Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Зайдиева Я.З.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Минасян Л.С.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

Гус А.И.

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Лечение климактерических расстройств низкодозированными гормональными препаратами у женщин с миомой матки в постменопаузе

Авторы:

Зайдиева Я.З., Минасян Л.С., Гус А.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2011;11(5): 54‑57

Просмотров: 146

Загрузок: 2

Как цитировать:

Зайдиева Я.З., Минасян Л.С., Гус А.И. Лечение климактерических расстройств низкодозированными гормональными препаратами у женщин с миомой матки в постменопаузе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011;11(5):54‑57.
Zaĭdieva IaZ, Minasian LS, Gus AI. Low-dose hormonal therapy for climacteric disorders in postmenopausal women with uterine myoma. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2011;11(5):54‑57. (In Russ.).

?>

Эффективность гормональной терапии (ГТ) при лечении климактерических расстройств доказана в крупных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [2, 8]. Тем не менее существуют определенные ограничения для назначения половых гормонов при различных заболеваниях [1, 4, 7]. В частности, вопрос о том, использовать ли ГТ у больных с миомой матки, до настоящего времени остается нерешенным.

Критерии безопасности ГТ при миоме матки до сих пор не определены. Поскольку распространенность миомы матки среди женщин в климактерическом периоде составляет 10-15%, оценка безопасности терапии гормонами в данной когорте пациенток представляет большое значение для клинической практики [6, 9].

На фоне ГТ стандартными дозами, как было показано ранее, имеется риск роста миомы матки, что ограничивает применение данного вида лечения у больных с миомой матки [2]. Это делает актуальными поиск лекарственных средств с содержанием минимальных эффективных доз для коррекции климактерических симптомов, индивидуализацию подхода к назначению ГТ пациенткам с миомой матки с ежегодной оценкой пользы и риска проводимого лечения [3, 5, 6].

Таким образом, ряд нерешенных вопросов и риск роста лейомиомы матки (ЛМ) ограничивают применение ГТ у пациенток, страдающих климактерическими расстройствами в постменопаузе. Высокая распространенность миомы матки малых размеров у женщин в постменопаузе делает актуальной проблему разработки клинико-диагностических критериев безопасности лечения климактерического синдрома (КС) у пациенток данной категории.

В связи с этим целью исследования явилось повышение эффективности диагностики и лечения климактерических расстройств у больных с миомой матки малых размеров с помощью использования терапии, содержащей низкие дозы гормонов.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ более 3000 амбулаторных карт пациенток, обратившихся с жалобами на климактерические расстройства в Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии в период с 1994 по 2004 г. Доля больных с бессимптомной миомой матки в постменопаузе составила 13% (n=430). В последующем из их числа было выделено, согласно критериям отбора, 78 пациенток, вошедших в проспективное исследование. Остальные пациентки уже принимали ГТ (63%), имели противопоказания (11%) или отказались от приема ГТ (8%).

Находившаяся под наблюдением группа являлась строго выборочным контингентом больных для проведения ГТ. На этапе отбора пациенток был тщательно проанализирован анамнез, исключены основные противопоказания к ГТ.

Таким образом, основу работы составили результаты комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования и лечения 78 женщин с КС и ЛМ малых размеров в постменопаузе, возраст которых колебался от 45 до 60 лет, а длительность постменопаузы - более 1 года.

Исходно объем тела матки с опухолью не превышал 128 см3. Количество миоматозных узлов колебалось от 1 до 3, диаметр наибольшего миоматозного узла варьировал от 0,5 до 3,0 см, а объем его не превышал 14 см3 (от 0,5 до 14 см3). Две трети узлов являлись субсерозными, 1/3 - узлами, расположенными межмышечно. Большинство узлов были гипоэхогенными по структуре.

