Заболевания щитовидной железы (ЩЖ), сопровождающиеся нарушением ее функции, оказывают выраженное отрицательное действие на процессы эмбриогенеза, плацентации и течение беременности, ухудшая перинатальные исходы. Наиболее частой причиной тиреотоксикоза при беременности (в 80-90% наблюдениях) является диффузный токсический зоб (ДТЗ) [4].

ДТЗ - органспецифическое аутоиммунное заболевание, обусловленное избыточной секрецией тиреоидных гормонов диффузно увеличенной щитовидной железой [1]. Большинство авторов считают, что частота развития ДТЗ во время беременности не превышает 0,2% [4, 7, 8, 12]. Несмотря на сравнительно невысокую заболеваемость беременных данной патологией, тяжелые осложнения беременности и родов, а также высокие перинатальная заболеваемость и смертность у данной категории пациенток превращают ее в серьезную акушерскую проблему. Нелеченый ДТЗ приводит к высокой частоте развития осложнений у матери и плода [3, 10], которая достигает 55% [2]. При неадекватном лечении ДТЗ возрастает частота самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов, рождения новорожденного с малой массой тела, гестоза, отслойки плаценты [2, 3, 5, 10, 11]. Неадекватное лечение ДТЗ увеличивает риск роста материнской и перинатальной смертности [9]; так, в случае декомпенсированного течения ДТЗ 50% детей рождаются мертвыми [12]. При неудовлетворительном лечении ДТЗ возрастает частота развития тиреотоксического криза [5]; при этом тиреотоксический криз, развившийся во время родов, служит причиной гибели матери и плода.

Нарушения функции ЩЖ у детей, родившихся у матерей с ДТЗ, достигают 12% [6], частота аномалий развития плода (пороки сердца, дефекты лицевого черепа, грыжи передней брюшной стенки, а также полидактилия и трахеопищеводные свищи) составляют 6% (D. Wing и соавт., 1994). В литературе описаны также атрезия ануса, аплазия кожи, атрезия хоан и так называемый синдром Поттера, или аплазия почек [13]. Роды у данной категории пациенток характеризуются высокой частотой осложнений - до 46% [2, 3].

К сожалению, в отечественной литературе имеется лишь небольшое число работ, посвященных изучению течения беременности и родов, а также гормональной функции фетоплацентарного комплекса (ФПК) и морфологии плаценты при ДТЗ. Не разработан комплексный подход к прогнозированию акушерских осложнений, дисфункции ФПК, состояния плода и новорожденного. Известно, что ДТЗ часто рецидивирует в послеродовом периоде, однако до сих пор существуют рекомендации отмены тиреостатической терапии после родов. Это побудило нас к более углубленному изучению данного заболевания у беременных.

Целью нашего исследования явилось улучшение перинатальных исходов у беременных с ДТЗ путем разработки методов профилактики гестационных осложнений, ранней диагностики и коррекции нарушений функции ФПК.

Проблемой родоразрешения больных тиреотоксикозом МОНИИАГ занимается в течение 10 лет. За этот период родоразрешены 142 беременные с ДТЗ. Диагностика данного заболевания основывалась на характерной клинической картине заболевания, результатах гормональных исследований и УЗИ ЩЖ. Гормональные методы исследования функции ЩЖ и ФПК проводились с помощью стандартных радиоиммунологических наборов отечественного и зарубежного производства. Общеклинические исследования включали клинические анализы крови и мочи, коагулограмму, биохимический анализ крови. Для объективного анализа роста и развития плода, гормональной функции ФПК использовалась оценка в перцентилях (П) полученных показателей, что позволило четко определить степень их отклонения от характерных для популяции.

В процессе выполнения работы были тщательно обследованы 92 беременные, страдающие ДТЗ, и их новорожденные.

В зависимости от степени компенсации ДТЗ до беременности все пациентки ретроспективно были разделены на 3 группы.

1-ю группу составили 24 пациентки, у которых беременность наступила на фоне ремиссии или медикаментозной компенсации заболевания, 2-ю группу - 29 больных, у которых беременность наступила на фоне декомпенсации ДТЗ, в том числе у 11 больных заболевание было впервые диагностировано только во время беременности, в 3-ю группу были включены 39 пациенток, у которых заболевание ДТЗ во время беременности имело рецидивирующее течение.

Длительность заболевания до наступления беременности составила от 6 мес до 17 лет. Рецидив ДТЗ до наступления беременности отмечен у 6 (15,4%) пациенток, в I триместре зафиксирован рецидив ДТЗ в 22 (56,4%) наблюдениях, во II триместре - в 9 (23,1%), в III триместре - у 2 (5,1%) беременных (на фоне самовольной отмены тиреостатических препаратов). Не получали тиреостатических препаратов в связи с ремиссией заболевания 16 пациенток. Тиреостатическая терапия проводилась 76 беременным, из них находились на монотерапии пропилтиоурацилом в дозе от 25 до 150 мг/сут 35 беременных, только тиамазолом в дозе от 2,5 до 20 мг/сут - 25. У 16 больных в процессе беременности проводилась смена препаратов по медицинским показаниям или материальным соображениям.

К моменту родов 86 беременных были в состоянии клинического и биохимического эутиреоза. Побочных эффектов терапии или аллергических проявлений не было отмечено ни у одной пациентки. Не удалось достигнуть компенсации заболевания в связи с ограниченным временем лечения у 6 больных. Эти беременные поступили в отделение интенсивной терапии, из них 4 не получали тиреостатическую терапию до госпитализации (т.е. до III триместра), в 2 наблюдениях тиреостатическая терапия была назначена в конце II триместра до поступления в стационар.

При анализе течения беременности у больных 2-й и 3-й групп обнаружено, что частота и тяжесть гестационных осложнений, а также перинатальные исходы значительно отличались и зависели от продолжительности компенсации ДТЗ.

При ретроспективном математическом анализе была выявлена минимальная продолжительность компенсации ДТЗ, при которой течение беременности и перинатальные исходы были оптимальными. В связи с этим пациентки из данных групп были разделены на подгруппы:

- в подгруппах А продолжительность компенсации ДТЗ во время данной беременности была в течение 20 нед и более,

- в подгруппах В продолжительность компенсации ДТЗ во время данной беременности была менее 20 нед.

По возрасту, соматическому анамнезу, гинекологическим заболеваниям и паритету группы были сопоставимы. Течение данной беременности было осложненным практически у всех беременных с ДТЗ, причем во всех случаях осложнения были сочетанными. Самыми частыми гестационными осложнениями были угроза прерывания беременности - 49,0% наблюдений, гестоз - 60,9% и фетоплацентарная недостаточность (ФПН) - 64,5%, особенно в группах с декомпенсированным течением заболевания. Значительно чаще, чем в популяции, беременность протекала на фоне анемии - 60,9%.

При анализе осложнений беременности в подгруппах выявлено, что угроза преждевременных родов осложняла течение беременности чаще в подгруппах 2В и 3В (с недостаточной продолжительностью компенсации ДТЗ), достоверно чаще развивался гестоз (50 и 64,7% соответственно), а в 3В подгруппе - и ФПН, которая диагностирована у всех беременных (рис. 1).

Изучив особенности течения гестоза у беременных с ДТЗ, мы констатировали, что при высокой частоте этого осложнения во всех группах гестоз средней и тяжелой степени был зарегистрирован только при декомпенсированном и рецидивирующем течении основного заболевания. В 89% случаев основным симптомом гестоза была артериальная гипертензия, а в 24% данный симптом был единственным. Протеинурия, даже при тяжелом гестозе, не являлась постоянным и доминирующим симптомом, причем высокая степень протеинурии (более 3 г/л) зарегистрирована только у 5,9% беременных. Отеки различной степени выраженности отмечены у 68% беременных, и их локализация в основном была ограничена нижними конечностями.

При анализе времени манифестации гестоза в подгруппах выявлено, что в случае продолжительности компенсации ДТЗ более 20 нед (подгруппы 2А и 3А) симптомы гестоза отмечены в сроке беременности, максимально приближенном к доношенному или в доношенном (36 нед и более).

Напротив, при компенсации основного заболевания продолжительностью меньше 20 нед (подгруппы 2В и 3В) гестоз манифестировал до 31-й недели гестации. Выявлена корреляционная зависимость между продолжительностью компенсации ДТЗ у беременных и тяжестью гестоза. Так, при продолжительности компенсации ДТЗ меньше 20 нед течение беременности осложнилось гестозом средней и тяжелой степени (рис. 2).

При оценке состояния ФПК у беременных с ДТЗ выявлена гормональная гипофункция плаценты во всех группах. Наиболее информативными были такие показатели, как уровни плацентарного лактогена (ПЛ), α-фетопротеина (АФП) и прогестерона. Так, продукция ПЛ у беременных 3-й группы в течение беременности была достоверно ниже (p<0,05), чем у пациенток 1-й и 2-й групп. Значительное снижение уровня ПЛ в 3-й группе зарегистрировано с 30 нед беременности, а к концу гестации зафиксирована экстремально низкая продукция этого гормона, что, с нашей точки зрения, связано с присоединением гестоза средней и тяжелой степени. Уровни АФП отражали ту же закономерность с такой же достоверной разницей, как и уровень ПЛ. Аналогичная динамика выявлена и в концентрации прогестерона, однако достоверных различий по группам не получено.

При анализе уровней гормонов в подгруппах при различной продолжительности компенсации основного заболевания наиболее критическое состояние ФПК выявлено в подгруппе 2В, а также в обеих подгруппах у беременных с рецидивирующим течением ДТЗ (3А и 3В). Уровни основных гормонов соответствовали таковым меньше 10-го перцентиля.

На рис. 3

У 92 беременных с ДТЗ родились 94 новорожденных (две двойни), из них доношенными 88 (93,6%) детей. В 1-й группе недоношенных детей не было. Наибольшее число недоношенных новорожденных было в 3-й группе - 4 (10,0%) (одна двойня), во 2-й группе их было двое (6,7%) также при многоплодной беременности.

В связи с нарушением функции ФПК в каждой группе были новорожденные с задержкой внутриутробного роста плода (ЗВУР), однако наиболее часто это осложнение встречалось в подгруппах 2В и 3В, причем разница по числу таких детей у беременных с рецидивирующим течением заболевания и недостаточной продолжительностью компенсации ДТЗ (подгруппа 3В) была достоверна по сравнению со всеми остальными группами (рис. 4).

Получена корреляционная зависимость ЗВУР от продолжительности компенсации ДТЗ во время беременности. Чем меньше продолжительность компенсации ДТЗ в течение гестации, тем выше риск рождения новорожденного с малой массой тела. Так, при продолжительности компенсации ДТЗ менее 20 нед рождение детей с ЗВУР было достоверно чаще. ЗВУР II и III степени отмечены только у пациенток с недостаточной продолжительностью компенсации ДТЗ (49 и 12% соответственно). Состояние детей при рождении также зависело от продолжительности компенсации ДТЗ во время беременности. Два случая антенатальной гибели плодов были зарегистрированы в подгруппе 2В. Только в подгруппе 2В и в группе с рецидивом ДТЗ родились дети с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте меньше 6 баллов (20 и 21,7% соответственно). Исключительно в подгруппе 3В наблюдались новорожденные в состоянии тяжелой гипоксии на 5-й минуте (7,5%), что потребовало проведения им длительной ИВЛ. В дальнейшем они были переведены на 2-й этап выхаживания.

В раннем неонатальном периоде повышенный уровень ТТГ (более 20,0 МЕ/мл) выявлен у 8 (8,7%) детей: у 2 (8,3%) из 1-й группы, у 4 (16,7%) из 2-й группы и у 2 (8,3%) из 3-й группы. К первому месяцу жизни уровень ТТГ нормализовался без лечения, что позволило считать эти изменения транзиторными. Повышенный уровень тироксина (Т4) более 190,0 нмоль/л (или более 40,0 пмоль/л для свободного Т4) отмечен у 11 (12%) детей, он также нормализовался без лечения, клинических проявлений тиреотоксикоза у этих новорожденных не было. Только у одного ребенка из подгруппы 3В имелись гормональные и клинические проявления транзиторного неонатального тиреотоксикоза (умеренная тахикардия, возбудимость), купировавшиеся к 2 мес жизни без назначения тиреостатической терапии.

Были зарегистрированы 6 (6,5%) случаев рождения детей с врожденными аномалиями. У всех пациенток, родивших детей с врожденной аномалией развития, ДТЗ был декомпенсирован в I триместре, причем у 4 из них имелся рецидив заболевания, совпавший с началом беременности. Все беременные получали монотерапию пропилтиоурацилом с 5-23 нед гестации до родоразрешения. Все наблюдения относились к разряду изолированных аномалий развития, 4 из них (дисплазия тазобедренных суставов и вальгусная установка стоп) представляли собой нарушения формы и положения частей тела, так называемую деформацию, и вместе с одним случаем синдактилии относились к патологии опорно-двигательной системы. Все аномалии развития были сформированы на 3-5-й неделе гестации, до начала применения тиреостатической терапии. По тяжести проявления и прогнозу жизнеспособности все 6 случаев врожденной патологии у детей не ограничивали их жизненных функций.

Таким образом, частота врожденных аномалий у детей, родившихся у матерей с ДТЗ, получавших тиреостатическую терапию во время беременности, незначительно превышает популяционную (по данным МОНИИАГ - 4,3-5,3%), в то же время не установлено достоверных различий по тератогенному влиянию антитиреоидных препаратов. Возможно, на возникновение аномалий развития у плода может оказывать влияние декомпенсация ДТЗ, особенно при несвоевременном начале терапии и, соответственно, более поздних сроках наступления компенсации ДТЗ.

Состояние новорожденных не зависело от способа родоразрешения, так как частота самопроизвольных родов и кесарева сечения в группах были практически одинаковыми. Анализируя осложнения родового процесса, мы отметили высокую частоту аномалий сократительной деятельности матки, особенно при декомпенсированном течении заболевания, в структуре аномалий превалировала слабость родовой деятельности, причем в 3-й группе с рецидивом ДТЗ зафиксирована исключительно первичная слабость родовой деятельности (см. таблицу).

Показания к кесареву сечению были различны. Основными из них послужили нарастание степени тяжести гестоза и прогрессирующая ФПН (40%), упорная слабость родовой деятельности (20%) и острая гипоксия плода на фоне ФПН (8%). Только в 3-й группе основными показаниями к абдоминальному родоразрешению были нарастание степени тяжести гестоза и прогрессирующая ФПН (66,7%), что обусловило и более высокую частоту досрочного родоразрешения у пациенток с рецидивом ДТЗ. У новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не выявлено патологических клинических и лабораторных изменений, связанных с приемом кормящей матерью тиреостатических препаратов в средних терапевтических дозировках (пропилтиоурацил 50-100 мг/сут, тиамазол - 5-15 мг/сут).

1. Частота и тяжесть гестационных осложнений у беременных с ДТЗ находятся в прямой корреляционной зависимости от длительности компенсации основного заболевания: при компенсации ДТЗ не менее 20 нед частота гестационных осложнений минимальна, а перинатальные исходы - оптимальны.

2. С продолжительностью компенсации ДТЗ коррелируют морфологические и функциональные нарушения плаценты, которые обусловливают высокую частоту ЗВУР. При этом в случае наступления беременности на фоне декомпенсации ДТЗ высока частота развития первичной плацентарной недостаточности, морфологически выражающейся в глубоких метаболических изменениях (фиброз стромы, незрелость ворсинчатого дерева, а также дефицит массы плаценты), а функционально - в снижении концентрации ПЛ, прогестерона, АФП.

3. Особенностью гестоза у беременных с декомпенсированным ДТЗ являются раннее его начало (до 28 нед гестации) и тяжелое течение.

4. Дополнительным критерием прогноза течения беременности и перинатальных исходов является продолжительность компенсации ДТЗ во время гестации.

5. Женщинам репродуктивного возраста с ДТЗ, планирующим беременность, необходима прегравидарная подготовка, целью которой является достижение эутиреоидного состояния, а тиреостатическая терапия у беременных с ДТЗ должна быть перманентной на протяжении всего периода гестации и после родов.

Работа частично поддержана РФФИ, грант 07-01-00376.