Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гродницкая Е.Э.

Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения, Москва

Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности

Авторы:

Гродницкая Е.Э.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1774

Загрузок: 36

Как цитировать:

Гродницкая Е.Э. Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(4):20‑24.
Grodnitskaia EÉ. Role of folate and homocysteine metabolic disturbances in the development of pregnancy complications. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2010;10(4):20‑24. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
За­бо­ле­ва­емость бе­ре­мен­ных жен­щин в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции: тен­ден­ции и прог­но­зы. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2022;(5):7-14
Из­ме­не­ния ге­мо­ко­агу­ля­ции при фи­зи­оло­ги­чес­ки про­те­ка­ющей бе­ре­мен­нос­ти. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(2):26-33
Связь ге­мо­ко­агу­ля­ции и пла­цен­та­ции у че­ло­ве­ка. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(3):41-48
Бе­ре­мен­ность при пер­вич­ном хро­ни­чес­ком гло­ме­ру­ло­неф­ри­те. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(4):88-95
Кар­ди­овас­ку­ляр­ные ос­лож­не­ния при на­ру­ше­нии уг­ле­вод­но­го об­ме­на: фак­то­ры рис­ка в прог­рес­си­ро­ва­нии хро­ни­чес­кой сер­деч­ной не­дос­та­точ­нос­ти. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2017;(1):17-21
Вли­яние гес­та­ци­он­но­го са­хар­но­го ди­абе­та на риск раз­ви­тия аку­шер­ских и пе­ри­на­таль­ных ос­лож­не­ний у бе­ре­мен­ных пос­ле вспо­мо­га­тель­ных реп­ро­дук­тив­ных тех­но­ло­гий. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2023;(2):31-41
Осо­бен­нос­ти те­че­ния бе­ре­мен­нос­ти и ро­дов у па­ци­ен­ток с ми­омой мат­ки пос­ле ле­че­ния и без не­го. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2023;(3):61-69

В 1931 г. Lusy Wills и ее коллеги обнаружили фактор, содержащийся в экстракте дрожжей, и эффективный в отношении мегалобластной анемии у беременных индианок. Позже этот фактор был выделен из листьев шпината, и после определения химического строения получил название фолиевой кислоты (ФК). В дальнейшем было проведено множество исследований, подтвердивших эффективность ФК в терапии дефицита фолатов и мегалобластных анемий во время беременности.

В 1976 г. R. Smithells и соавт. предположили наличие связи между дефицитом фолатов и развитием дефектов нервной трубки (ДНТ). Эта связь была подтверждена в начале 90-х годов XX века, когда было доказано, что дополнительный прием ФК в периконцепционном периоде снижает риск развития ДНТ [8], а также риск повторного развития данной патологии [25]. В 1991 г. R. Steegers-Theunissen и соавт. [40] впервые сообщили о повышении риска развития ДНТ при нарушениях фолатзависимых процессов обмена гомоцистеина (ГЦ).

Результаты этих исследований привели к тому, что рекомендации дополнительного приема ФК в периконцепционном и пренатальном периодах стали общепринятыми во многих странах, а в ряде стран - и к обязательному обогащению ФК некоторых пищевых продуктов.

В последние годы появились данные о важной роли нарушений обмена ФК и гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике [1, 12].

Фолаты имеют общую химическую структуру птероилглютаминовой кислоты, но различаются степенью восстановления, углеродным компонентом и/или длиной глутаматной цепочки. ФК - наиболее активная форма витамина, в пище содержится в небольших количествах и используется при изготовлении препаратов витаминов и обогащении пищевых продуктов. Восстановленная форма ФК в качестве коферментов (как акцептор и донор одноуглеродных единиц) принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, метилировании нуклеиновых кислот, протеинов и липидов, в ферментативных реакциях при обмене таких аминокислот, как серин, глицин, гистидин, метионин [1, 12, 42].

