Эффективность гормональной терапии (ГТ) при лечении климактерических расстройств доказана в крупных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [2, 8]. Тем не менее существуют определенные ограничения для назначения половых гормонов при различных заболеваниях [1, 4, 7]. В частности, вопрос о том, использовать ли ГТ у больных с миомой матки, до настоящего времени остается нерешенным.

Критерии безопасности ГТ при миоме матки до сих пор не определены. Поскольку распространенность миомы матки среди женщин в климактерическом периоде составляет 10-15%, оценка безопасности терапии гормонами в данной когорте пациенток представляет большое значение для клинической практики [6, 9].

На фоне ГТ стандартными дозами, как было показано ранее, имеется риск роста миомы матки, что ограничивает применение данного вида лечения у больных с миомой матки [2]. Это делает актуальными поиск лекарственных средств с содержанием минимальных эффективных доз для коррекции климактерических симптомов, индивидуализацию подхода к назначению ГТ пациенткам с миомой матки с ежегодной оценкой пользы и риска проводимого лечения [3, 5, 6].

Таким образом, ряд нерешенных вопросов и риск роста лейомиомы матки (ЛМ) ограничивают применение ГТ у пациенток, страдающих климактерическими расстройствами в постменопаузе. Высокая распространенность миомы матки малых размеров у женщин в постменопаузе делает актуальной проблему разработки клинико-диагностических критериев безопасности лечения климактерического синдрома (КС) у пациенток данной категории.

В связи с этим целью исследования явилось повышение эффективности диагностики и лечения климактерических расстройств у больных с миомой матки малых размеров с помощью использования терапии, содержащей низкие дозы гормонов.

Проведен ретроспективный анализ более 3000 амбулаторных карт пациенток, обратившихся с жалобами на климактерические расстройства в Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии в период с 1994 по 2004 г. Доля больных с бессимптомной миомой матки в постменопаузе составила 13% (n=430). В последующем из их числа было выделено, согласно критериям отбора, 78 пациенток, вошедших в проспективное исследование. Остальные пациентки уже принимали ГТ (63%), имели противопоказания (11%) или отказались от приема ГТ (8%).

Находившаяся под наблюдением группа являлась строго выборочным контингентом больных для проведения ГТ. На этапе отбора пациенток был тщательно проанализирован анамнез, исключены основные противопоказания к ГТ.

Таким образом, основу работы составили результаты комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования и лечения 78 женщин с КС и ЛМ малых размеров в постменопаузе, возраст которых колебался от 45 до 60 лет, а длительность постменопаузы - более 1 года.

Исходно объем тела матки с опухолью не превышал 128 см³. Количество миоматозных узлов колебалось от 1 до 3, диаметр наибольшего миоматозного узла варьировал от 0,5 до 3,0 см, а объем его не превышал 14 см³ (от 0,5 до 14 см³). Две трети узлов являлись субсерозными, ¹/₃ - узлами, расположенными межмышечно. Большинство узлов были гипоэхогенными по структуре.

Основную группу исследования составили 48 женщин, которым методом случайной выборки назначалась низкодозированная ГТ: в 1-й группе 25 пациенток в течение года получали в непрерывном режиме препарат, содержащий 1 мг 17β-Е₂+5 мг дидрогестерона; во 2-й группе (23) - 1 мг эстрадиола валерата + 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата. В контрольную группу были включены 30 пациенток, которым проводилась негормональная коррекция климактерических симптомов. Все больные были сопоставимы по основным клиническим параметрам.

Учитывая направленность воздействия препаратов, применяемых в качестве ГТ в постменопаузе, проводили исследование гормонального профиля больных до лечения и на его фоне.

Программа обследования пациенток включала общеклиническое и гинекологическое обследование, оценку гормонального статуса: определение содержания ФСГ, ЛГ, Е₂, ПРЛ, ТТГ в периферической крови радиоиммунологическим методом. Количественное определение фактора ангиогенеза СЭФР-А в сыворотке крови женщин до лечения и на фоне ГТ проводили иммуноферментным методом ELISA с использованием тест-систем. УЗИ органов малого таза в сочетании с цветовым допплеровским картированием и допплерометрией сосудов матки и внутриопухолевых сосудов осуществляли c использованием мультичастотного трансвагинального датчика; вакуум-кюретаж эндометрия - с использованием атравматичных аспирационных кюреток.

Согласно дизайну исследования, контроль за эффективностью и безопасностью лечения больных всех 3 групп осуществляли при динамическом обследовании пациенток через 3, 6 и 12 мес.

Статистический анализ полученных данных производили с использованием статистического пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 6.0, Stat Soft Inc.

Использование шкалы Грина для оценки степени тяжести симптомов климактерического синдрома у обследованных пациенток в большинстве наблюдений (68%) выявило наличие КС средней тяжести. КС тяжелой степени установлен у каждой третьей больной и КС легкой степени - лишь в 5% наблюдений.

