В 1931 г. Lusy Wills и ее коллеги обнаружили фактор, содержащийся в экстракте дрожжей, и эффективный в отношении мегалобластной анемии у беременных индианок. Позже этот фактор был выделен из листьев шпината, и после определения химического строения получил название фолиевой кислоты (ФК). В дальнейшем было проведено множество исследований, подтвердивших эффективность ФК в терапии дефицита фолатов и мегалобластных анемий во время беременности.

В 1976 г. R. Smithells и соавт. предположили наличие связи между дефицитом фолатов и развитием дефектов нервной трубки (ДНТ). Эта связь была подтверждена в начале 90-х годов XX века, когда было доказано, что дополнительный прием ФК в периконцепционном периоде снижает риск развития ДНТ [8], а также риск повторного развития данной патологии [25]. В 1991 г. R. Steegers-Theunissen и соавт. [40] впервые сообщили о повышении риска развития ДНТ при нарушениях фолатзависимых процессов обмена гомоцистеина (ГЦ).

Результаты этих исследований привели к тому, что рекомендации дополнительного приема ФК в периконцепционном и пренатальном периодах стали общепринятыми во многих странах, а в ряде стран - и к обязательному обогащению ФК некоторых пищевых продуктов.

В последние годы появились данные о важной роли нарушений обмена ФК и гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике [1, 12].

Фолаты имеют общую химическую структуру птероилглютаминовой кислоты, но различаются степенью восстановления, углеродным компонентом и/или длиной глутаматной цепочки. ФК - наиболее активная форма витамина, в пище содержится в небольших количествах и используется при изготовлении препаратов витаминов и обогащении пищевых продуктов. Восстановленная форма ФК в качестве коферментов (как акцептор и донор одноуглеродных единиц) принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, метилировании нуклеиновых кислот, протеинов и липидов, в ферментативных реакциях при обмене таких аминокислот, как серин, глицин, гистидин, метионин [1, 12, 42].

Гомоцистеин (ГЦ) - серосодержащая аминокислота, обмен которой неразрывно связан с обменом незаменимой аминокислоты метионина и заменимой аминокислоты цистеина. ГЦ является цитотоксичной аминокислотой и его низкое содержание в клетках обеспечивается путем реметилирования до метионина, а также путем транссульфирования до цистеина. Реметилирование ГЦ до метионина осуществляется двумя путями: фолатзависимым и бетаинзависимым. В фолатзависимом пути в качестве донора метильной группы, необходимой для превращения ГЦ в метионин, используется 5-метилтетрагидрофолат - активная форма ФК. Данную реакцию катализирует фермент метионинсинтаза, а в качестве кофермента при этом выступает витамин В₁₂. Наиболее частым ферментным дефектом, приводящим к умеренной ГГЦ, является мутация в гене, кодирующем метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), которая катализирует переход ФК в ее активную форму [1, 12, 42].

Помимо генетических дефектов и дефицита витаминов, существуют другие причины развития ГГЦ, к которым относятся образ жизни (курение, алкоголь, гиподинамия), сочетанные заболевания (патология желудочно-кишечного тракта, почечная недостаточность, сахарный диабет, гипотиреоз, хронические воспалительные и онкологические заболевания) и прием некоторых лекарственных препаратов [1].

ГГЦ является ранним маркером дефицита фолатов, даже определение концентрации фолатов в крови менее значимо. Относительную ценность имеет определение фолатов эритроцитов, тогда как чувствительность и специфичность метода вызывают ряд вопросов [1]. В мета-анализе рандомизированных исследований Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration было показано, что влияние ФК на концентрацию ГЦ в крови является дозозависимым: чем выше доза ФК, тем более выраженное снижение уровня ГЦ наблюдается при ее приеме [20].

При физиологической беременности отмечается снижение уровня ГЦ, что впервые было продемонстрировано S. Kang и соавт. более 20 лет назад (1986 г.) и впоследствии подтверждено другими авторами [42]. Уровень ГЦ в плазме крови беременных на 30-60% ниже, чем у небеременных, при этом самые низкие его концентрации отмечаются во II триместре. M. Murphy и соавт. [26] продемонстрировали, что это снижение не связано с увеличением объема плазмы или снижением уровня альбумина. Кроме того, уровни ГЦ в крови матери коррелировали с преконцепционными значениями в течение всей беременности и до родов, а также с концентрацией в пуповинной крови плода [26]. При этом концентрации ГЦ как в крови матери, так и в крови плода снижались при приеме ФК [19].

