушерской практике. Культуральная жидкость клеток трофобласта подавляла секрецию in vitro ИЛ-2, ИФН-γ и ФНО-α лимфоцитами, выделенными из периферической крови, в то время как продукция ИЛ-4 и ИЛ-10 не отличалась от контрольных значений. При этом экспрессия транскрипционных факторов GATA3 и STAT6 значительно возрастала, а STAT4 - снижалась; экспрессия T-bet не изменялась. Эти результаты указывают на способность растворимых факторов, продуцируемых клетками трофобласта, смещать Th1/Th2 баланс в сторону преобладания Th2-иммунорегуляторных механизмов [21].

Концентрация ИЛ-10 в сыворотке крови была значительно выше у женщин с нормально протекающей беременностью, чем в случаях привычного НБ. Напротив, уровни ИФН-γ и ФНО-α оказались повышенным в группе с привычным НБ [10, 19]. Было выявлено усиление спонтанной и митоген-индуцированной продукции ФНО-α, ИФН-γ и ИЛ-2 лимфоцитами беременных с преэклампсией по сравнению с их продукцией при нормально протекающей беременности. При этом наблюдалась положительная корреляция между концентрациями Th1-цитокинов и уровнем среднего артериального давления [33]. Было показано повышение уровней провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-12 в сыворотке крови и цервикальной слизи при угрозе прерывания беременности [5, 6, 9].

Стимулированные антигенами трофобласта мононуклеарные клетки периферической крови женщин с привычным НБ обладали эмбриотоксической активностью в 65% наблюдений, при этом в контрольных группах мужчин и женщин с полноценной детородной функцией эмбриотоксические эффекты отсутствовали. В культуральной жидкости мононуклеарных клеток, обладавших эмбриотоксическими свойствами и содержавших ИФН-γ, были обнаружены ФНО-α (100% образцов), ФНО-β (85% образцов), а Th2-цитокины - ИЛ-4 и ИЛ-10 обнаруживались лишь в небольшом числе наблюдений. Напротив, образцы культуральной жидкости клеток крови женщин с полноценной детородной функцией не содержали Th1-цитокинов, однако ИЛ-10 выявлялся в большинстве образцов, а ИЛ-4 - в 23% образцов культуральной жидкости [16]. Т-клеточные клоны, выделенные из децидуальной ткани женщин с привычным НБ, продуцировали значительно меньшие количества ИЛ-4 по сравнению с децидуальными Т-клеточными клонами беременных, которым был выполнен медицинский аборт, или полученными из эндометрия небеременных женщин [28].

При фетоплацентарной недостаточности также отмечены повышение концентраций провоспалительных цитокинов ИФНα, ИФНγ и ИЛ-8 и снижение уровней ИЛ-4 и ИЛ-10 по сравнению с концентрацией этих цитокинов при физиологически протекающей беременности, что указывает на смещение баланса Th1/Th2 в сторону преобладания цитотоксических иммунных реакций при этой патологии [1].

Выявленные закономерности были подтверждены в более поздних исследованиях: цитотоксический ответ иммунной системы матери в отношении плода предотвращается посредством смещения баланса Th1/Th2 в направлении доминирования Th2-субпопуляции хелперных Т-лимфоцитов и подавления провоспалительных Th1-иммунных механизмов [11, 12, 21, 30].

Успехи последних лет в области иммунологии и молекулярной биологии привели к тому, что недавно выявленные механизмы иммунорегуляции перестали укладываться в рамки классической парадигмы Th1/Th2 [23]. В качестве «новых» членов иммунорегуляторного ансамбля были предложены клетки Th3, вырабатывающие трансформирующий фактор роста β (TGF-β), фолликулярные Т-хелперные клетки (Tfh), лимфоциты Th9 CD4+, продуцирующие ИЛ-9, регуляторные Т-лимфоциты (Treg), характеризуемые обычно по их фенотипу CD4+CD25highFoxp3+, Th17-хелперные клетки, выделенные в отдельную группу благодаря способности секретировать ИЛ-17, Th22-клетки, продуцирующие ИЛ-22, и, наконец, ряд недостаточно изученных пока субпопуляций хелперных Т-лимфоцитов CD4+.