Гомоцистеин (ГЦ) - серосодержащая аминокислота, обмен которой неразрывно связан с обменом незаменимой аминокислоты метионина и заменимой аминокислоты цистеина. ГЦ является цитотоксичной аминокислотой и его низкое содержание в клетках обеспечивается путем реметилирования до метионина, а также путем транссульфирования до цистеина. Реметилирование ГЦ до метионина осуществляется двумя путями: фолатзависимым и бетаинзависимым. В фолатзависимом пути в качестве донора метильной группы, необходимой для превращения ГЦ в метионин, используется 5-метилтетрагидрофолат - активная форма ФК. Данную реакцию катализирует фермент метионинсинтаза, а в качестве кофермента при этом выступает витамин В12. Наиболее частым ферментным дефектом, приводящим к умеренной ГГЦ, является мутация в гене, кодирующем метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), которая катализирует переход ФК в ее активную форму [1, 12, 42].

Помимо генетических дефектов и дефицита витаминов, существуют другие причины развития ГГЦ, к которым относятся образ жизни (курение, алкоголь, гиподинамия), сочетанные заболевания (патология желудочно-кишечного тракта, почечная недостаточность, сахарный диабет, гипотиреоз, хронические воспалительные и онкологические заболевания) и прием некоторых лекарственных препаратов [1].

ГГЦ является ранним маркером дефицита фолатов, даже определение концентрации фолатов в крови менее значимо. Относительную ценность имеет определение фолатов эритроцитов, тогда как чувствительность и специфичность метода вызывают ряд вопросов [1]. В мета-анализе рандомизированных исследований Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration было показано, что влияние ФК на концентрацию ГЦ в крови является дозозависимым: чем выше доза ФК, тем более выраженное снижение уровня ГЦ наблюдается при ее приеме [20].

При физиологической беременности отмечается снижение уровня ГЦ, что впервые было продемонстрировано S. Kang и соавт. более 20 лет назад (1986 г.) и впоследствии подтверждено другими авторами [42]. Уровень ГЦ в плазме крови беременных на 30-60% ниже, чем у небеременных, при этом самые низкие его концентрации отмечаются во II триместре. M. Murphy и соавт. [26] продемонстрировали, что это снижение не связано с увеличением объема плазмы или снижением уровня альбумина. Кроме того, уровни ГЦ в крови матери коррелировали с преконцепционными значениями в течение всей беременности и до родов, а также с концентрацией в пуповинной крови плода [26]. При этом концентрации ГЦ как в крови матери, так и в крови плода снижались при приеме ФК [19].

ГГЦ является фактором риска развития атеросклеротических изменений и тромбоэмболических осложнений, оказывая неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада. Неблагоприятное воздействие ГГЦ на эндотелий и эластические свойства сосудов, а также стимуляция тромбообразования могут вызвать уже в ранние сроки беременности нарушение плацентации и расстройство фетоплацентарного кровообращения, результатом которого может стать развитие осложнений беременности [1].

Привычное невынашивание беременности

В 1965 г. R. Martin и соавт. сообщили о том, что уровень фолата сыворотки ниже у женщин с самопроизвольными абортами в анамнезе, и прием ФК предотвращает их развитие в будущем. I. Chanarin и соавт. (1968 г.) показали, что уровень фолатов эритроцитов не зависел от наличия невынашивания беременности в анамнезе.

В исследовании, проведенном в Швеции при помощи метода случай-контроль и включившем 468 женщин, у беременных с низким уровнем фолатов в сыворотке крови риск спонтанного аборта был выше, чем у женщин с нормальным и высоким их уровнем [13].

Впервые связь нарушения обмена ГЦ с потерей беременности в I триместре (S. Mudd, 1985) была предположена у женщин с дефицитом фермента цистатионин-β-синтаза (CBS), у которых отмечаются гомоцистеинурия, выраженная ГГЦ, а частота спонтанных абортов достигает 50%. В дальнейшем было показано, что даже умеренная ГГЦ может являться фактором риска как привычного невынашивания беременности [7, 10, 39, 47], так и первой потери беременности [15]. Мета-анализ W. Nelen и соавт. [27] подтвердил, что ГГЦ является фактором риска привычного невынашивания беременности, определенного как 2 или более спонтанных аборта в сроке до 16 нед гестации.

