Комплексные эффекты лекарственного препарата Эладис в терапии инфекционного кашля

Кашель — это реакция дыхательных путей, обеспечивающая их очищение от патологического секрета, инородных частиц, микроорганизмов и т.п. Запуск кашлевого механизма осуществляется с рецепторов, расположенных на протяжении всего бронхиального дерева, а также в околоносовых пазухах, ухе, перикарде, плевре, диафрагме. Афферентные сигналы по сенсорным путям различных черепно-мозговых нервов поступают в кашлевой центр, расположенный в продолговатом мозге. Блуждающий нерв (X) обеспечивает передачу импульсов от рецепторов, локализованных в ротоглотке, гортани, области бифуркации трахеи, а также в крупных и средних бронхах нижних дыхательных путей, непосредственно в кашлевой центр. При раздражении нервных окончаний в носовой и ротовой полостях, ротоглотке и гортани проведение кашлевого импульса осуществляется также тройничным (V) и языкоглоточным (IX) нервами. В связи с преимущественной тропностью возбудителей острых респираторных инфекций (ОРИ) к верхним дыхательным путям, кашель при простуде чаще возникает именно на уровне ротоглотки. После центральной обработки эфферентные сигналы по двигательным волокнам блуждающего, диафрагмальных и других спинномозговых нервов достигают дыхательных мышц и мышц гортани, запуская непосредственно кашлевую реакцию, которая состоит из трех фаз: инспираторной, компрессионной и экспираторной [1].

Острый кашель, продолжающийся до 3 нед, является распространенным симптомом при инфекционных заболеваниях дыхательных путей. Наиболее частой причиной инфекционного кашля считаются ОРИ. Все основные характеристики кашля могут проявляться при инфекционном кашле, который может различаться по характеру, интенсивности и продолжительности. Важно заметить, что при кашле пациент выделяет в окружающую среду аэрозольные капли, содержащие вирус, что способствует распространению инфекции и поддержанию циркуляции возбудителя в популяции. Ключевую роль в формировании кашля при ОРИ играет воспаление дыхательных путей, которое главным образом определяет частоту и выраженность кашлевых приступов [2].

Возникновение инфекционного кашля обусловлено проникновением инфекционного патогена в дыхательные пути. При этом несмотря на то, что большинство респираторных заболеваний сопровождается симптомом кашля, до конца неизвестны точные механизмы, при помощи которых вирусные, бактериальные и грибковые патогены прямо или косвенно способствуют возникновению кашля у конкретного пациента. В связи с этим закономерна постановка вопроса: такой кашель является только механической защитной реакцией организма на инфекцию или же, наоборот, используется самим патогеном для облегчения выживания, способствуя его распространению? Так как респираторные патогены в процессе эволюции выработали различные механизмы вирулентности, благоприятствующие возникновению заболевания, они, вероятно, имеют способы, облегчающие передачу инфекции, например, за счет кашля и чихания. Помимо чрезмерного выделения слизи многие патогены и продукты их обмена могут напрямую влиять на кашлевые рецепторы [3].

Вирусы играют значимую роль в этиологии острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) и острого бронхита. Инфицирование эпителиальных и нервных клеток in vitro респираторными вирусами приводит к значительному усилению экспрессии хемосенсорных ионных каналов, являющихся ключевыми кашлевыми рецепторами, таких как временный рецепторный потенциал ваниллоида 1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1), временный рецепторный потенциал анкирина 1 (transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1) и чувствительный к кислоте ионный канал 3 (acid-sensing ion channel 3, ASIC3). В ряде исследований продемонстрировано повышение экспрессии рецепторов TRPV1 и ASIC3 на фоне заражения клеток риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом кори [3]. Несмотря на то, что экспрессия кашлевых рецепторов усиливалась во время вирусной инфекции, инактивированные ультрафиолетом вирусные препараты и индуцированные вирусом растворимые факторы также демонстрируют способность усиливать экспрессию TRPV1 и ASIC3. Следовательно, для стимуляции кашля может быть достаточно белков, липидов или малых молекул, связанных с вирусными частицами [3]. Помимо исследований in vitro для изучения влияния респираторных патогенов на афферентные нейроны кашлевой дуги использовались модели инфекционных заболеваний, сопровождающихся кашлем, у животных. В частности, E.J. Zaccone и соавт. выявили, что инфекция, вызванная вирусом парагриппа 3-го типа, приводила к появлению кашлевой гиперчувствительности к капсаицину, лимонной кислоте и брадикинину у морских свинок. У вакцинированных животных наблюдалась повышенная экспрессия TRPV1 в трахеальных и яремных нейронах C-волокон [4]. P.V. Dicpinigaitis и соавт. определили, что чувствительность кашлевого рефлекса и порог возникновения позывов к кашлю значительно повышались во время разгара инфекционных респираторных заболеваний в сравнении с состоянием после выздоровления [5, 6].