Новая иммунорегуляторная парадигма стала громоздкой, сложной для восприятия и клинической интерпретации. Оказалось, однако, что в свете современных представлений наибольшее значение имеют иммунные механизмы, опосредуемые субпопуляциями регуляторных Т-лимфоцитов и лимфоцитов Th17.

Регуляторные Т-лимфоциты CD4+CD25+ в норме и при патологии. Treg и беременность

В 1995 г. впервые описана способность субпопуляции Т-лимфоцитов CD4+, экспрессирующих маркер CD25 (α-цепь рецептора ИЛ-2) подавлять иммунные реакции в моделях in vivo и in vitro [34]. Эти клетки получили название «регуляторных», или Treg. Феномен иммунологической толерантности предполагает способность организма поддерживать контролируемый баланс между «неотвечаемостью» к аутоантигенам и способностью к реализации полноценного иммунного ответа в отношении инфекционных и иных генетически чужеродных агентов, и ключевая роль в этом балансе отводится в настоящее время Treg [13, 14, 25, 39].

Необходимо отметить существование, по меньшей мере, двух разновидностей Treg: индуцированные (iTreg) и «естественные» (nTreg). iTreg приобретают иммуносупрессорный потенциал вследствие активации in vivo или ex vivo Т-клеток CD4+, не обладавщих изначально супрессорной активностью, обязательным условием этой трансформации является существование уникальных условий микроокружения. Важнейшим дифференцировочным фактором iTreg является TGF-β, однако дополнительная стимуляция клеток CD25 - предшественников провоспалительных цитокинов, прежде всего ИЛ-6, определяет иное направление дифференцировки, о котором пойдет речь далее [23, 25, 31]. iTreg способны контролировать разнообразные реакции «периферического» иммунного ответа, а их важнейшей характеристикой является способность в ответ на антигенную стимуляцию секретировать набор цитокинов, обладающих иммуносупрессорной активностью.

Напротив, популяция nTreg CD4+CD25+ формируется в результате естественного процесса созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе. Эти клетки присутствуют в периферической циркуляции, обеспечивая «неотвечаемость» иммунной системы в отношении аутоантигенов и, тем самым, предотвращая развитие аутоиммунных реакций. Иммунорегуляторная функция nTreg реализуется как посредством секреции цитокинов, таких как TGF-β и ИЛ-10, так и контактного взаимодействия с эффекторными Т-лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Способность клеток nTreg и iTreg к подавлению провоспалительных Т-клеточных реакций часто связана с кооперацией указанных клеточных субпопуляций [13, 14, 25, 39].

До 30% лимфоидных клеток периферической крови могут иметь фенотип CD4+ CD25+. При этом Treg CD4+ CD25+ составляют от 1 до 10% от общего числа Т-лимфоцитов CD4+ тимуса, периферической крови и периферических лимфоидных органов, и характеризуются высокой плотностью экспрессии антигена CD25 (CD4+ CD25high), остальные клетки CD4+ CD25+ представляют собой, вероятно, активированные хелперно-индукторные Т-лимфоциты.

Treg экспрессируют полноценный набор антигенспецифических Т-клеточных рецепторов, тем самым обеспечивая распознавание обширного спектра антигенов. В эксперименте нарушение функции Treg посредством истощения клеточной популяции или различных генетических манипуляций приводило к развитию аутоиммунных состояний с мультиорганным поражением, а также к усилению иммунного ответа в отношении опухолевых антигенов, аллотрансплантатов, аллергенов и инфекционных агентов.

Помимо поверхностных маркеров CD4+ и CD25+, важнейшим признаком Treg является экспрессия транскрипционного фактора Foxp3, тесно связанного с их иммунорегуляторной функцией. Популяция Treg также характеризуется отсутствием поверхностной экспрессии антигена CD127 (рецептор ИЛ-7) и, напротив, наличием маркеров CD103, CD62L, глюкокортикоидиндуцированного рецептора ФНО (TNFR, GITR), антигена цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4), нейропилина-1 и гена активации лимфоцитов-3. Кроме того, экспрессия антигенов тканевой совместимости HLA-DR характеризует особую клеточную популяцию, представленную, вероятно, терминально дифференцированными Treg [13, 14, 25, 39]. Следует отметить, что ни один из перечисленных маркеров не является уникальным для Treg, и лишь в совокупности они позволяют идентифицировать указанную клеточную популяцию.