Несмотря на существование нескольких гипотез, объясняющих патогенез потери беременности при ГГЦ (нарушение пролиферации клеток и процессов метилирования, оксидантный стресс, нарушения апоптоза, экстраэмбриональной васкуляризации), остается неясным, является ли ГГЦ причиной привычного невынашивания или только лишь маркером увеличения его риска [12]. В исследовании W. Nelen и соавт. [28], изучавших ткани спонтанных абортусов у женщин с привычным невынашиванием беременности, высокие концентрации ГЦ в крови матери были ассоциированы с нарушением васкуляризации ворсин хориона.

В небольших исследованиях зарубежных авторов было показано положительное влияние ФК в высоких дозах (15 мг/сут) на исходы беременностей у женщин с ГГЦ и привычным невынашиванием [35]. В исследованиях отечественных ученых была подтверждена эффективность ФК в дозе 4-5 мг/сут для снижения уровня ГЦ до оптимального у женщин с ГГЦ и привычным невынашиванием беременности [1, 2].

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

В 60-70-х годах XX века ряд исследований были посвящены изучению связи между дефицитом фолатов и преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП) [35].

В связи с полученными позднее сведениями о возможной васкулотоксичности, характерной для ГГЦ, интерес к изучению взаимосвязи между концентрацией ГЦ и ПОНРП возобновился в 90-е годы. Большинство исследований подтвердили связь между ГГЦ и ПОНРП [11, 14, 30, 41, 46]. Однако определение уровня ГЦ в плазме производилось после манифестации симптомов, и, таким образом, причинно-следственная связь между этими явлениями не может считаться доказанной.

Кроме того, изучалась связь между ПОНРП и полиморфизмом генов, вовлеченных в метаболизм фолатов. Некоторые исследователи показали взаимосвязь между ПОНРП и такими вариантами гена MHTFR матери, как C677T и A1298C [16, 29], в то время как другие подобной взаимосвязи не обнаружили [4, 5, 31]. C. Ananth и соавт. [3] показали отсутствие ассоциации гомозиготной формы полиморфизма G742A гена, кодирующего бетаингомоцистеин-S-метилтрансферазу и ПОНРП. А. Parle-McDermott и соавт. [31] сообщили о том, что вариант 1958AA гена, кодирующего фермент 10-формилтетрагидрофолатсинтетазу, является фактором риска ПОНРП.

Преэклампсия

В 90-е годы XX века интересы ученых сосредоточились на гипотезе, предполагающей, что плацентарная васкулопатия, возникшая вследствие ГГЦ, может являться причиной преэклампсии. Во всех исследованиях, за исключением 5, было показано, что ГЦ в плазме крови женщин, у которых развилась преэклампсия, был выше, чем у женщин с нормально протекающей беременностью. При этом в 4 исследованиях из 5, в которых не подтвердилась взаимосвязь ГГЦ и преэклампсии, ГЦ определялся до 27 нед гестации [9, 17, 18, 48], а в пятом - после родов [44]. Это может свидетельствовать о том, что уровень ГЦ остается нормальным до появления симптомов преэклампсии и повышается во время их развития.

В мета-анализе 25 исследований было показано, что уровень ГЦ несколько выше у беременных, у которых впоследствии развилась преэклампсия, и значительно выше у женщин, у которых симптомы преэклампсии отмечались на момент определения его уровня. Однако не было обнаружено дозозависимого взаимоотношения между уровнем ГЦ и выраженностью симптомов преэклампсии. Кроме того, механизмы, приводящие к развитию ГГЦ (дефицит фолатов и витамина B12, полиморфизм генов фолатного цикла), авторы нашли неубедительными, хотя маркеры оксидантного стресса и дисфункции эндотелия были выше у женщин с ГГЦ. Исходя из этого делать выводы о причинно-следственной связи ГГЦ и преэклампсии преждевременно [24].