Механизмы, вызывающие и поддерживающие инфекционный кашель при ОРИ и остром бронхите, включают не только вирусные и бактериальные агенты, но и компоненты воспалительного процесса. Специфический воспалительный ответ при респираторной инфекции включает миграцию сигнальных воспалительных клеток из кровеносного русла в респираторный тракт и тканеспецифичную продукцию медиаторов воспаления, что в норме обеспечивает борьбу с инфекцией, а при нарушении регуляции этих процессов — поддержание воспалительного процесса и его исход в затяжное течение на фоне срыва репаративной фазы воспаления. Мигрирующие в очаг воспаления дыхательных путей иммунно-воспалительные клетки и образуемые ими в очаге медиаторы воспаления формируют полный симптомокомплекс респираторной инфекции, включающий субъективные проявления интоксикации и катаральные явления. Организация воспалительного процесса и миграция клеток в респираторном тракте происходят благодаря сложному каскаду химических сигналов, основными регуляторами которого являются хемокины.

Хемокины — это семейство сигнальных белков с молекулярной массой 8—14 кДа, которые секретируются различными клетками. Хемокины являются группой цитокинов, которые регулируют движение клеток в ответ на химический стимул, называемый хемотаксисом, что и послужило основанием для их названия. Семейство хемокинов состоит из четырех подгрупп: СХС, СС, CX3C и C [7]. Данная классификация основана на наличии цистеиновых аминокислот вблизи N-конца белковой структуры хемокина [8]. Хемокины семейства MCP относятся к группе CC-хемокинов. У человека выделяют 4 типа MCP-хемокинов: MCP-1 (CCL2), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7) и MCP-4 (CCL13), которые проявляют между собой около 60% сходства по аминокислотной последовательности [9]. Основными источниками MCP-хемокинов являются эпителиальные, эндотелиальные и гладкомышечные клетки [10—12]. Хемокины оказывают адресный эффект на целевые иммунно-воспалительные клетки через специальные хемокиновые рецепторы. Хемокиновые рецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с G-белками и принадлежащие к семейству родопсиновых или серпиновых рецепторов. MCP-1 (CCL-2) может связываться с несколькими рецепторами, но в основном проявляет биологический эффект, прикрепляясь к внеклеточной области C-C-хемокинового рецептора 2 (C-C chemokine receptor 2, CCR2) [13].

MCP-хемокины обладают тканеспецифичностью при воспалении дыхательных путей, возникающих при острых респираторных инфекциях и инфекционном кашле. В патогенезе ОРВИ и острого бронхита MCP-хемокины определяют особенности воспалительной реакции, клинически проявляющейся кашлем. Это обстоятельство подчеркивает роль MCP-воспаления как перспективной фармакологической мишени при лечении инфекционного кашля [14, 15].