Основную группу исследования составили 48 женщин, которым методом случайной выборки назначалась низкодозированная ГТ: в 1-й группе 25 пациенток в течение года получали в непрерывном режиме препарат, содержащий 1 мг 17β-Е2+5 мг дидрогестерона; во 2-й группе (23) - 1 мг эстрадиола валерата + 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата. В контрольную группу были включены 30 пациенток, которым проводилась негормональная коррекция климактерических симптомов. Все больные были сопоставимы по основным клиническим параметрам.

Учитывая направленность воздействия препаратов, применяемых в качестве ГТ в постменопаузе, проводили исследование гормонального профиля больных до лечения и на его фоне.

Программа обследования пациенток включала общеклиническое и гинекологическое обследование, оценку гормонального статуса: определение содержания ФСГ, ЛГ, Е2, ПРЛ, ТТГ в периферической крови радиоиммунологическим методом. Количественное определение фактора ангиогенеза СЭФР-А в сыворотке крови женщин до лечения и на фоне ГТ проводили иммуноферментным методом ELISA с использованием тест-систем. УЗИ органов малого таза в сочетании с цветовым допплеровским картированием и допплерометрией сосудов матки и внутриопухолевых сосудов осуществляли c использованием мультичастотного трансвагинального датчика; вакуум-кюретаж эндометрия - с использованием атравматичных аспирационных кюреток.

Согласно дизайну исследования, контроль за эффективностью и безопасностью лечения больных всех 3 групп осуществляли при динамическом обследовании пациенток через 3, 6 и 12 мес.

Статистический анализ полученных данных производили с использованием статистического пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 6.0, Stat Soft Inc.

Результаты и обсуждение

Использование шкалы Грина для оценки степени тяжести симптомов климактерического синдрома у обследованных пациенток в большинстве наблюдений (68%) выявило наличие КС средней тяжести. КС тяжелой степени установлен у каждой третьей больной и КС легкой степени - лишь в 5% наблюдений.

Подсчет среднего итогового балла каждые 3 мес в процессе динамического наблюдения на фоне ГТ позволил дать объективную оценку клинической эффективности проводимого лечения. Так, у больных 1-й и 2-й групп под влиянием низкодозированной ГТ как к концу 3-го месяца, так и спустя 1 год отмечалось достоверное уменьшение или исчезновение нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов КС. Клиническая эффективность лечения составила 98-99%. Динамика менопаузального симптомокомплекса достоверно отличалась от аналогичных показателей в контрольной группе (р<0,05), что доказало высокую эффективность применения низкодозированной ГТ.

Под влиянием терапии отмечались тенденция к снижению исходно повышенных уровней ФСГ (с 71,8±26,2 до 41,8±6,2 МЕ/л; р>0,05), без достижения, однако, значений, характерных для женщин репродуктивного возраста, и повышение концентрации эстрадиола в крови (с 62,9±18,4 до 161,2±73,6 пмоль/л; р<0,05) до терапевтического уровня. В контрольной группе достоверных изменений изучаемых показателей за период наблюдения не отмечено.

При анализе динамики объема матки установлено, что на фоне низкодозированной ГТ в 1-й группе в 41% наблюдений регистрировалось увеличение объема матки не более чем на 10% от исходного (р=0,18) и отсутствие изменений - в 59% наблюдений. Во 2-й группе увеличение объема матки в среднем на 20% отмечено в 22% наблюдений (р=0,11). В 78% случаев на фоне низкодозированной ГТ изменения отсутствовали, что аналогично результатам в контрольной группе.

Достоверных различий между группами в динамике размеров матки за период наблюдения не установлено (табл. 1).

При детальном анализе динамики объема доминантных миоматозных узлов на фоне низкодозированной ГТ у большинства больных как 1-й, так и 2-й группы по сравнению с контрольной группой изменений не установлено. Лишь в небольшом числе наблюдений имело место статистически недостоверное увеличение объема узлов, не превышающее, по данным УЗИ, 10%. Важно подчеркнуть, что указанные изменения не выходили за рамки исходных значений объема миоматозных узлов (диаметр узла до 3 см, объем узла до 14 см3), носили бессимптомный характер и не требовали оперативного лечения.