Однако только стимуляции антигенспецифических Т-клеточных рецепторов оказалось недостаточно для инициации полноценного Treg-ответа. ИЛ-2 является ключевым фактором активации Treg и инициации иммуносупрессорных механизмов в очаге воспаления, направленных на ограничение воспалительной реакции и предотвращение аутоиммунных осложнений. Нарушение опосредованных ИЛ-2 механизмов блокирует активацию Treg и провоцирует развитие аутоиммунных реакций. Концентрация ИЛ-2 имеет большое значение для определения характера и регуляции иммунного ответа. Невысокие концентрации ИЛ-2 в очаге воспаления недостаточны для полноценной активации Treg и реализации их иммуносупрессорной функции. При этом эффекторные Т-клетки способны проявить свой провоспалительный потенциал. Напротив, выраженная воспалительная реакция характеризуется высоким уровнем продукции ИЛ-2, что вначале позволяет достигнуть эффекторных механизмов иммунитета достаточной интенсивности, направленных на восстановление иммунного гомеостаза, а затем полноценной индукции ограничительных иммунорегуляторных Treg-механизмов. Следует подчеркнуть, что активация Treg под действием ИЛ-2 имеет кратковременный характер, и, когда воспалительная реакция разрешается, а уровень ИЛ-2 снижается, активность Treg также падает, что предотвращает развитие системной иммуносупрессии [39].

Ко-стимулирующий рецептор CD28 играет ключевую роль в дифференцировке nTreg CD4+CD25+ в тимусе, а также способствует поддержанию клеточной популяции на периферии, вероятно, посредством активации антиапоптотических механизмов и продукции факторов роста и иммуносупрессорных цитокинов. CD40/CD40L-взаимодействие также является необходимым для дифференцировки Treg [13, 39].

Еще в 1992 г. было показано, что лимфоциты CD4+CD25+ присутствуют в значительном количестве в децидуальной оболочке (S. Saito и соавт., 1992), однако физиологическое значение этого феномена стало понятно позднее. Было показано, что клетки CD4+CD25+ играют важную роль в сохранении аллогенной беременности и индукции толерантности иммунной системы матери в отношении плода. Мыши, не имеющие лимфоцитов с фенотипом CD4+CD25+, не обладали способностью к вынашиванию аллогенной беременности, однако сингенная беременность протекала у таких животных нормально. Введение грызунам антител к рецептору CD25 приводило к нарушению механизмов имплантации эмбриона.

У женщин число циркулирующих Treg CD4+CD25+ возрастало в раннем периоде беременности, достигая максимальных значений во II триместре и снижаясь после родов до уровня, отмечаемого у небеременных женщин детородного возраста. При этом количество клеток CD4+ CD25+ в децидуальной оболочке было в 3 раза больше, чем в периферической крови. Прерывание беременности сопровождалось снижением числа Treg CD4+ CD25+ в децидуальной оболочке и периферической крови до уровня у небеременных женщин [32, 36].

Клетки трофобласта продуцировали TGF-β и тем самым индуцировали процесс дифференцировки лимфоцитов-предшественников CD4+ в Treg, что сопровождалось значительным увеличением экспрессии транскрипционного фактора Foxp3 и секрецией цитокинов, обладающих иммуносупрессорной активностью. Кроме того, была показана способность клеток трофобласта вызывать направленную миграцию iTreg из периферической крови в децидуальную ткань [29].

Присутствие активирующего сигнала является обязательным условием реализации иммунорегуляторной функции Treg при беременности. Так, была отмечена повышенная экспрессия CTLA-4, являющегося маркером активации регуляторных Т-лимфоцитов, на Treg децидуальной оболочки у женщин с нормально протекающей беременностью. Однако экспрессия CTLA-4 снижалась до обычного уровня в случаях прерывании беременности [36]. При этом уровень поверхностной экспрессии CTLA-4 на лимфоцитах CD4+ CD25+ периферической крови не изменялся, что указывало на накопление Treg CD4+ CD25+ в беременной матке и потенциальную роль активированных регуляторных Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности маркер CTLA-4, в предотвращении отторжения аллогенного плода.

