Сочетанные гиперпластические процессы в эндометрии и миометрии остаются одной из наиболее значимых проблем в гинекологической и патологоанатомической практике. Распространенность сочетания миомы матки и гиперплазии эндометрия достигает 30-76%, что свидетельствует о системном характере поражения матки при гиперпластических заболеваниях эндо- и миометрия [2, 4]. Наряду с традиционными представлениями о ведущей роли эстрогенов в патогенезе гормонально-зависимых заболеваний в последние годы пересматривается отношение к прогестерону как стимулятору опухолевого роста [1, 7]. Изменение эндометрия происходит преимущественно за счет гиперплазии эпителия и стромообразования, что можно объяснить высокой чувствительностью ткани не только к эстрогенам, но и к прогестерону [7]. Эстрогены стимулируют гиперплазию гладкомышечных клеток, прогестерон повышает их митотическую активность, инициирует продукцию факторов роста и их рецепторов, участвует в процессе дифференцировки гладкомышечных клеток [3]. По данным литературы [4, 5], большое значение в развитии гормонально-зависимых гиперпластических заболеваний матки имеют тканевые рецепторы стероидных гормонов. Синтез рецепторов в матке происходит под влиянием многих факторов и зависит от количества и соотношения половых гормонов и факторов роста, фазы менструального цикла, степени поражения патологическим процессом органа-мишени, нарушения обмена веществ и дисбаланса других гормонов [4].

Подход к лечению миомы матки на современном этапе заключается в совершенствовании и внедрении в практику органосохраняющих методов. Своевременная диагностика и применение таких методов хирургического лечения, как гистерорезектоскопия и лапароскопия, позволили расширить возможности проведения миомэктомии, повысить ее эффективность, уменьшить риск послеоперационных осложнений, сократить сроки пребывания больных в стационаре и самое главное дать шанс пациенткам репродуктивного возраста реализовать детородную функцию [2, 4]. Дискуссионными остаются вопросы гормональной терапии как монотерапии данного заболевания при применении ее с целью предоперационной подготовки или в послеоперационном периоде, а также выбор группы препаратов для наибольшей эффективности лечения [2, 4, 6].

Цель настоящего исследования - изучение особенностей клинических проявлений субмукозной миомы матки и морфологических изменений в ткани у женщин репродуктивного возраста с сочетанной патологией - субмукозной миомой матки и гиперпластическими процессами в эндометрии.

Обследованы 87 женщин репродуктивного возраста, страдавших субмукозной миомой матки, которым была проведена консервативная миомэктомия и фракционное выскабливание стенок полости матки и цервикального канала. Для определения биомолекулярных маркеров в работе использовали иммуногистохимические методы исследования. Материалом исследования служили образцы ткани миоматозных узлов и эндометрия (30 наблюдений), полученные интраоперационно. В качестве группы контроля использовали образцы ткани нормального миометрия и эндометрия (25 наблюдений), полученные в танатологическом отделении бюро судебно-медицинской экспертизы у женщин репродуктивного возраста, погибших от несчастного случая и не имевших патологии матки. Определяли: маркер пролиферативной активности Ki-67, рецепторы эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), СD31 для выявления эндотелия сосудов и определения площади сосудистого русла. Оценка экспрессии рецепторов стероидных гормонов проводилась полуколичественным методом по D. Allred и соавт. (1998). Индекс пролиферативной активности по Ki-67 рассчитывали как среднее значение количества окрашенных ядер на 100 клеток в 10 полях зрения. Площадь сосудистого русла определяли с помощью лицензионной программы ВидеоТест 4.0 (рис. 1, рис. 2).

Средний возраст обследованных женщин составил 33,45±6,95 года. Сопутствующая экстрагенитальная патология была выявлена у 54,0% обследованных пациенток. Около ¹/₃ (33,3%) женщин курили, 80,5% пациенток страдали часто повторяющимися респираторно-вирусными заболеваниями. У 10,7% была выявлена избыточная масса тела, у 17,2% - анемия, причем больше половины из них указывали на неоднократные курсы проводимой антианемической терапии. У 54,0% пациенток отмечалась гиперполименорея, болезненные и нерегулярные менструации наблюдались с одинаковой частотой (17,2%). В итоге у 70,0% пациенток имели место нарушения менструального цикла. Гиперполименорея была ведущим симптомом субмукозной миомы матки.