Эти данные имеют большое значение, так как, несмотря на некоторое увеличение миоматозных узлов, наблюдаемое только в первые полгода ГТ с последующей стабилизацией объема узлов, лечение может быть продолжено под тщательным динамическим контролем.

Особого внимания заслуживают данные, касающиеся кровоснабжения матки и миомы. Согласно полученным результатам, на фоне низкодозированной ГТ допплерометрические параметры маточного кровотока у всех больных достоверно не отличались от исходных, при этом отражая тенденцию к снижению маточной перфузии. Между анализируемыми группами достоверных различий по этим показателям не выявлено (табл. 2).

Анализ допплерометрических показателей кровотока в миоматозных узлах на фоне низкодозированной ГТ как в 1-й, так и во 2-й группе не выявил достоверных изменений скорости кровотока и индексов периферического сопротивления в сосудах, кровоснабжающих миому.

При этом показатели пульсационного индекса и периферического сопротивления сосудов, кровоснабжающих миоматозные узлы, свидетельствовали лишь о незначительных изменениях сосудистого сопротивления в них (p>0,05) (табл. 3).

В настоящей работе проводился сравнительный анализ содержания ангиогенного (сосудисто-эндотелиального) фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови у больных с ЛМ в постменопаузе, получавших низкодозированную ГТ.

При выборе этого фактора мы руководствовались представлениями о том, что патологический рост тканей, в том числе при ЛМ, сопровождается активацией ангиогенеза. Как известно, ключевым регулятором ангиогенеза и проангиогенным маркером в репродуктивной системе женщины является СЭФР-А. В связи с этим представляло интерес исследование роли стероидных гормонов в регуляции экспрессии СЭФР-А у больных с ЛМ.

Исходные уровни ангиогенного фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови анализируемых пациенток с миомой матки сопоставлены со значениями, полученными у пациенток без миомы матки в постменопаузе. Содержание СЭФР-А в сыворотке крови у больных с миомой матки было достоверно выше по сравнению с таковым у пациенток этой же возрастной группы без миомы матки (табл. 4).

При проведении низкодозированной ГТ в обеих группах, вне зависимости от используемого препарата, не наблюдалось достоверного повышения содержания СЭФР-А в сыворотке крови (p>0,05), а имела место только тенденция к его повышению. Обращает на себя внимание то, что, несмотря на различия в составе и комбинации, оба препарата в равной степени активировали СЭФР-А на системном уровне. Это можно объяснить опосредованным воздействием эстрогенного компонента препаратов на активность СЭФР-А в сыворотке крови. Установлена прямая корреляция между содержанием СЭФР-А и уровнем эстрадиола в сыворотке как до ГТ (r=0,45; p<0,05 и r=0,53; p<0,05), так и на фоне ГТ (r=0,47; p<0,05 и r=0,54; p<0,05) независимо от используемой комбинации эстроген-гестагенных компонентов.

В работе оценивалось морфофункциональное состояние эндометрия на фоне низкодозированной комбинированной ГТ в непрерывном режиме. Детальный анализ морфофункционального состояния эндометрия у пациенток как 1-й, так и 2-й группы показал, что гистологическая картина эндометрия в исходном состоянии характеризовалась типичным для периода постменопаузы строением в виде атрофии, без признаков функциональной активности. Гиперпластических изменений в образцах ткани эндометрия не отмечено ни в одном случае, что было подтверждено ранее при ультразвуковом скрининге. Только в 2 случаях полученного из полости матки материала оказалось недостаточно для гистологического исследования. Критерием атрофии эндометрия в этих случаях мы считали «линейный» тип М-эха при ультрасонографии и отрицательную пробу с гестагенами.