Привычное НБ характеризуется снижением числа и нарушением функции Treg CD4+ CD25+. Нарушение имплантации также может быть связано с несостоятельностью механизмов иммунорегуляции, обусловленной недостатком Treg. Наконец, был показано, что число Treg CD4+ CD25+ в децидуальной ткани и в периферической крови снижается при развитии преэклампсии. Таким образом, как в многочисленных экспериментах на животных, так и в клинической практике показана важная роль регуляторных лимфоцитов CD4+ CD25+ при физиологическом течении беременности, а также значение нарушений механизмов иммунорегуляции при различной патологии беременности [11, 20, 32, 38].

Субпопуляция Th17 Т-лимфоцитов в норме и при патологии. Перспективы изучения Th17-опосредованной иммунорегуляции при беременности

В середине 90-х годов XX века был описан цитокин, первоначально получивший название антигена цитотоксических Т-лимфоцитов 8 (CTLA-8), а затем ИЛ-17 [43]. Позднее ИЛ-17 был обозначен как ИЛ-17А, поскольку поиск гомологичных последовательностей генома позволил идентифицировать 5 цитокинов, обладающих высокой степенью структурного сходства с ИЛ-17, - от ИЛ-17B до ИЛ-17F (ИЛ-17E также известен как ИЛ-25) - и сформулировать концепцию «семейства ИЛ-17» [3, 17, 44].

ИЛ-17А человека представляет собой гликопротеид, состоящий из 155 аминокислот и секретируемый в форме гомодимерной молекулы. Первый и последний члены семейства, ИЛ-17А и ИЛ-17F, обладают наибольшим структурным сходством до 55% аминокислотной последовательности [41]. ИЛ-17F существует в виде гомодимерной молекулы или гетеродимера ИЛ-17А/F. Рецепторы ИЛ-17 представляют собой семейство уникальных цитокиновых рецепторов, включающее 5 членов, а именно, ИЛ-17RA, ИЛ-17RB, ИЛ-17RC, ИЛ-17RD и ИЛ-17RE. Наиболее хорошо изучены ИЛ-17RA и ИЛ-17RC. ИЛ-17RA является рецептором ИЛ-17А, способен также взаимодействовать с ИЛ-17F. ИЛ-17RC, связывается с ИЛ-17F и в меньшей степени с ИЛ-17А [3, 44].

Хотя ИЛ-17 был открыт более 15 лет назад, лишь недавно удалось охарактеризовать клетки, являющиеся уникальными продуцентами этого цитокина. ИЛ-17А, а также ИЛ-17F вырабатываются αβ- и γδ- Т-лимфоцитами, естественными киллерными клетками, нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами, макрофагами, тучными клетками и гладкомышечными клетками стенки сосуда [3, 17, 23]. Однако основными источниками ИЛ-17А и ИЛ-17F являются активированные Т-клетки CD4+. Исследования ИЛ-17А и ИЛ-17F позволили охарактеризовать уникальную субпопуляцию Т-лимфоцитов CD4+, получившую название Т-хелперы типа 17, или Th17. Помимо ИЛ-17А и ИЛ-17F, Th17-клетки секретируют также другие цитокины, в частности, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-26 и CCL20 [3, 17, 23, 37].

Th17 представляет собой особую субпопуляцию Т-лимфоцитов CD4+, отличную от обсуждавшихся ранее Th1 и Th2, а также других, менее изученных типов хелперных клеток. Лимфоциты Th17 и продуцируемые ими провоспалительные цитокины участвуют в реализации защитных механизмов против вне- и внутриклеточных бактериальных агентов, при грибковых и вирусных инфекциях. Однако они могут способствовать развитию избыточной воспалительной реакции и деструкции тканей. В то же время Th17-цитокины являются факторами патогенеза различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, системной красной волчанки, энецефаломиелита и рассеянного склероза, бронхиальной астмы, склерита, увеита, воспалительных заболеваний кишечника, сахарного диабета, реакции отторжения трансплантата и др. [17, 23, 37].

Следует подчеркнуть, что спектр провоспалительных реакций, реализуемых через Th17-опосредованные механизмы, отличается от Th1-реакций. На примере аутоиммунного энцефаломиелита у мышей было показано, что заболевание протекает более тяжело у животных, дефектных по ИФН-γ (ключевой цитокин Th1 субпопуляции Т-хелперов) и рецептору ИФН-γ, чем в контрольной группе. Тем самым была поставлена под сомнение патогенетическая роль клеток Th1 при аутоиммунном энцефаломиелите и выдвинута гипотеза о существовании альтернативного механизма индукции аутоиммунной реакции (вероятно, с помощью Th17-клеточных клонов). Еще один пример связан со структурой ИЛ-12 и ИЛ-23. ИЛ-12 - это цитокин, играющий важную роль в дифференцировке клеток Th1. Напротив, ИЛ-23 - важнейший фактор экспансии лимфоцитов Th17. ИЛ-12 и ИЛ-23 имеют общую субъединицу р40 и уникальные субъединицы р35 (ИЛ-12) и р19 (ИЛ-23) соответственно. Утрата субъединицы р19, входящей в состав ИЛ-23, делала мышей устойчивыми к развитию воспалительных и аутоиммунных реакций, в то время как утрата субъединицы ИЛ-12 р35 не приводила к таким последствиям. Таким образом, Th17-опосредованные иммунные механизмы играют уникальную роль при аутоиммунных заболеваниях и воспалении [23].

Цитокины и транскрипционные факторы, характеризующие субпопуляции Th1 и Th2 хелперных лимфоцитов CD4+, ингибируют развитие Th17. В частности, ИФН-γ, продуцируемый клетками Th1, и ИЛ-4, вырабатываемый Th2-хелперными лимфоцитами, подавляют дифференцировку клеток Th17 и продукцию ИЛ-17. Дифференцировка лимфоцитов Th17 угнетается под влиянием транскрипционных факторов клеток Th1 (STAT1, STAT4 и T-bet) и Th2 (STAT6 и GATA3). Напротив, факторы дифференцировки клеток Th17 подавляют формирование клонов Th1 и Th2.

Дифференцировка клеток Th17 обеспечивается TGF-β, ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-23 и ИЛ-1β. Важнейшим транскрипционным фактором для субпопуляции клеток Th17 CD4+ является RORγt, транскрипционные факторы RORα, STAT3, IRF4, RORc и AP-1 также необходимы, однако не являются уникальными для лимфоцитов Th17 [23, 41, 44].

Важно отметить, что TGF-β, являющийся фактором дифференцировки Treg, также играет ключевую роль в формировании Th17-клеточных клонов. Направление дифференцировки клеток-предшественников определяется наличием ко-стимулирующих факторов, в роли которых выступают провоспалительные цитокины ИЛ-6, а также ИЛ-1β и ФНО-α. В отсутствие провоспалительных факторов TGF-β обеспечивает дифференцировку клеток-предшественников в Treg; напротив, сочетанное воздействие TGF-β и ИЛ-6, а также других провоспалительных цитокинов приводит к их дифференцировке в клетки Th17. Таким образом, Treg- и Th17-клеточная дифференцировка имеет реципрокный характер, что находит отражение в балансе иммуносупрессорных и провоспалительных иммунных механизмов. Сочетанное воздействие TGF-β и ИЛ-6 индуцирует секрецию ИЛ-21, который, в свою очередь, стимулирует экспрессию рецепторов

ИЛ-23 и делает клетки восприимчивыми к ИЛ-23, обеспечивающему выживание и экспансию клонов Th17. Таким образом, ИЛ-6, ИЛ-21 и ИЛ-23, действуя совместно с TGF-β, индуцируют RORγt-зависимую дифференцировку лимфоцитов Th17 [14, 17, 23, 37].

Роль Th17-механизмов и баланса Treg/Th17 при беременности недавно стали предметом пристального изучения [20, 24, 26, 31, 42]. К сожалению, до настоящего времени опубликованы результаты небольшого количества исследований, и зачастую они оказываются противоречивыми.