В структуре гинекологических заболеваний только в 14,9% случаев миома матки встречалась изолированно. Обращал на себя внимание высокий удельный вес воспалительных заболеваний придатков матки (77,0%), гиперпластических процессов в эндометрии, в структуре которых полипы отмечались у 22,9% пациенток, гиперплазия эндометрия - у 40,2%, из них у 60,1% пациенток проводилось от 1 до 3 инструментальных выскабливаний стенок полости матки. Большое число случаев бесплодия (83,9%) в структуре гинекологической патологии в нашем исследовании, вероятно, связано с тем, что стационар, где проводилось исследование, специализируется по лечению бесплодия. У женщин с миомой матки, особенно при нарушении репродуктивной функции, трудно определить приоритетную роль самой миомы или сопутствующей патологии в патогенезе бесплодия. Только миома матки без сочетания с другой гинекологической патологией имела место у 30,1% пациенток, во всех остальных случаях миома сочеталась как минимум еще с одним фактором риска развития бесплодия, в том числе и с ановуляцией, которую удалось выявить у каждой пятой пациентки.

Изучение анамнеза показало, что 48,3% женщин не предохранялись от беременности, либо использовали малоэффективные методы. К барьерным средствам прибегали 19,5% пациенток. Гормональные препараты, в том числе комбинированные оральные контрацептивы, эпизодически (преимущественно с лечебной целью) принимали 41,4% женщин. 13,8% использовали внутриматочную контрацепцию. Учитывая, что в нашем исследовании подавляющее большинство женщин страдали бесплодием, пациенток, использующих контрацепцию в момент поступления в стационар, практически не было.

Особое внимание заслуживает анализ наследственной предрасположенности к развитию миомы матки. У матерей и кровных родственников миома матки имела место в 48,3% случаев, другая гинекологическая патология - в 20,7%.

Таким образом, у обследованной группы женщин репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию по поводу субмукозной миомы матки, чаще выявлялись: наследственная предрасположенность, хронические воспалительные заболевания органов малого таза с частыми рецидивами, травматизация эндо- и миометрия при проведении инструментального выскабливания стенок полости матки, дисгормональные нарушения в репродуктивной системе.

Как любой способ хирургического лечения, миомэктомия имеет четкие показания и противопоказания, знание которых позволяет принять правильное решение в отношении операции. Показаниями к проведению миомэктомии были наличие субмукозной миомы матки, нарушающей репродуктивную функцию, симптомное течение заболевания, а также желание женщины сохранить менструальную и репродуктивную функции. При проведении клинического и эхографического обследования наличие только субмукозной миомы матки было выявлено у 77,0% пациенток, у 23,0% - сочеталась с интерстициальной локализацией узлов.

В зависимости от размеров, локализации, количества миоматозных узлов было проведено оперативное вмешательство с помощью следующих доступов: лапаротомии (34,5%), лапароскопии (21,8%), гистерорезектоскопии (40,2%) и гистерорезектоскопии с лапароскопической ассистенцией (3,5%).

Перед операцией всем пациенткам проводилось раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и стенок полости матки под контролем гистероскопии. В наших наблюдениях в 62,1% случаев выявлялась простая гиперплазия эндометрия без атипии.

Морфологическому и иммуногистохимическому исследованию подвергались образцы тканей субмукозных узлов только при сочетании миомы матки с гиперплазией эндометрия. При обзорной микроскопии микропрепаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, миоматозные узлы состояли из гладкомышечных и соединительнотканных волокон, переплетающихся между собой в различных направлениях. При окраске пикрофуксином по Ван-Гизону соединительнотканные волокна имели ярко-малиновое окрашивание, а гладкомышечные волокна окрашивались в желтый цвет, при этом соотношение гладкомышечных и соединительнотканных элементов было различным. В отдельных случаях наблюдались очаги гиалиноза в строме.

В тканях миоматозных узлов рецепторы эстрогена в 56,1% случаев отсутствовали, в 26,4% - наблюдалась слабая рецепторная экспрессия, умеренная и сильная экспрессия рецепторов составляли 9,9 и 6,6% соответственно. Анализ экспрессии рецепторов прогестерона показал преобладание умеренной и сильной рецепторной зависимости, которые составили соответственно по 36,3%; слабая рецепторная зависимость наблюдалась в 19,8%, ее отсутствие - в 6,6% (рис. 3).

В контрольной группе миометрий был представлен гладкомышечными волокнами, сосуды имели типичное гистологическое строение, соединительнотканные прослойки тонкие. Показатели экспрессии рецепторов стероидных гормонов были следующими: в 78,6% имело место отсутствие рецепторной зависимости, слабая к прогестерону составила 21,1%, на долю умеренной и сильной рецепторной зависимости пришлось менее 1% (рис. 4).

Индекс пролиферативной активности в тканях миоматозных узлов был низкий и находился в интервале от 0 до 15%, в нормальном миометрии он равнялся нулю, мы не обнаружили позитивных клеток по маркеру пролиферативной активности Кi-67.

Обзорная микроскопия показала типичное гистологическое строение сосудов в миомах, вокруг которых отмечалось формирование муфт из пролиферирующих гладкомышечных клеток. При этом площадь сосудистого русла была в среднем меньше на 8,78% по сравнению с таковой в ткани неизмененного миометрия, что, вероятно, обусловлено тем, что в наших наблюдениях встречались преимущественно простые формы лейомиом матки, для которых характерна зрелая строма с очагами гиалиноза и малым количеством сосудов. Не вызывает сомнений, что изменения в системе микроциркуляторного русла, а именно уменьшение площади сосудистого русла, влияет на чувствительность миомы матки к экзогенным гормонам вследствие нарушения доставки лекарственных препаратов к клеткам-мишеням.

При обзорной микроскопии микропрепаратов гиперплазированного эндометрия выявлено его утолщение, отсутствие разделения на компактный и спонгиозный слои, наличие кистозно-расширенных желез. Исследование экспрессии ER и PR выявило их различия в строме и железах эндометрия. Сильная экспрессия ER наблюдалась в строме в 40,9%, в железах - в 63,9%, отсутствие экспрессии в строме - в 13,9%, в железах - в 16,3% случаев. Обращала на себя внимание сильная рецепторная зависимость к прогестерону, составившая 53,1% в строме и 50,3% в железах. Негативную реакцию в строме мы наблюдали в 3,3%, в железах - в 26,3%. Полученные результаты можно объяснить забором материала в секреторную фазу менструального цикла (рис. 5).

Пролиферативная активность по Кi-67 в 95,7% случаев была низкой как в клетках стромы, так и клетках желез. Умеренная пролиферативная активность наблюдалась лишь в 3,3% случаев, что, вероятно, было обусловлено преобладанием простой формы железистой гиперплазии.

Анализ площади сосудистого русла показал ее увеличение на 6,0% при гиперплазии эндометрия по сравнению с таковой при неизмененном эндометрии (рис. 6 а, б).

В отличие от результатов морфологического исследования миоматозных узлов и нормального эндометрия мы наблюдали увеличение площади сосудистого русла в тканях гиперплазированного эндометрия и высокий уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов. Данный факт наводит на мысль, что мы наблюдаем два противоположных процесса в одном органе, которые могут быть еще одной из причин неэффективности гормонального лечения у пациенток с сочетанной патологией, тем самым возникают предпосылки к отказу от консервативного лечения и необходимости проведения хирургического вмешательства.

Таким образом, проведенные исследования показали, что основным методом лечения больных с субмукозной миомой матки следует считать хирургический.

1. Ведущим симптомом субмукозной миомы матки является гиперполименорея. У 62,1% обследованных больных выявлено сочетание субмукозной миомы матки с гиперпластическими процессами в эндометрии.

2. Иммуногистохимические исследования у больных с субмукозной миомой матки в сочетании с гиперпластическими процессами в эндометрии показали, что в ткани миоматозных узлов обнаружены снижение экспрессии рецепторов эстрогенов, преобладание умеренной и сильной рецепторной зависимости к прогестерону, уменьшение площади сосудистого русла, а в ткани гиперплазированного эндометрия установлен высокий уровень рецепторов стероидных гормонов и увеличение площади сосудистого русла.

3. Можно предполагать, что установленные противоположные изменения в ткани гиперплазированного эндометрия и миоматозных узлов могут быть одной из причин неэффективности гормонального лечения у больных с сочетанной патологией и служат обоснованием хирургического лечения и дифференцированной гормональной терапии в послеоперационном периоде с целью репарации тканей и реализации в дальнейшем репродуктивной функции.