Подсчет среднего итогового балла каждые 3 мес в процессе динамического наблюдения на фоне ГТ позволил дать объективную оценку клинической эффективности проводимого лечения. Так, у больных 1-й и 2-й групп под влиянием низкодозированной ГТ как к концу 3-го месяца, так и спустя 1 год отмечалось достоверное уменьшение или исчезновение нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов КС. Клиническая эффективность лечения составила 98-99%. Динамика менопаузального симптомокомплекса достоверно отличалась от аналогичных показателей в контрольной группе (р<0,05), что доказало высокую эффективность применения низкодозированной ГТ.

Под влиянием терапии отмечались тенденция к снижению исходно повышенных уровней ФСГ (с 71,8±26,2 до 41,8±6,2 МЕ/л; р>0,05), без достижения, однако, значений, характерных для женщин репродуктивного возраста, и повышение концентрации эстрадиола в крови (с 62,9±18,4 до 161,2±73,6 пмоль/л; р<0,05) до терапевтического уровня. В контрольной группе достоверных изменений изучаемых показателей за период наблюдения не отмечено.

При анализе динамики объема матки установлено, что на фоне низкодозированной ГТ в 1-й группе в 41% наблюдений регистрировалось увеличение объема матки не более чем на 10% от исходного (р=0,18) и отсутствие изменений - в 59% наблюдений. Во 2-й группе увеличение объема матки в среднем на 20% отмечено в 22% наблюдений (р=0,11). В 78% случаев на фоне низкодозированной ГТ изменения отсутствовали, что аналогично результатам в контрольной группе.

Достоверных различий между группами в динамике размеров матки за период наблюдения не установлено (табл. 1).

При детальном анализе динамики объема доминантных миоматозных узлов на фоне низкодозированной ГТ у большинства больных как 1-й, так и 2-й группы по сравнению с контрольной группой изменений не установлено. Лишь в небольшом числе наблюдений имело место статистически недостоверное увеличение объема узлов, не превышающее, по данным УЗИ, 10%. Важно подчеркнуть, что указанные изменения не выходили за рамки исходных значений объема миоматозных узлов (диаметр узла до 3 см, объем узла до 14 см³), носили бессимптомный характер и не требовали оперативного лечения.

Эти данные имеют большое значение, так как, несмотря на некоторое увеличение миоматозных узлов, наблюдаемое только в первые полгода ГТ с последующей стабилизацией объема узлов, лечение может быть продолжено под тщательным динамическим контролем.

Особого внимания заслуживают данные, касающиеся кровоснабжения матки и миомы. Согласно полученным результатам, на фоне низкодозированной ГТ допплерометрические параметры маточного кровотока у всех больных достоверно не отличались от исходных, при этом отражая тенденцию к снижению маточной перфузии. Между анализируемыми группами достоверных различий по этим показателям не выявлено (табл. 2).

Анализ допплерометрических показателей кровотока в миоматозных узлах на фоне низкодозированной ГТ как в 1-й, так и во 2-й группе не выявил достоверных изменений скорости кровотока и индексов периферического сопротивления в сосудах, кровоснабжающих миому.

При этом показатели пульсационного индекса и периферического сопротивления сосудов, кровоснабжающих миоматозные узлы, свидетельствовали лишь о незначительных изменениях сосудистого сопротивления в них (p>0,05) (табл. 3).

В настоящей работе проводился сравнительный анализ содержания ангиогенного (сосудисто-эндотелиального) фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови у больных с ЛМ в постменопаузе, получавших низкодозированную ГТ.

При выборе этого фактора мы руководствовались представлениями о том, что патологический рост тканей, в том числе при ЛМ, сопровождается активацией ангиогенеза. Как известно, ключевым регулятором ангиогенеза и проангиогенным маркером в репродуктивной системе женщины является СЭФР-А. В связи с этим представляло интерес исследование роли стероидных гормонов в регуляции экспрессии СЭФР-А у больных с ЛМ.

Исходные уровни ангиогенного фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови анализируемых пациенток с миомой матки сопоставлены со значениями, полученными у пациенток без миомы матки в постменопаузе. Содержание СЭФР-А в сыворотке крови у больных с миомой матки было достоверно выше по сравнению с таковым у пациенток этой же возрастной группы без миомы матки (табл. 4).

При проведении низкодозированной ГТ в обеих группах, вне зависимости от используемого препарата, не наблюдалось достоверного повышения содержания СЭФР-А в сыворотке крови (p>0,05), а имела место только тенденция к его повышению. Обращает на себя внимание то, что, несмотря на различия в составе и комбинации, оба препарата в равной степени активировали СЭФР-А на системном уровне. Это можно объяснить опосредованным воздействием эстрогенного компонента препаратов на активность СЭФР-А в сыворотке крови. Установлена прямая корреляция между содержанием СЭФР-А и уровнем эстрадиола в сыворотке как до ГТ (r=0,45; p<0,05 и r=0,53; p<0,05), так и на фоне ГТ (r=0,47; p<0,05 и r=0,54; p<0,05) независимо от используемой комбинации эстроген-гестагенных компонентов.

В работе оценивалось морфофункциональное состояние эндометрия на фоне низкодозированной комбинированной ГТ в непрерывном режиме. Детальный анализ морфофункционального состояния эндометрия у пациенток как 1-й, так и 2-й группы показал, что гистологическая картина эндометрия в исходном состоянии характеризовалась типичным для периода постменопаузы строением в виде атрофии, без признаков функциональной активности. Гиперпластических изменений в образцах ткани эндометрия не отмечено ни в одном случае, что было подтверждено ранее при ультразвуковом скрининге. Только в 2 случаях полученного из полости матки материала оказалось недостаточно для гистологического исследования. Критерием атрофии эндометрия в этих случаях мы считали «линейный» тип М-эха при ультрасонографии и отрицательную пробу с гестагенами.

Анализ полученных результатов после 12 лечебных циклов низкодозированной ГТ не выявил значимых морфологических изменений в эндометрии по сравнению с первоначально полученными данными (р>0,05). Так, на фоне терапии в 94% наблюдений, по данным гистологического исследования, сохранялась атрофическая слизистая оболочка; 4% биопсийных образцов ткани эндометрия классифицировались как «прогестиновая» слизистая оболочка; у одной пациентки (2%) - фиброзный полип эндометрия на фоне атрофической слизистой оболочки. За весь период наблюдения в образцах ткани эндометрия не выявлено морфологических признаков гиперплазии или атипии эндометрия.

В связи с тем, что достоверные диагностические критерии для прогнозирования результатов ГТ на этом этапе исследования выявлены не были, в работе был проведен сравнительный анализ изучаемых показателей у обследованных больных с учетом результатов, полученных через 1 год лечения.

Пациентки были распределены на группы по принципу наличия или отсутствия побочных реакций органов-мишеней: в группу А вошли 39 пациенток с отсутствием изменений средних объемов матки и миоматозных узлов, а также параметров кровоснабжения матки и миомы на фоне ГТ; в группу В - 9, у которых на фоне ГТ наблюдался рост миоматозных узлов.

Исходно группы были сопоставимы по основным параметрам, за исключением содержания СЭФР-А в сыворотке крови и показателей внутриопухолевого кровотока, свидетельствующих об исходно более интенсивном кровоснабжении узлов у пациенток группы В. Следовательно, миомы, растущие на фоне ГТ, исходно характеризуются более низкими индексами сосудистого сопротивления, что свидетельствует о более интенсивном кровотоке в узлах, потенциально способных к дальнейшему росту на фоне ГТ. При этом изменения содержания СЭФР-А на системном уровне, очевидно, не столь существенны, о чем свидетельствует отсутствие значимых изменений средних объемов матки и миоматозных узлов, показателей маточного и внутриопухолевого кровотока на фоне низкодозированной ГТ (р>0,05).

В процессе терапии достоверной корреляции между ультразвуковыми параметрами матки и миомы, показателями внутриопухолевого кровотока и содержанием СЭФР-А в сыворотке крови у обследованных больных не выявлено.

Таким образом, у женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузе доля больных с бессимптомной ЛМ составляет 13%. Клиническая эффективность низкодозированной ГТ при лечении КС у больных с ЛМ малых размеров в постменопаузе составляет 98-99%.

Критериями безопасности ГТ у данного контингента больных служат объем матки не более 128 см³, диаметр/объем миоматозных узлов - не более 3 см/14 см³, отсутствие значимой динамики показателей маточного и внутриопухолевого кровотока, содержание СЭФР-А в сыворотке крови не более 200 пг/мл, атрофическая слизистая оболочка тела матки на фоне терапии низкими дозами гормонов в непрерывном режиме.

У больных с ЛМ малых размеров в постменопаузе на фоне лечения климактерического синдрома препаратами, содержащими низкие дозы гормонов, объем матки и миоматозных узлов, а также параметры маточного и внутриопухолевого кровотока остаются стабильными.

1. Результаты комплексного обследования пациенток с ЛМ малых размеров в постменопаузе на фоне низкодозированной ГТ с использованием УЗИ, цветового допплеровского картирования для оценки состояния матки и миоматозных узлов, маточного и внутриопухолевого кровотока, а также определение содержания СЭФР-А в сыворотке крови дают основание рассматривать низкодозированную ГТ как высокоэффективное лечебное средство, не оказывающее пролиферативного воздействия на эндометрий и миометрий у больных с ЛМ малых размеров в постменопаузе.

2. Совокупность полученных данных позволила обосновать неинвазивные прогностические критерии и рекомендовать дифференцированный подход к выбору тактики ведения больных с ЛМ в постменопаузе, предусматривающий тщательный отбор пациенток на этапе скрининга с выделением строго выборочного контингента больных, которым может быть рекомендована низкодозированная ГТ при условии строгого динамического мониторинга на фоне выбранного режима ГТ, с ежегодной оценкой пользы и риска проводимого лечения.