В результате инфицирования вирусом в организме запускаются механизмы первичной иммунной защиты: фагоцитоз, активация системы комплемента, секреция провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, локальные сосудистые реакции, апоптоз зараженных клеток, клетками-эффекторами которых в большинстве случаев выступают привлеченные из системного кровотока в очаг воспаления лейкоциты, подчиняющиеся законам хемотаксиса. Тип специфического иммунного ответа (клеточный или гуморальный) при ОРИ зависит от типа активируемых T-хелперов. Клеточный иммунный ответ запускается в результате секреции интерлейкина (IL)-2 клетками Th1, а гуморальный — в результате секреции IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и IL-25 клетками Th2, которые также представляют организованную лейкоцитарную реакцию [16, 17]. Связываясь с рецепторами CCR2, MCP-1 направляет лейкоциты к месту воспаления, регулирует дифференцировку дендритных клеток, модулирует иммунный ответ Th1-лимфоцитов [18, 19]. Ключевой патогенетический механизм, лежащий в основе прокашлевого действия хемокинов семейства MCP, связан с их влиянием на кашлевые рецепторы дыхательных путей. MCP-хемокины снижают порог чувствительности этих рецепторов, вызывая тем самым гиперчувствительность кашлевой дуги [20—23].

MCP-хемокины, являясь биологически активными молекулами, не только активируют резидентные клетки дыхательных путей, такие как тучные клетки, но и служат ключевым фактором хемотаксиса, обеспечивая миграцию нерезидентных иммунных клеток, в частности, моноцитов и эозинофилов из кровотока в очаг воспаления. Без действия хемокинов и вызванного ими хемотаксиса поступление нерезидентных клеток было бы невозможно, поскольку они не присутствуют в тканях в состоянии покоя. Таким образом, MCP-хемокины запускают сложный каскад воспалительных реакций, координируя взаимодействие резидентных и привлекаемых из системного кровотока в респираторный тракт нерезидентных иммунно-воспалительных клеток.

Хемокины семейства MCP занимают центральное место в развитии ключевого механизма, определяющего клинические характеристики инфекционного кашля. В результате MCP-воспаления развивается непрерывная активация сенсорных нервных окончаний кашлевой дуги, вызывающая кашлевую гиперчувствительность — частые, навязчивые позывы и приступы непродуктивного кашля, возникающие даже при минимальных или вовсе отсутствующих внешних раздражителях. Важно подчеркнуть, что кашлевая гиперчувствительность способна сохраняться длительное время, порой значительно превышая период элиминации патогена. В отношении секреторной функции респираторного эпителия MCP-хемокины стимулируют избыточное образование муцинов и нарушают их естественный баланс, провоцируя гиперсекрецию слизи с формированием постназального затека и избыточного отделения мокроты, что значительно нарушает очищающие функции дыхательного тракта и усугубляет клинические проявления ОРИ. Одним из ключевых факторов формирования кашля при ОРИ являются нарушение мукоцилиарного клиренса и гиперпродукция слизи как на уровне верхних (постназальный затек), так и на уровне нижних (мокрота) дыхательных путей — характерные проявления экссудативной стадии воспаления в респираторном тракте. Механическое раздражение кашлевых рецепторов ротоглотки, вызванное стекающим отделяемым из носовой полости при постназальном затеке, а также избыточным образованием мокроты в нижних дыхательных путях, значительно усугубляет кашлевой синдром. Результатом аллергоподобной реакции как проявления острого воспалительного процесса в респираторном тракте становится отек слизистой оболочки бронхов, вызванный активностью тучных клеток и эозинофилов, который нередко сопровождается явлениями бронхообструкции и существенно осложняет течение заболевания, особенно у пациентов с хроническими заболеваниями респираторного тракта.

Чаще всего инфекционный кашель встречается при инфицировании вирусом парагриппа, респираторно-синцитиальным вирусом, коронавирусом, риновирусом, вирусами гриппа, аденовирусом и др. Острый кашель при ОРИ, как правило, длится не более 2—4 нед по мере разрешения воспалительного процесса. Однако в ряде случаев кашель может приобретать затяжной характер, что связано с развитием стойкой кашлевой гиперчувствительности и длительно сохраняющейся гиперпродукции слизи на фоне воспаления [24]. Особое значение в данном контексте имеют не только вирусные возбудители, но и бактериальная флора. Так, микоплазменный бронхит и бронхопневмония могут протекать в субклинической или субрентгенологической форме, оставаясь незамеченными при стандартных методах диагностики. Такие варианты инфекционного процесса способствуют поддержанию воспалительного очага и усугубляют кашлевую симптоматику, что требует более внимательного и комплексного подхода к диагностике и лечению [25].