ГГЦ является фактором риска развития атеросклеротических изменений и тромбоэмболических осложнений, оказывая неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада. Неблагоприятное воздействие ГГЦ на эндотелий и эластические свойства сосудов, а также стимуляция тромбообразования могут вызвать уже в ранние сроки беременности нарушение плацентации и расстройство фетоплацентарного кровообращения, результатом которого может стать развитие осложнений беременности [1].

В 1965 г. R. Martin и соавт. сообщили о том, что уровень фолата сыворотки ниже у женщин с самопроизвольными абортами в анамнезе, и прием ФК предотвращает их развитие в будущем. I. Chanarin и соавт. (1968 г.) показали, что уровень фолатов эритроцитов не зависел от наличия невынашивания беременности в анамнезе.

В исследовании, проведенном в Швеции при помощи метода случай-контроль и включившем 468 женщин, у беременных с низким уровнем фолатов в сыворотке крови риск спонтанного аборта был выше, чем у женщин с нормальным и высоким их уровнем [13].

Впервые связь нарушения обмена ГЦ с потерей беременности в I триместре (S. Mudd, 1985) была предположена у женщин с дефицитом фермента цистатионин-β-синтаза (CBS), у которых отмечаются гомоцистеинурия, выраженная ГГЦ, а частота спонтанных абортов достигает 50%. В дальнейшем было показано, что даже умеренная ГГЦ может являться фактором риска как привычного невынашивания беременности [7, 10, 39, 47], так и первой потери беременности [15]. Мета-анализ W. Nelen и соавт. [27] подтвердил, что ГГЦ является фактором риска привычного невынашивания беременности, определенного как 2 или более спонтанных аборта в сроке до 16 нед гестации.

Несмотря на существование нескольких гипотез, объясняющих патогенез потери беременности при ГГЦ (нарушение пролиферации клеток и процессов метилирования, оксидантный стресс, нарушения апоптоза, экстраэмбриональной васкуляризации), остается неясным, является ли ГГЦ причиной привычного невынашивания или только лишь маркером увеличения его риска [12]. В исследовании W. Nelen и соавт. [28], изучавших ткани спонтанных абортусов у женщин с привычным невынашиванием беременности, высокие концентрации ГЦ в крови матери были ассоциированы с нарушением васкуляризации ворсин хориона.

В небольших исследованиях зарубежных авторов было показано положительное влияние ФК в высоких дозах (15 мг/сут) на исходы беременностей у женщин с ГГЦ и привычным невынашиванием [35]. В исследованиях отечественных ученых была подтверждена эффективность ФК в дозе 4-5 мг/сут для снижения уровня ГЦ до оптимального у женщин с ГГЦ и привычным невынашиванием беременности [1, 2].

В 60-70-х годах XX века ряд исследований были посвящены изучению связи между дефицитом фолатов и преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП) [35].

В связи с полученными позднее сведениями о возможной васкулотоксичности, характерной для ГГЦ, интерес к изучению взаимосвязи между концентрацией ГЦ и ПОНРП возобновился в 90-е годы. Большинство исследований подтвердили связь между ГГЦ и ПОНРП [11, 14, 30, 41, 46]. Однако определение уровня ГЦ в плазме производилось после манифестации симптомов, и, таким образом, причинно-следственная связь между этими явлениями не может считаться доказанной.

Кроме того, изучалась связь между ПОНРП и полиморфизмом генов, вовлеченных в метаболизм фолатов. Некоторые исследователи показали взаимосвязь между ПОНРП и такими вариантами гена MHTFR матери, как C677T и A1298C [16, 29], в то время как другие подобной взаимосвязи не обнаружили [4, 5, 31]. C. Ananth и соавт. [3] показали отсутствие ассоциации гомозиготной формы полиморфизма G742A гена, кодирующего бетаингомоцистеин-S-метилтрансферазу и ПОНРП. А. Parle-McDermott и соавт. [31] сообщили о том, что вариант 1958AA гена, кодирующего фермент 10-формилтетрагидрофолатсинтетазу, является фактором риска ПОНРП.

В 90-е годы XX века интересы ученых сосредоточились на гипотезе, предполагающей, что плацентарная васкулопатия, возникшая вследствие ГГЦ, может являться причиной преэклампсии. Во всех исследованиях, за исключением 5, было показано, что ГЦ в плазме крови женщин, у которых развилась преэклампсия, был выше, чем у женщин с нормально протекающей беременностью. При этом в 4 исследованиях из 5, в которых не подтвердилась взаимосвязь ГГЦ и преэклампсии, ГЦ определялся до 27 нед гестации [9, 17, 18, 48], а в пятом - после родов [44]. Это может свидетельствовать о том, что уровень ГЦ остается нормальным до появления симптомов преэклампсии и повышается во время их развития.

В мета-анализе 25 исследований было показано, что уровень ГЦ несколько выше у беременных, у которых впоследствии развилась преэклампсия, и значительно выше у женщин, у которых симптомы преэклампсии отмечались на момент определения его уровня. Однако не было обнаружено дозозависимого взаимоотношения между уровнем ГЦ и выраженностью симптомов преэклампсии. Кроме того, механизмы, приводящие к развитию ГГЦ (дефицит фолатов и витамина B₁₂, полиморфизм генов фолатного цикла), авторы нашли неубедительными, хотя маркеры оксидантного стресса и дисфункции эндотелия были выше у женщин с ГГЦ. Исходя из этого делать выводы о причинно-следственной связи ГГЦ и преэклампсии преждевременно [24].

В большинстве исследований концентрации фолатов были сходными у женщин, у которых развилась преэклампсия, и у женщин с нормально протекающей беременностью. Сравнивая частоту развития преэклампсии до и после дополнительного обогащения пищи ФК в Канаде, J. Ray и M. Mamdani [37] сообщили об отсутствии влияния увеличенного потребления ФК на риск развития преэклампсии.

В 1997 г. впервые была показана взаимосвязь полиморфизма 677TT гена MTHFR у матери с преэклампсией. Однако впоследствии из большого числа исследований лишь несколько подтвердили эту взаимосвязь [57]. В мета-анализе I. Kosmas и соавт. [23] было показано, что полиморфизм 677TT может увеличивать риск выраженной диастолической гипертензии во время беременности (при значительной гетерогенности изученных исследований). Такие варианты гена MTHFR матери, как 1298CC и 1317CC, не были ассоциированы с преэклампсией [22, 33]. Анализ полиморфизма MTHFR плода или новорожденного не выявил его ассоциации с преэклампсией [5, 34, 45]. Лишь в 2 исследованиях определялся фолат плазмы, и ни в одном из них не была доказана взаимосвязь фолатного статуса и риска развития преэклампсии [32, 33]. Патогенез преэклампсии является сложным и многофакторным, а имеющиеся данные не позволяют сделать заключение о том, является или не является полиморфизм гена MTHFR этиологическим фактором преэклампсии.

Преждевременные роды являются лидирующей причиной перинатальной заболеваемости и смертности. Большое число исследований было посвящено изучению связи фолатного статуса и метаболизма фолатов с риском преждевременных родов, но их результаты не позволяют сделать однозначного заключения. Изучалась и связь между риском преждевременных родов и вариантом C677T гена MHTFR [29, 38, 43], но достоверно значимая ассоциация была обнаружена лишь в одном из исследований [43]. W. Johnson и соавт. [21] показали, что полиморфизм гена дигидрофолатредуктазы у матери в виде делеции 19-й пары оснований в интроне I является фактором риска преждевременных родов.

Масса тела ребенка при рождении является одним из самых важных критериев оценки исхода беременности и напрямую связана с неонатальной заболеваемостью и смертностью. Многие исследователи изучали связь между задержкой внутриутробного роста плода (ЗВУР), низкой и очень низкой массой тела при рождении и фолатным статусом матери, обеспеченностью фолатами и дополнительным их приемом во время беременности. В 1992 г. G. Burke и соавт. [6] впервые отметили возможную связь ЗВУР и ГГЦ. Результаты проведенных в дальнейшем исследований, изучавших связь между ГГЦ, полиморфизмом гена MHTFR у матери и плода и ЗВУР, оказались противоречивыми [42].

В 12 исследованиях изучалось влияние дополнительного приема ФК во время беременности на массу тела ребенка при рождении. В 7 из них прием ФК приводил к увеличению массы тела ребенка, в остальных 5 исследованиях подобного эффекта не было обнаружено. Возможно, это расхождение результатов связано с исходным фолатным статусом, расовой принадлежностью, привычками питания, социально-экономическим положением матери [42]. Так, в одном из исследований значительное увеличение массы тела ребенка при рождении (на 300 г) наблюдалось у женщин народности банту, в рационе которых преобладали блюда из кукурузы, в то время как у женщин европеоидной расы, потребляющих достаточное количество фруктов и овощей, этого эффекта не отмечалось.

Итак, в настоящее время фолаты рассматриваются не только как нутриент, необходимый для предупреждения мегалобластной анемии во время беременности, но и как витамин, необходимый для сохранения репродуктивного здоровья и предотвращения различных заболеваний. ГГЦ играет ключевую роль в патофизиологических механизмах, которые могут приводить к развитию осложнений беременности. Однако в настоящее время остается открытым вопрос о том, является ли ГГЦ лишь маркером нарушений метионинового цикла или может приводить к развитию этих осложнений. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволили бы подтвердить причинно-следственную связь между дефицитом фолатов и ГГЦ и осложнениями беременности.