Анализ полученных результатов после 12 лечебных циклов низкодозированной ГТ не выявил значимых морфологических изменений в эндометрии по сравнению с первоначально полученными данными (р>0,05). Так, на фоне терапии в 94% наблюдений, по данным гистологического исследования, сохранялась атрофическая слизистая оболочка; 4% биопсийных образцов ткани эндометрия классифицировались как «прогестиновая» слизистая оболочка; у одной пациентки (2%) - фиброзный полип эндометрия на фоне атрофической слизистой оболочки. За весь период наблюдения в образцах ткани эндометрия не выявлено морфологических признаков гиперплазии или атипии эндометрия.

В связи с тем, что достоверные диагностические критерии для прогнозирования результатов ГТ на этом этапе исследования выявлены не были, в работе был проведен сравнительный анализ изучаемых показателей у обследованных больных с учетом результатов, полученных через 1 год лечения.

Пациентки были распределены на группы по принципу наличия или отсутствия побочных реакций органов-мишеней: в группу А вошли 39 пациенток с отсутствием изменений средних объемов матки и миоматозных узлов, а также параметров кровоснабжения матки и миомы на фоне ГТ; в группу В - 9, у которых на фоне ГТ наблюдался рост миоматозных узлов.

Исходно группы были сопоставимы по основным параметрам, за исключением содержания СЭФР-А в сыворотке крови и показателей внутриопухолевого кровотока, свидетельствующих об исходно более интенсивном кровоснабжении узлов у пациенток группы В. Следовательно, миомы, растущие на фоне ГТ, исходно характеризуются более низкими индексами сосудистого сопротивления, что свидетельствует о более интенсивном кровотоке в узлах, потенциально способных к дальнейшему росту на фоне ГТ. При этом изменения содержания СЭФР-А на системном уровне, очевидно, не столь существенны, о чем свидетельствует отсутствие значимых изменений средних объемов матки и миоматозных узлов, показателей маточного и внутриопухолевого кровотока на фоне низкодозированной ГТ (р>0,05).

В процессе терапии достоверной корреляции между ультразвуковыми параметрами матки и миомы, показателями внутриопухолевого кровотока и содержанием СЭФР-А в сыворотке крови у обследованных больных не выявлено.

Таким образом, у женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузе доля больных с бессимптомной ЛМ составляет 13%. Клиническая эффективность низкодозированной ГТ при лечении КС у больных с ЛМ малых размеров в постменопаузе составляет 98-99%.

Критериями безопасности ГТ у данного контингента больных служат объем матки не более 128 см3, диаметр/объем миоматозных узлов - не более 3 см/14 см3, отсутствие значимой динамики показателей маточного и внутриопухолевого кровотока, содержание СЭФР-А в сыворотке крови не более 200 пг/мл, атрофическая слизистая оболочка тела матки на фоне терапии низкими дозами гормонов в непрерывном режиме.

У больных с ЛМ малых размеров в постменопаузе на фоне лечения климактерического синдрома препаратами, содержащими низкие дозы гормонов, объем матки и миоматозных узлов, а также параметры маточного и внутриопухолевого кровотока остаются стабильными.

Выводы

1. Результаты комплексного обследования пациенток с ЛМ малых размеров в постменопаузе на фоне низкодозированной ГТ с использованием УЗИ, цветового допплеровского картирования для оценки состояния матки и миоматозных узлов, маточного и внутриопухолевого кровотока, а также определение содержания СЭФР-А в сыворотке крови дают основание рассматривать низкодозированную ГТ как высокоэффективное лечебное средство, не оказывающее пролиферативного воздействия на эндометрий и миометрий у больных с ЛМ малых размеров в постменопаузе.

2. Совокупность полученных данных позволила обосновать неинвазивные прогностические критерии и рекомендовать дифференцированный подход к выбору тактики ведения больных с ЛМ в постменопаузе, предусматривающий тщательный отбор пациенток на этапе скрининга с выделением строго выборочного контингента больных, которым может быть рекомендована низкодозированная ГТ при условии строгого динамического мониторинга на фоне выбранного режима ГТ, с ежегодной оценкой пользы и риска проводимого лечения.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail