Введение

Миллионы людей вынуждены подниматься на высокогорье в силу различных причин (профессиональная деятельность, служба в армии, спорт, горный туризм и др.) или путешествовать при помощи авиаперелетов, подвергаясь воздействию гипобарической гипоксии [1]. Как известно, с увеличением высоты местности атмосферное давление падает и пропорционально этому уменьшается парциальное напряжение кислорода во вдыхаемом воздухе [2], что и определяет развитие кислородной недостаточности. Во многих населенных пунктах и туристических базах, расположенных на высоте 2500—3500 м над уровнем моря, атмосферное давление составляет 74—65% от уровня моря, а давление в салоне самолетов большой дальности соответствует давлению на высоте, эквивалентной 2438 м (8000 футов) [3]. Именно падение напряжения кислорода в атмосферном воздухе имеет решающее значение в мобилизации адаптивных физиологических реакций организма.

Острая горная болезнь (ОГБ) — наиболее распространенная патология при кратковременном пребывании на высокогорье. Около 50% жителей низкогорья при быстром подъеме на высоту более 3000 м над уровнем моря могут испытывать ОГБ, которая проявляется головной болью, потерей аппетита, слабостью, утомляемостью и бессонницей [2].

Значительный научный и клинический интерес представляет изучение модифицирующего влияния высокогорного климата на течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Актуальность этой проблемы обусловлена высокой распространенностью ХОБЛ в популяции, а также увеличением числа пациентов с этим заболеванием среди лиц, совершающих авиаперелеты и пребывающих в условиях высокогорья. ХОБЛ является одной из ведущих медико-социальных проблем современного здравоохранения, что связано с ее значительным вкладом в структуру заболеваемости, высокими экономическими затратами на лечение и реабилитацию, частым снижением трудоспособности, развитием инвалидизации и существенным влиянием на показатели смертности. Особую актуальность проблема приобретает для высокогорных регионов, где пациенты с ХОБЛ подвергаются воздействию гипобарической гипоксии, способной оказывать неблагоприятное влияние на клиническое течение заболевания как при подъеме на высоту, так и в условиях авиаперелетов [4—8].

Болезнь характеризуется хронической обструкцией дыхательных путей, которая обычно прогрессирует, и связана с повышенным воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов, хроническим ремоделированием и разрушением паренхимы легких [9]. В связи с этим такие пациенты наиболее чувствительны к высоте и воздействиям неблагоприятных факторов высокогорья, поскольку в начальную фазу адаптации особенно выраженно реагируют легочная циркуляция и гемическая система. Таким образом, важнейшей задачей является сохранение и поддержание здоровья у лиц, поднимающихся на высокогорье, в том числе у больных ХОБЛ.

В этом контексте заслуживают внимания эффекты от приема ацетазоламида для предупреждения ОГБ и других нежелательных проявлений у больных ХОБЛ при подъеме на высокогорье. Ингибитор карбоангидразы является дыхательным стимулятором, который повышает почечную экскрецию бикарбоната и приводит к метаболическому ацидозу. У лиц с гипоксемией, заболеваниями легких или находящихся в условиях высокогорья ацетазоламид может корректировать респираторный алкалоз, вызванный гипоксией, и тем самым улучшать артериальную оксигенацию за счет увеличения вентиляции [10]. Ацетазоламид может дополнительно стимулировать вентиляцию путем индукции тканевого ацидоза в головном мозге и периферических хеморецепторах [11].

Ежедневный прием 250—750 мг ацетазоламида успешно применяли для профилактики ОГБ у здоровых лиц [12—14]. Прием ацетазоламида в дозе 2×250 мг/сут или 250 мг утром и 500 мг вечером показал хороший эффект и переносимость у пациентов с обструктивным апноэ сна при кратковременном пребывании в условиях высокогорья [15, 16]. У больных ХОБЛ с гиперкапнией, живущих на уровне моря, прием ацетазоламида в дозе 2×250 мг/сут был использован для стимуляции вентиляции [17—19]. Таким образом, использование ацетазоламида в утренней дозе 125 мг и вечерней дозе 250 мг является целесообразным для профилактики осложнений, обусловленных высокогорьем. Утренняя доза 125 мг направлена на предотвращение ОГБ путем уменьшения гипервентиляции и одышки во время дневных мероприятий, в то время как более высокая доза — 250 мг в вечернее время — направлена на предотвращение нарушения дыхания во время сна, связанного с гиповентиляцией и тяжелой гипоксемией.

Цель исследования — оценить эффективность ацетазоламида в профилактике тяжелой ночной гипоксемии у пациентов с ХОБЛ при кратковременном пребывании на высоте 3100 м.

Материал и методы

Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование по оценке эффективности ацетазоламида в снижении частоты тяжелой ночной гипоксемии, обусловленной высокогорьем, у больных с ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) 40—80% от должного, сатурация (SpO₂) ≥92%, парциальное давление углекислого газа в крови (PaCO₂) <5,5 кПа на высоте 750 м), живущих в условиях низкогорья (800 м). Исследование было одобрено Этическим комитетом НЦКиТ (08-2017). Все участники дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями включения являлись: возраст 35—75 лет; ХОБЛ (ОФВ₁ 40—80%, индекс Тиффно <0,7, SpO₂≥92%, PaCO₂<5,5 кПа на высоте 750 м); проживание в низкогорье (<800 м); письменное согласие. Критериями исключения служили: обострение ХОБЛ за 3 мес до начала исследования; тяжелая гипоксемия (ОФВ₁ <40%, SpO₂ <92%, PaCO₂ ≥5,5 кПа на высоте 760 м); сердечно-сосудистые, неврологические или психиатрические заболевания; курение более 20 сигарет в день; аллергия на ацетазоламид; пребывание на высоте более 1500 м в последний месяц.

Исследование проводили в период с мая 2017 г. по август 2019 г. на базе отделения пульмонологии и аллергологии с БИП НЦКиТ в городе Бишкеке (760 м) и на базе высокогорного стационара на перевале Тоо-Ашуу (3100 м).

Основные методы исследования

Анамнез, симптомы, клинический осмотр. У пациентов собирали тщательный анамнез. Клинический осмотр включал измерение роста, массы тела, артериального давления, частоты сердечных сокращений, аускультацию легких и сердца. Определяли функциональный класс сердечной недостаточности (СН) по NYHA, оценку тяжести ХОБЛ по CAT-тесту [20]; степень одышки оценивали при помощи модифицированной шкалы Medical Research Council (MRC) [21]. Были задокументированы также все симптомы и проблемы, о которых сообщали участники исследования.

Кардиореспираторное мониторирование сна. Непрерывное исследование сна проводили и анализировали с 22:00 до 6:00 с помощью устройств Alice5 и PDX (Philips Respironics, Швейцария). Все физиологические сигналы отображались с аудиовизуальными сигналами в режиме реального времени в центральной диспетчерской и контролировались исследователем. При проявлении неблагоприятных эффектов воздействия высокогорья (НБЭВ), таких как SpO₂ <80% в течение более 30 мин, исследователь проводил осмотр пациента и подключал кислородную терапию и (или) другое лечение по мере необходимости. Индекс апноэ/гипопноэ и индекс десатурации кислорода (SpO₂ >3%) рассчитывали как среднее число событий в час [22].

Спирометрия с бронходилатационным тестом. Спирометрию с бронходилатационным тестом проводили с использованием бронходилататора короткого действия (сальбутамол, 400 мкг) в соответствии с международными стандартами (Ergostick; Geratherm Medical AG, Германия) [23].

Лечение ацетазоламидом и плацебо. Пациенты получали капсулы ацетазоламида — 125 мг утром за завтраком и 250 мг в вечернее время (параллельная группа получала плацебо). Лечение проходило под присмотром исследовательского персонала, начиная со дня прибытия и до отъезда, на протяжении всего пребывания на высоте.

Участники исследования были распределены случайным образом с помощью компьютерной программы (STATA SE 13.0, rct_minim) на группы с распределением 1:1 (получающие ацетазоламид и плацебо) с учетом возраста (35—50 и 51—75 лет), пола (мужчины и женщины) и степени тяжести обструкции (ОФВ₁ 40—59 и 60—80% от должного) [24]. Независимый фармацевт готовил идентичные капсулы с активным веществом и плацебо, помеченные секретным кодом. Перечень кодов хранили в тайне от исследователей и пациентов до полного сбора и анализа данных.

Настоящее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование послужило основой для ряда ранее опубликованных работ, в которых были представлены отдельные, отличные от представленного в настоящей работе анализа, исходы. В целях обеспечения прозрачности и предотвращения дублирующих публикаций авторы информируют, что другие результаты, полученные в рамках данного клинического исследования, уже были опубликованы ранее [25—31].

Данные описаны в виде чисел, подсчетов и средних значений и стандартных отклонений (M±SD). Статистически значимыми считались двухсторонние вероятности p<0,05.

Результаты были проанализированы в популяции per-protocol, включая данные пациентов, оставшихся в исследовании, с использованием линейных смешанных регрессионных моделей без замены отсутствующих данных. Результаты представлены как M±SD и средние различия с 95% доверительными интервалами (ДИ) без поправки на множественность и без значений p.

Результаты

Рандомизация и ослепление. После базового обследования 185 пациентов с ХОБЛ были рандомизированы по возрасту, полу и степени тяжести ХОБЛ. Девять пациентов (5%) исключены до второго этапа из-за несоответствия критериям включения (рис. 1). В группу ацетазоламида вошло 86 пациентов, в группу плацебо — 90 (средний возраст 57 лет, 66% мужчин). Двенадцать пациентов (7%) отозвали согласие до приема препарата и подъема на высоту 3100 м. Окончательно в исследование вошло 176 пациентов, получавших ацетазоламид (125 мг утром, 250 мг вечером) или плацебо за сутки до и во время двухдневного пребывания на высокогорном стационаре (3100 м). Обследования осуществляли аналогично исследованиям, проведенным в отделении пульмонологии НЦКиТ.

Рис. 1. Рандомизация пациентов с ХОБЛ в группу плацебо и ацетазоламида.

Клинико-функциональная характеристика пациентов с ХОБЛ, включенных в исследование. Клинико-функциональная характеристика пациентов с ХОБЛ, включенных в исследование, представлена в таблице. Как было отмечено выше, в исследование было включено 176 пациентов с ХОБЛ: 117 (66%) мужчин и 59 (34%) женщин. Средний возраст участников составил 57±9 лет, средний показатель индекса массы тела — 27,4±4,7 кг/м². У основной части пациентов показатели ОФВ₁ составили 63±11% от должного при индексе Тиффно (ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ)) 0,59±0,09, что соответствует среднетяжелой степени обструкции (см. таблицу).

Клинико-функциональная характеристика пациентов с ХОБЛ, включенных в исследование

Примечание. Значения представлены в виде абсолютных значений и долей или M±SD. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за первую секунду; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; класс GOLD — спирометрическая оценка ограничения воздушного потока по шкале Глобальной инициативы по обструктивной болезни легких от 1 (легкая) до 4 (очень тяжелая); класс 2 — умеренный (ОФВ₁ от 50 до <80% прогнозируемого); класс 3 — тяжелый (ОФВ1 от 30 до <50% от должного); mMRC — модифицированная оценка одышки Совета медицинских исследований, варьирующая от 0 баллов (одышка не беспокоит, за исключением физической нагрузки) до 4 баллов (слишком сильная одышка, чтобы выйти из дома, или одышка при одевании); COPD Assessment Test (CAT) — восьмипунктовый показатель состояния здоровья, варьирующий от 0 баллов (наилучший) до 40 баллов (наихудший).

Таким образом, из 482 приглашенных лиц 176 пациентов были включены в рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое параллельное исследование. Все включенные пациенты успешно завершили исследование без какого-либо вреда здоровью.

Известно, что в условиях высокогорья нарушения дыхания во время сна выражены в большей степени по сравнению с низкогорными регионами, что может сопровождаться снижением когнитивных функций и уменьшением дневной активности. В основу исследования была положена гипотеза о том, что применение ацетазоламида способно предотвратить развитие ночных дыхательных расстройств за счет повышения уровня ночной сатурации кислорода (SpO₂) и уменьшения десатурационного индекса, определяемого как эпизоды снижения SpO₂ более чем на 3% в условиях высокогорья, по сравнению с плацебо.

Оценку параметров ночного дыхания осуществляли методом респираторной полиграфии во все ночи пребывания на высотах 760 и 3100 м. В ходе исследования установлено, что в течение первых 2 сут на высоте 3100 м эпизоды тяжелой гипоксемии (SpO₂ <80% продолжительностью более 30 мин), требующие назначения кислородной терапии в соответствии с заранее установленными критериями, наблюдались у 10 (12%) пациентов в группе ацетазоламида и у 43 (48%) пациентов в группе плацебо, при статистически значимом различии между группами (p<0,001). У 70 пациентов, получавших ацетазоламид, SpO₂ на высоте 760 и 3100 м в первую ночь составило 91±2 и 86±2% соответственно; десатурационный индекс составил 6,0±6,5 и 13,8±14,4 в час (p<0,001 в сравнении с показателем на высоте 760 м в обоих случаях). У 69 пациентов, получавших плацебо, SpO₂ на высоте 760 и 3100 м в первую ночь составило 91±2 и 84±2% соответственно; десатурационный индекс составил 5,9±8,4 и 26,3±26,6 в час (p<0,001 в обоих случаях). Среднее различие (95% ДИ), вызванное изменением высоты при приеме ацетазоламида, по сравнению с плацебо, составило для SpO₂ +2% (от 1 до 2; p<0,001), для десатурационного индекса −11,7 в час (от −16,9 до −6,5; p<0,001) (рис. 2).

Рис. 2. Ночной паттерн дыхания, оцененный с помощью ночного SpO₂ и индекса десатурации кислорода у пациентов с ХОБЛ на разных высотах.

У неакклиматизированных пациентов с ХОБЛ, постоянно проживающих в низкогорных районах, двухдневное пребывание на высоте 3100 м сопровождалось снижением частоты выраженной ночной гипоксемии и эпизодов высокогорного периодического дыхания на фоне профилактического применения ацетазоламида.

Обсуждение

Результаты представленного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования свидетельствуют о том, что раннее профилактическое назначение ацетазоламида у пациентов с ХОБЛ достоверно уменьшает частоту тяжелой ночной гипоксемии при двухдневном пребывании на высоте 3100 м в условиях гипобарической высокогорной гипоксии по сравнению с плацебо.

Предыдущие исследования, проведенные с участием молодых здоровых лиц в условиях высокогорья, были сосредоточены именно на профилактике ОГБ [32, 33]. Однако профилактика других неблагоприятных эффектов и рисков для здоровья также имеет важное значение для безопасного подъема на высокогорье, особенно для пожилых и пациентов с ХОБЛ, у которых часто наблюдаются сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. В этой связи в настоящем исследовании оценивали эффективность ацетазоламида в ранней профилактике НБЭВ (тяжелая гипоксемия) у пациентов с ХОБЛ.

У жителей низкогорья со средней и тяжелой степенью ХОБЛ, с легкой гипоксемией и без гиперкапнии (SpO₂ ≥92%, PaCO₂ <45 мм рт.ст. и ОФВ₁ >40% от должного) частота НБЭВ в предыдущих исследованиях варьировалась от 16 до 43% во время пребывания на высоте от 2048 до 3100 м [34—37].

До настоящего времени только в двух рандомизированных исследованиях изучали профилактику НБЭВ у пациентов с ХОБЛ, проживающих в условиях низкогорья [36, 37]. У больных с умеренной и тяжелой степенью ХОБЛ в течение 2 суток пребывания на высоте 2048 м профилактическая ночная кислородная терапия снизила частоту НБЭВ до 4% по сравнению с 26% при приеме плацебо [36]. В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ХОБЛ частота НБЭВ не снижалась при профилактическом приеме дексаметазона (22% по сравнению с 24% при приеме плацебо) во время пребывания на высоте 3100 м, но дексаметазон улучшал оксигенацию, апноэ сна и легочную гемодинамику [37—39].

Для решения проблемы профилактики НБЭВ у пациентов с ХОБЛ проверяли эффективность ацетазоламида, рекомендуемого для профилактики ОГБ, в дозах от 250 до 500 мг в сутки у молодых здоровых лиц [32, 40, 41]. Как и в предыдущих исследованиях [15, 16], в настоящей работе применяли более высокую дозу ацетазоламида вечером, чем утром (250 и 125 мг соответственно) с целью противодействовать гиповентиляции во время сна с гипоксемией и стабилизировать ночное периодическое дыхание, избегая при этом чрезмерных побочных эффектов в дневное время. Результаты настоящего исследования продемонстрировали эффективность ацетазоламида в снижении частоты НБЭВ у пациентов с ХОБЛ, в основном за счет предотвращения тяжелой гипоксемии. Несмотря на то что на сегодняшний день не установлен четкий порог опасной гипоксемии для пациентов с ХОБЛ, поддержание SpO₂ выше 85—90% является обычной клинической практикой [42—44]. По соображениям безопасности и этики тяжелая гипоксемия (SpO₂ <80% в течение более 30 мин или <75% в течение более 15 мин) была включена в проявления НБЭВ. На первый взгляд может показаться, что результаты свидетельствуют об отсутствии эффекта ацетазоламида на ОГБ — один из компонентов НБЭВ. Однако важно подчеркнуть, что этот вывод не может быть выведен из результатов из-за конкурирующих рисков среди компонентов НБЭВ. Таким образом, предопределенные критерии безопасности для тяжелой гипоксемии, требующей лечения кислородом или спуска, предотвратили возникновение ОГБ у значительной части пациентов, поскольку воздействие гипоксии не было достаточно сильным или постоянным. Тем не менее, как объяснялось ранее, мы рассматриваем клинически значимые результаты НБЭВ, которые отражают различные существенные аспекты благополучия и риски для здоровья.

У здоровых лиц, как и ожидалось, наблюдали увеличение системного артериального давления, частоты сердечных сокращений и сердечного выброса в группе плацебо настоящей когорты ХОБЛ на большой высоте [45]. И напротив, в группе ацетазоламида артериальное давление и частота сердечных сокращений не увеличились, и даже было обнаружено снижение ударного объема сердечного выброса, что согласуется с притуплением возбуждения гипоксической симпатической нервной системы и снижением внутрисосудистого объема из-за диуретического эффекта исследуемого препарата.

L. Boulet и соавт. [46] исследовали профилактический эффект ацетазоламида и метазоламида у 11 здоровых добровольцев, подвергавшихся нормобарической гипоксии в течение 60 мин, и обнаружили значительное увеличение частоты сердечных сокращений и увеличение артериального давления. Остается неясным, связано ли снижение кардиореспираторной реакции, наблюдаемое после первой ночи на высоте 3100 м в группе ацетазоламида, с его прямым действием, или же оно обусловлено улучшением оксигенации, особенно в ночное время. Повышенный уровень кислорода мог способствовать более качественному сну, что, в свою очередь, снижает дневной симпатический стресс.

В дневное время показатели SpO₂ в покое были достоверно ниже у пациентов группы плацебо, тогда как утренние значения парциального давления кислорода в артериальной крови, определенные при анализе газового состава крови, не выявили статистически значимых различий между группами. Однако эти различия между пульсоксиметрией и анализом газов крови можно объяснить дизайном исследования, поскольку пациенты, у которых на высоте была выявлена очень тяжелая гипоксемия, либо были эвакуированы на более низкую высоту в целях безопасности, либо получали кислород ночью и, следовательно, не были доступны для утреннего анализа газов крови. Из-за ожидаемого диуретического эффекта исследуемого препарата гематокрит и гемоглобин значительно увеличились в группе ацетазоламида.

В настоящем исследовании было выявлено, что у 75% пациентов с ХОБЛ отмечался НБЭВ при подъеме на высоту 3100 м при использовании плацебо. Ацетазоламид снизил риск почти вдвое, имел мало побочных эффектов и, таким образом, был более эффективен, чем кислородная терапия.

Заключение

Применение ацетазоламида у пациентов с ХОБЛ при подъеме на высоту 3100 м приводит улучшению показателей насыщения кислородом (SpO₂) и снижению частоты ночной гипоксемии, что способствует улучшению субъективного качества сна. Профилактическая терапия ацетазоламидом может быть первой мерой профилактики у пациентов с ХОБЛ, путешествующих на высокогорье.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.