ИЛ-17 был выявлен в клетках трофобласта и плацентарных макрофагах при физиологической беременности, прерывании беременности и при хорионаденоме. При этом культуральная жидкость клеток трофобласта подавляла секрецию in vitro ИЛ-17 лимфоцитами периферической крови [21]. ИЛ-17 увеличивает выработку прогестерона, что, напротив, может способствовать успешному вынашиванию беременности.

Данные о числе клеток Th17 при беременности носят противоречивый характер. Так, по данным B. Santner-Nanan и соавт. [35], доля клеток Th17 периферической крови у женщин в III триместре беременности значительно ниже, чем у небеременных. Напротив, A. Nakashima и соавт. [27] не выявили изменения числа клеток Th17 в периферической крови при беременности, однако их количество в децидуальной ткани было выше, чем в периферической крови. Эти данные согласуются с результатами L. Hee и соавт. [15], не обнаружившими изменения концентрации ИЛ-17 в сыворотке при нормальной беременности. Авторы сообщают о снижении концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови в случаях преждевременных родов. В отличие от этих данных, E. Martínez-García и соавт. [24] сообщают о повышении концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови в течение всей беременности, при этом наибольший уровень цитокина был отмечен в III триместре. Содержание клеток Th17 в децидуальной ткани оказалось значительно выше, чем в периферической крови. Возможно, это связано с тем, что полость матки не является абсолютно стерильной, и Th17-опосредованные иммунные механизмы могут участвовать в обеспечении защиты от инфекционных агентов.

Усиление провоспалительных Th17-опосредованных иммунных механизмов и подавление Treg отмечено при привычном НБ. Так, показано доминирование клеток Th17 в периферической крови и децидуальной оболочке и повышение концентрации ИЛ-17 в культуральной жидкости Т-лимфоцитов CD4+ in vitro у женщин с привычным НБ неясного генеза. При этом число и супрессорная активность Treg оказались сниженными. Концентрация ИЛ-17 и ИЛ-23, а также экспрессия транскрипционного фактора RORc также оказались повышенными у женщин с привычным НБ по сравнению с таковыми при нормально протекающей беременности [20, 22, 40].

Количество клеток Th17 в децидуальной ткани повышалось при состоявшемся прерывании беременности, при этом угроза прерывания беременности, не завершившаяся выкидышем, не сопровождалась изменением числа клеток Th17, что, вероятно, указывает на участие цитокина в поздних, но не инициальных механизмах прерывания беременности [26]. Вопрос о том, является ли повышение числа и функциональной активности клеток Th17 причиной или следствием прерывания беременности, требует дальнейшего изучения [31].

Хориоамнионит - одна из основных причин преждевременных родов. Концентрация ИЛ-17 в амниотической жидкости оказалась выше в случаях преждевременных родов по сравнению со своевременными родами. Количество клеток Th17 в хориоамниотической мембране было повышенным при преждевременных родах в случаях, сопровождавшихся хориоамнионитом. Содержание ИЛ-17 в амниотической жидкости при преждевременных родах в случаях с хориоамнионитом было выше, чем при преждевременных родах без признаков хориоамнионита, и коррелировало с выраженностью воспаления [18]. Отсутствие увеличения числа Treg и снижение доли лимфоцитов Th17 в периферической крови, характерные для нормально протекающей беременности, были отмечены при преэклампсии [35].

Таким образом, представленные в литературе сведения указывают на несомненное участие Th17-хелперных клеток и ИЛ-17 в иммунорегуляции как в случае физиологической беременности, так и при различных вариантах патологии. Однако имеющихся данных недостаточно для того, чтобы сформулировать концепцию о роли Th17-опосредованных процессов при НБ.

В этой публикации мы коснулись лишь небольшого числа иммунных механизмов, связанных с особенностями Т-клеточной иммунорегуляции, поломка которых приводит к НБ, и другим осложнениям беременности. Задача, безусловно, значительно шире, и лишь комплексное изучение врожденных и адаптивных механизмов иммунного ответа при беременности в контексте их взаимодействия с эндокринными факторами, состоянием системы гемостаза и нервной системы позволит приблизиться к решению проблемы НБ.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail