- Издательство «Медиа Сфера»
Многие исследователи [1-3, 9, 12, 13] свидетельствуют о значительной вариабельности гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), что обусловлено включением в проводимые исследования пациенток с его нетипичными формами. Из этого следует, что в настоящее время нет единого мнения о гормональных нарушениях у больных с СПКЯ.
Цель нашего исследования - изучение клинико-гормональных особенностей у больных с СПКЯ.
Материал и методы
В связи с этим под нашим наблюдением находились 120 больных с СПКЯ в возрасте от 22 до 37 лет (средний возраст 31,9±1,4 года) с длительностью бесплодия от 1 года до 12 лет (в среднем 5,3±1,2 года). У 61 (50,8%) больной была олигоменорея, у 30 (25%) - аменорея, у 12 (10%) - дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК), у 17 (14,2%) - регулярные менструации через 28-30 дней. Ни одна из обследованных больных в течение предшествующих 6 мес не получала гормональную терапию. Контрольную группу составили 20 женщин репродуктивного возраста с регулярным овуляторным менструальным циклом.
Всем больным проводили тесты функциональной диагностики (ТФД), в периферической крови хемилюминесцентным методом определяли концентрацию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), соматотропного гормона (СТГ), пролактина (ПРЛ), тестостерона (Т), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), эстрадиола (Е2), прогестерона (П), 17-оксипрогестерона (17-ОП), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), на 5-7-й, прогестерона (П) - на 20-22-й день от начала менструаций или на фоне олиго- и аменореи.
Результаты и обсуждение
По данным ТФД, у 95 (79,2%) больных обнаружена ановуляция, у 15 (12,5%) - недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), у 10 (8,3%) - чередование овуляторных циклов с НЛФ (1-3 цикла в год).
При ультразвуковом исследовании у всех больных определялись эхопризнаки поликистозных яичников. Диагноз СПКЯ был верифицирован при лапароскопии с последующим гистологическим исследованием биоптатов яичников.
Концентрация пептидных и стероидных гормонов в крови у больных с СПКЯ и у здоровых женщин репродуктивного периода приведена в таблице.
У больных с СПКЯ концентрации ЛГ, Т, ДГЭА-С, коэффициент ЛГ/ФСГ в крови увеличены в 2,2, 1,8, 1,3 и 2,1 раза соответственно по сравнению с таковыми в контрольной группе, концентрации ФСГ, П, Е2, ГСПС в крови снижены в 1,2, 1,4, 1,5, 2,2 раза соответственно по сравнению с этими показателями в контрольной группе, концентрации ПРЛ, К, 17-ОП в крови достоверно не отличались от нормативных данных.
Повышение концентрации ПРЛ в крови было у 27 (22,5%) больных, что можно объяснить повышением тонуса опиоидергической и серотонинергической систем, растормаживанием дофаминергической системы [4, 8, 13].
Установлена коррелятивная связь между содержанием ПРЛ и ФСГ (r=0,51; р<0,05), ПРЛ и Е2 (r=0,48; р<0,05), ПРЛ и ЛГ (r=41; р<0,05), которую можно рассматривать как нарушение дофаминергического контроля гипоталамуса.
Снижение содержания Е2 в крови по механизму отрицательной обратной связи способствует увеличению синтеза ЛГ. Низкая продукция Е2 связана с недостаточностью ароматазы, что в свою очередь обусловлено недостаточным стимулирующим эффектом ФСГ, а не внутренним дефектом клеток гранулезы [8]. Между уровнем E2 и ЛГ в крови выявлена достоверная корреляция (r=0,37; р<0,05), и оба эти показателя достоверно (р<0,05) зависели от длительности аменореи (r=–0,74 и r=0,5 соответственно). Концентрация Е2 в крови у 98 (81,7%) больных была снижена, у 22 (18,3%) - в пределах нормы.
Повышение ЛГ в крови, наблюдаемое у 86 (71,7%) больных, связано с увеличением секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в ответ на гиперандрогению и гипоэстрогению [5]. Гипоэстрогения по механизму обратной связи стимулирует секрецию ГнРГ [8]. Установлена корреляционная зависимость между концентрациями ФСГ и ЛГ (r=0,54; р<0,05), Е2 и П (r=0,47; р<0,05) в крови. Концентрация ЛГ в крови коррелировала с длительностью СПКЯ (r=0,48; р<0,05) и зависела от степени повышения индекса массы тела (ИМТ) (r=0,43; p<0,05).
У 98 (81,7%) больных концентрация ФСГ в крови была сниженной, у 22 (18,3%) - в пределах нормы. Относительно постоянный уровень Е2 обусловливает отсутствие цикличности в действии системы обратной связи и неадекватную секрецию ЛГ и ФСГ гипоталамо-гипофизарным комплексом, что является ключевым фактором поддержания хронической ановуляции при СПКЯ.
Снижение секреции СТГ, выявленное у 104 (86,7%) больных, является характерным гормональным нарушением для больных с СПКЯ [4].
Биологические эффекты стероидов обусловлены взаимодействием гормонов с белками крови, в основном ГСПС [3, 4]. Это часто сопровождается клинически скрытыми формами гиперэстрогении или гиперандрогении, что определяется по индексам свободных эстрогенов (ИСЭ) и свободных андрогенов (ИСА) [1]. У больных ИСЭ был равен 304,86±32,45 (в контрольной группе - 213,02±24,37), что в 1,4 раза больше по сравнению с этим показателем в контрольной группе (р<0,05), ИСА равен 18,71±2,15 (у пациенток контрольной группы - 4,7±0,38), что в 3,9 раза больше по сравнению с таковым у пациенток контрольной группы (р<0,05). Таким образом, у больных с СПКЯ увеличены ИСА и ИСЭ по сравнению с этими показателями в контрольной группе; это обусловлено снижением синтеза ГСПС в печени и повышением биологической активности Е2 и Т, что способствует развитию гиперэстрогении и гиперпластических процессов в эндометрии [12].
Ряд исследователей [3, 4, 12] считают, что гиперандрогения вызывает снижение уровня ГСПС. Выявлена положительная корреляционная связь между низкой концентрацией ГСПС и низкой концентрацией СТГ в крови (r=0,71; p<0,05), между низкой концентрацией ГСПС и низкой концентрацией Е2 (r=0,72; p<0,05), между повышенным индексом Е2/Т и сниженной концентрацией ГСПС в крови (r=0,73; p<0,05).
Повышенная концентрация Т в крови, выявленная у 102 (85,6%) больных, не коррелировала со степенью выраженности гирсутизма. Так, у 29 (24,2%) больных с нормальным ИМТ, несмотря на повышенные уровни Т в крови, гирсутизма не выявлено, что отмечено другими исследователями [12]. Корреляционной зависимости между секрецией ЛГ и Т не выявлено (r=0,31; p>0,05), что согласуется с данными других исследователей [2, 3, 7].
Мы полагаем, что выявление у 77 (63,8%) больных повышенных уровней ДГЭА-С является следствием активации опиоидной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). Данный факт представляет интерес и подтверждает мнение исследователей [11, 13], полагающих, что гиперандрогения при СПКЯ (ЛГ-зависимая в яичниках и АКТГ-зависимая в надпочечниках) моделируется нарушением механизмов аутопаракринной регуляции активности цитохрома Р450с17α. Соотношение ДГЭА-С/П достоверно (р<0,05) выше у больных с СПКЯ (0,18±0,03) по сравнению с таковым в контрольной группе (0,11±0,02), что подтверждает усиленную конверсию П в андротендион в текаклетках ПКЯ [7]. Концентрация ДГЭА-С в крови повышалась с увеличением ИМТ, достигая достоверных различий в группах больных с ожирением и без ожирения (р<0,05). Пациентки с избыточной массой тела и с ожирением имели примерно одинаковое содержание ДГЭА-С в крови, которое превышало эти значения в контрольной группе на 37,2 и 41,7% соответственно (p<0,05).
У больных с СПКЯ соотношение 17-ОП/ДГЭА-С достоверно (р<0,05) снижено (1,32±0,02) по сравнению с таковым в контрольной группе (1,38±0,03), что свидетельствует об угнетении активности 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и увеличении активности 17,20-лиазы [6, 7]. Индекс ДГЭА-С/К у больных был достоверно (р<0,05) повышен (0,074±0,002) по сравнению с таковым в контрольной группе (0,0061±0,003), что указывает на хронический гормональный стресс и напряженность ГГНС [4]. Нарушение секреции андрогенов корой надпочечников у больных с СПКЯ, по всей видимости, может быть проявлением остаточной гиперфункции сетчатой зоны [6, 10].
Подводя итог проведенным исследованиям, следует отметить, что, по-видимому, причиной неадекватной секреции гонадотропинов с высоким отношением ЛГ/ФСГ является повышение содержания свободных эстрогенов с изменением функционирования системы обратных связей между эстрогенами и гипоталамо-гипофизарным комплексом. При повышенном уровне ИСЭ преимущественно тормозится секреция ФСГ. Усиление импульсной секреции ГнРГ может обусловливаться хроническим дефицитом П и диссоциацией опиоид-дофаминергических ингибиторных механизмов. Зависимая от ЛГ гиперплазия клеток теки и сопутствующая этому гиперсекреция Т определяют развитие гирсутизма и угнетение продукции ГСПС. Низкий уровень ГСПС облегчает быстрый захват тканями свободного Т для периферического образования Е2, а избыток жировой ткани создает дополнительный плацдарм для конверсии андрогенов в эстрогены. Не подвергающийся циклическим изменениям повышенный уровень свободного Е2 обусловливает самоподдерживающееся состояние ацикличности с хронической ановуляцией. Мы считаем, что «растормаживание» гипоталамических центров приводит к корково-церебральной патологии, нарушению в гомеостатических системах гипоталамус-гипофиз-яичники, гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Рассматривая результаты наших исследований в сопоставлении со структурной организацией механизмов репродуктивной регуляции, можно предположить, что у одной группы больных с СПКЯ нарушения репродуктивной системы возникли в период созревания механизмов, регулирующих циклическую секрецию гонадотропинов (более древних передних ядер гипоталамуса, участвующих в приеме, переработке и кодировании информации о состоянии половой функции - «биологические часы», триггерный механизм), установления и закрепления обратных связей эстрогенов и лютеинизирующей функции аденогипофиза. У другой группы больных изменения возникли в более поздний период, видимо, в момент созревания дофаминергических структур заднего гипоталамуса, когда происходит становление внутрицентральных связей, что вызвало качественные и количественные изменения характера секреции ЛГ.
Таким образом, полученные данные показали, что наличие критических периодов в становлении репродуктивной функции женщин создает пространственно-временнуýю мозаику уязвимости различных отделов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС). Повреждающий фактор действует (стимулирует или тормозит) на то звено системы, которое в этот период находится в стадии интенсивной клеточной или функциональной дифференцировки. В связи с этим в зависимости от времени действия повреждающего фактора в развитии ГГЯС наблюдаются определенные нарушения, которые в дальнейшем самостоятельно не компенсируются.
Выводы
1. Установлены клинические особенности нарушений менструального цикла у больных с СПКЯ: у 61 (50,8%) больной - олигоменорея, у 30 (25%) - аменорея, у 12 (10%) - дисфункциональные маточные кровотечения.
2. У больных с СПКЯ выявлено увеличение содержания в сыворотке крови ЛГ, Т, ДГЭА-С, коэффициента ЛГ/ФСГ, уменьшение концентрации ФСГ, П, Э2, ГСПС. Уровни ПРЛ, кортизола, 17-оксипрогестерона не отличались от таковых в контрольной группе.
3. У больных с СПКЯ повышен ИСЭ, что может свидетельствовать о скрытой форме гиперэстрогении. Повышенный уровень эстрогенов обусловливает самоподдерживающееся состояние ацикличности с хронической ановуляцией.