Кашель при ОРИ и остром бронхите, как правило, начинается как непродуктивный, сухой и зачастую связан с появлением постназального затека — стеканием слизи по задней стенке глотки, что раздражает кашлевые рецепторы и вызывает первые кашлевые приступы. Затем в ряде случаев кашель постепенно становится продуктивным с отделением мокроты. Этот процесс можно рассматривать как переходный период: от непродуктивного кашля с минимальным выделением слизи (малопродуктивного) до развития острого бронхита с влажным кашлем и значительным отделением мокроты. Кашель часто усиливается в ночное время, что связано с горизонтальным положением тела, и может иметь пароксизмальный характер, особенно у детей. Таким образом, появление инфекционного кашля обусловлено сочетанием механического раздражения кашлевых рецепторов постназальным затеком и развитием тканеспецифичного MCP-воспаления в дыхательных путях, приводящего к стойкой кашлевой гиперчувствительности. Могут наблюдаться и другие симптомы, такие как насморк и заложенность носа, лихорадка, боли в горле, недомогание и общая слабость. Существуют так называемые «красные флаги» острого кашля, которые должны насторожить врача для исключения более серьезных заболеваний: кровохарканье, одышка в покое, осиплость голоса, лихорадка более 38,5 ºC, цианоз, признаки сердечной недостаточности, а также индекс курильщика более 35 пачка/лет, ингаляционные отравления, подозрение на пневмонию, рак легких, туберкулез. Выявление хотя бы одного из «красных флагов» требует проведения дополнительного обследования и госпитализации при наличии показаний [26].

Для диагностики острого инфекционного кашля при сборе анамнеза необходимо узнать у пациента длительность заболевания, контактировал ли он с больными ОРИ, вакцинирован ли он от возбудителей респираторных инфекций, а также уточнить наличие сопутствующих хронических заболеваний или иных состояний (например, беременность), которые могут влиять на лечение и прогноз. При осмотре необходимо обратить внимание на состояние кожных покровов и слизистых оболочек, состояние лимфоузлов головы и шеи, обязательно провести пальпацию, перкуссию и аускультацию грудной клетки для исключения других заболеваний дыхательных путей. При остром бронхите аускультативно может выслушиваться жесткое дыхание и сухие жужжащие рассеянные хрипы [27].

Лабораторная диагностика включает в себя общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимию крови и является неспецифической. Взятие ПЦР-мазков из носо- и ротоглотки на респираторные патогены амбулаторно проводится только по клинико-эпидемиологическим показаниям, стационарно — всем заболевшим. Пульсоксиметрия проводится всем пациентам для раннего выявления респираторных нарушений. Рентгенография органов грудной клетки проводится только больным с явлениями острого бронхита для исключения пневмонии. Пациентам с тяжелым течением ОРИ и сопутствующими хроническими заболеваниями необходимо проведение электрокардиографии для оценки сердечной деятельности на фоне интоксикации. При подозрении на развитие синусита проводится рентгенография придаточных пазух [27].

Традиционный подход к лечению кашля сформировался более полувека назад и базируется на двух основных принципах: подавлении кашлевого рефлекса с помощью центральных препаратов (например, кодеина) и воздействия на компонент мокроты с использованием муколитиков (например, ацетилцистеина, амброксола и т.д.). К настоящему времени произошли значительные изменения в понимании патофизиологии кашля, что привело к переосмыслению роли отдельных групп препаратов, в частности, кодеиноподобные препараты постепенно вышли из практического применения из-за ограничений по безопасности и эффективности. Концепция деления кашля на сухой и влажный, несмотря на свою широкую распространенность в клинической практике, представляет достаточно упрощенную модель, не учитывающую сложность и многообразие патофизиологических процессов, лежащих в основе кашлевого механизма. Кашель часто рассматривается как либо непродуктивный (сухой), либо продуктивный (влажный), что, с одной стороны, помогает ориентироваться в выборе терапии, но с другой — не отражает динамику и переходные стадии воспаления дыхательных путей, а также вариабельность характера выделяемой слизи и ее влияния на клиническую картину. Более того, попытки эмпирического «перевода» сухого кашля во влажный с помощью муколитических препаратов вызывают обоснованные сомнения. Во-первых, не всегда сухой кашель обусловлен лишь отсутствием мокроты — он может быть следствием воспалительной активации кашлевых рецепторов и кашлевой гиперчувствительности. Во-вторых, муколитики, изменяя реологические свойства слизистого секрета дыхательных путей и облегчая эвакуацию мокроты, не всегда способствуют улучшению клинического состояния, особенно при отсутствии адекватного контроля воспаления и рефлекторной чувствительности. Таким образом, рациональность широкого эмпирического применения муколитиков с целью «перевода» сухого кашля во влажный требует критической оценки и должна базироваться на более глубоком понимании патогенеза, а не только на формальном разделении кашля по признаку наличия мокроты.

Международное научное сообщество длительное время активно обсуждало различные патофизиологические концепции кашля, однако эти размышления не привели к появлению принципиально новых терапевтических мишеней и инновационных лекарственных средств для лечения инфекционного кашля. В то же время другая часть исследователей сосредоточились на изучении хемокинов и сенсорных механизмов кашлевой дуги как перспективных мишеней для терапии кашля. Компания «Валента» сумела объединить эти направления, создав препарат, который уникально сочетает воздействие на хемокины и кашлевые рецепторы. Такой комплексный подход позволяет не просто контролировать отдельные симптомы, но и эффективно воздействовать на основную причину инфекционного кашля — MCP-воспаление, при этом сохраняя защитную функцию кашлевого рефлекса, что значительно расширяет возможности для совместного применения противокашлевого препарата с муколитиками [26—28].

В 2024 году на фармацевтический рынок Российской Федерации был выведен новый противокашлевой препарат Эладис (N-[2-(1H-имидазол-4-ил)-этил]-6-оксо-дельта-лактам). Механизм действия препарата Эладис основан на ингибировании Гольджи-резидентной глутаминилциклазы — фермента, катализирующего реакцию пироглутаминирования, при которой за счет присоединения N-концевого аминокислотного остатка MCP-хемокины переходят из неактивной в активную форму в клеточном аппарате Гольджи. Этот процесс внутриклеточной активации обеспечивает способность высвободившихся хемокинов связываться с рецепторами на поверхности эффекторных резидентных и нерезидентных клеток воспалительного ответа. Таким образом, внутриклеточная блокада Гольджи-резидентной глутаминилциклазы препятствует активации MCP-хемокинов, тем самым подавляя воспаление в респираторном тракте. Важно отметить, что противокашлевый эффект препарата Эладис не связан с подавлением кашля как защитного безусловного рефлекса, а реализуется через подавление только тканеспецифичных воспалительных процессов. Препарат Эладис проявляет эффективность как на ранних, так и на поздних стадиях воспаления в респираторном тракте, что позволяет использовать его вне зависимости от длительности заболевания и обеспечивает комплексный патогенетический подход к лечению кашля [29].

Дополнительным механизмом действия препарата, способствующим снижению воспаления в дыхательных путях, является снижение концентрации хемокинов CCL2 и CXCL10 в сыворотке крови. В исследовании J. Romanova и соавт., проведенном среди пациентов с частично контролируемой бронхиальной астмой в 12 клинических центрах Российской Федерации, Эладис назначали в дозах 2, 10 и 100 мг 1 раз в сутки в течение 12 нед в дополнение к низкодозовым ингаляционным глюкокортикостероидам. Эффективность и безопасность препарата оценивались на 0, 2, 6 и 12-й неделях. К концу лечения у пациентов, принимавших Эладис в дозе 100 мг, особенно у лиц с уровнем эозинофилов периферической крови выше 300 кл/мкл и/или уровнем сывороточного интерферона-γ более 100 пг/мл, зарегистрировано статистически значимое повышение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду. Частота возникновения побочных эффектов не отличалась между группами. Эти данные подтверждают перспективность применения Эладиса в терапии хронических заболеваний дыхательных путей с учетом его способности эффективно подавлять экспрессию провоспалительных хемокинов CCL2 и CXCL10 [15, 29].

Е.А. Полякова и соавт. оценивали эффективность препарата Эладис у больных ОРВИ и острым бронхитом. Отобранные для исследования 250 пациентов с инфекционным кашлем были случайным образом разделены на две группы по 125 пациентов: первой группе был назначен Эладис по 40 мг 2 раза в сутки на протяжении 7—14 сут, второй группе — плацебо. В конце лечения у пациентов обеих групп оценивали следующие параметры: частоту приступов кашля, частоту и выраженность дневного и ночного кашля по 6-балльной шкале, тяжесть кашля по цифровой рейтинговой шкале и выраженность основных симптомов ОРВИ (общая утомляемость, боль в горле, заложенность носа, ринорея, миалгии, головная боль). На основании представленных данных были получены следующие результаты [30]:

— уменьшение частоты приступов кашля на 50% и более;

— уменьшение выраженности симптомов ОРВИ;

— достоверное сокращение сроков выздоровления на 2 дня;

— хорошая переносимость препарата.

Безопасность препарата Эладис подтверждается отсутствием различий по частоте и тяжести нежелательных явлений между пациентами из группы, получавшей препарат, и пациентами контрольной группы. Доля пациентов с зарегистрированными побочными явлениями в течение всего периода исследования составила всего 6% (у 15 пациентов из 250): в группе исследуемого препарата — у 6,4% (8 из 125) пациентов, в группе плацебо — у 5,6% (7 из 125). Степень тяжести возникших побочных реакций расценивалась как легкая.

Высокая эффективность терапии препаратом Эладис врачом-исследователем была отмечена уже на раннем этапе лечения: к визиту 2 (3—4-й день терапии) количество пациентов с «высокой» эффективностью в основной группе почти в 5 раз превышала аналогичный показатель контрольной группы. Полученные данные указывают на преимущество терапии препаратом Эладис по сравнению со стандартным лечением.

В исследовании также была продемонстрирована эффективность комплексного применения препарата Эладис с муколитическими средствами. Препарат Эладис почти вдвое снижал потребность в назначении ацетилцистеина по поводу появления продуктивного кашля. Таким образом, в определенных случаях у особой группы пациентов, когда возникает необходимость воздействия на компоненты мокроты, комбинация препарата Эладис с муколитическими препаратами способна оказывать достаточный эффект для решения проблемы кашля. Поскольку Эладис не блокирует кашлевой рефлекс, при необходимости возможно его совместное применение с муколитическими средствами, которые способствуют разжижению и выведению мокроты. Такая комбинированная терапия позволяет одновременно снижать сенситизацию кашлевых рецепторов и улучшать эвакуацию бронхиального секрета, что способствует более эффективному контролю симптомов и ускорению выздоровления [29, 30].

Кашель является одним из самых характерных и широко распространенных симптомов ОРИ и острого бронхита — именно этот тип кашля классифицируется как инфекционный. Возникновение инфекционного кашля обусловлено развитием тканеспецифичного MCP-опосредованного воспаления в дыхательных путях, а также механическим и воспалительным раздражением рецепторов, что дополнительно способствует формированию стойкой кашлевой гиперчувствительности. В типичной клинической картине ОРИ на 2—3-й день от начала заболевания сухой непродуктивный кашель может постепенно переходить в кашель с отделением слизи, что часто связано с развитием постназального затека. Постназальный затек не только выступает механическим раздражителем кашлевых рецепторов, но и служит дополнительным маркером активного воспалительного процесса. Лекарственный препарат Эладис направлен на блокирование внутриклеточной активации MCP-хемокинов, которые способны как непосредственно, так и опосредованно — через избыточную продукцию провоспалительных цитокинов — воздействовать на ионные каналы сенсорных путей кашлевой дуги, снижая тем самым порог чувствительности кашлевых рецепторов и поддерживая патологические позывы к кашлю. Клинические исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность препарата Эладис при лечении инфекционного кашля, возникающего на фоне ОРВИ и острого бронхита, при этом начало терапии не ограничено сроками заболевания, что обеспечивает гибкость и удобство применения препарата в различных клинических ситуациях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.