В большинстве исследований концентрации фолатов были сходными у женщин, у которых развилась преэклампсия, и у женщин с нормально протекающей беременностью. Сравнивая частоту развития преэклампсии до и после дополнительного обогащения пищи ФК в Канаде, J. Ray и M. Mamdani [37] сообщили об отсутствии влияния увеличенного потребления ФК на риск развития преэклампсии.

В 1997 г. впервые была показана взаимосвязь полиморфизма 677TT гена MTHFR у матери с преэклампсией. Однако впоследствии из большого числа исследований лишь несколько подтвердили эту взаимосвязь [57]. В мета-анализе I. Kosmas и соавт. [23] было показано, что полиморфизм 677TT может увеличивать риск выраженной диастолической гипертензии во время беременности (при значительной гетерогенности изученных исследований). Такие варианты гена MTHFR матери, как 1298CC и 1317CC, не были ассоциированы с преэклампсией [22, 33]. Анализ полиморфизма MTHFR плода или новорожденного не выявил его ассоциации с преэклампсией [5, 34, 45]. Лишь в 2 исследованиях определялся фолат плазмы, и ни в одном из них не была доказана взаимосвязь фолатного статуса и риска развития преэклампсии [32, 33]. Патогенез преэклампсии является сложным и многофакторным, а имеющиеся данные не позволяют сделать заключение о том, является или не является полиморфизм гена MTHFR этиологическим фактором преэклампсии.

Преждевременные роды

Преждевременные роды являются лидирующей причиной перинатальной заболеваемости и смертности. Большое число исследований было посвящено изучению связи фолатного статуса и метаболизма фолатов с риском преждевременных родов, но их результаты не позволяют сделать однозначного заключения. Изучалась и связь между риском преждевременных родов и вариантом C677T гена MHTFR [29, 38, 43], но достоверно значимая ассоциация была обнаружена лишь в одном из исследований [43]. W. Johnson и соавт. [21] показали, что полиморфизм гена дигидрофолатредуктазы у матери в виде делеции 19-й пары оснований в интроне I является фактором риска преждевременных родов.

Развитие плода

Масса тела ребенка при рождении является одним из самых важных критериев оценки исхода беременности и напрямую связана с неонатальной заболеваемостью и смертностью. Многие исследователи изучали связь между задержкой внутриутробного роста плода (ЗВУР), низкой и очень низкой массой тела при рождении и фолатным статусом матери, обеспеченностью фолатами и дополнительным их приемом во время беременности. В 1992 г. G. Burke и соавт. [6] впервые отметили возможную связь ЗВУР и ГГЦ. Результаты проведенных в дальнейшем исследований, изучавших связь между ГГЦ, полиморфизмом гена MHTFR у матери и плода и ЗВУР, оказались противоречивыми [42].

В 12 исследованиях изучалось влияние дополнительного приема ФК во время беременности на массу тела ребенка при рождении. В 7 из них прием ФК приводил к увеличению массы тела ребенка, в остальных 5 исследованиях подобного эффекта не было обнаружено. Возможно, это расхождение результатов связано с исходным фолатным статусом, расовой принадлежностью, привычками питания, социально-экономическим положением матери [42]. Так, в одном из исследований значительное увеличение массы тела ребенка при рождении (на 300 г) наблюдалось у женщин народности банту, в рационе которых преобладали блюда из кукурузы, в то время как у женщин европеоидной расы, потребляющих достаточное количество фруктов и овощей, этого эффекта не отмечалось.

Итак, в настоящее время фолаты рассматриваются не только как нутриент, необходимый для предупреждения мегалобластной анемии во время беременности, но и как витамин, необходимый для сохранения репродуктивного здоровья и предотвращения различных заболеваний. ГГЦ играет ключевую роль в патофизиологических механизмах, которые могут приводить к развитию осложнений беременности. Однако в настоящее время остается открытым вопрос о том, является ли ГГЦ лишь маркером нарушений метионинового цикла или может приводить к развитию этих осложнений. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволили бы подтвердить причинно-следственную связь между дефицитом фолатов и ГГЦ и осложнениями беременности.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.