Изменения церебральной гемодинамики, ассоциированные с проведением интервальной гипоксии-гипероксии у здоровых добровольцев

Старение населения, воздействие неблагоприятных факторов внешней среды, растущее бремя хронических заболеваний и увеличение количества хирургических вмешательств ассоциированы с изменением качества жизни в популяции [1]. Все перечисленное приводит к необходимости разработки и внедрения новых методов органопротекции, а также усовершенствования уже имеющихся [2, 3].

Интервальная гипоксия-гипероксия (ИГГ) является одним из методов индукции органопротективного фенотипа и острой стресс-адаптации, в основе воздействия которых лежит механизм прекондиционирования. Прекондиционирование — термин, используемый для описания феномена повышения толерантности клетки, ткани, органа или организма в целом к воздействию повреждающих факторов [3—5]. Выделяют несколько подходов для реализации этого феномена, включающих различный спектр воздействий: ишемическое прекондиционирование, фармакологическое прекондиционирование, гипоксическое прекондиционирование, дистантное прекондиционирование [6]. Интерес вызывает концепция гипоксического прекондиционирования, которая на данном этапе реализуется в виде прерывистой подачи гипоксической и нормоксической газо-воздушной смеси: интервальное гипоксическое прекондиционирование [7]. При этом в последнее время в исследовательской среде набирает популярность модификация данного протокола, когда нормоксическая фаза заменяется на гипероксическую — ИГГ [8]. В работах ряда авторов показано, что ИГГ приводит к активации разных факторов транскрипции и дальнейшей инициации синтеза белков de novo, оказывающих плейотропное действие: активацию митохондриального биогенеза и гипертрофии крипт, повышение активности антиоксидантных систем, модуляцию синтеза оксида азота (NO), эритропоэтина, эндотелиальных и тромбоцитарных сосудистых факторов роста и т.д. [2, 5, 8—10]. Данные адаптационные механизмы ассоциированы с увеличением пикового потребления кислорода, повышением толерантности к физической нагрузке, снижением содержания глюкозы в крови, снижением уровня систолического и диастолического артериального давления (АД) у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями, с когнитивными нарушениями [4, 11, 12]. Мозговой кровоток при кратковременном воздействии прерывистой гипоксии изучался в единичных работах. При этом у пациентов в группе гипоксии наблюдалась более высокая пиковая систолическая скорость мозгового кровотока, исследовалась возможность измерения оксигенации и изменения цереброваскулярной гемодинамики путем определения общей концентрации гемоглобина [13, 14]. Таким образом, представляемая методика является перспективной в рамках реализации хронической адаптации, однако мало применима в реальной хирургической практике, так как в большинстве выполненных работ анализируются режимы ИГГ с большой продолжительностью курса терапии, что далеко не всегда возможно в условиях ограниченных сроков предоперационной подготовки.

Цель исследования — изучить краткосрочное влияние сеансов ИГГ на показатели церебральной гемодинамики по данным ультразвукового исследования (УЗИ).

В данное исследование включено 20 добровольцев в возрасте 60—74 лет. Пациентам основной группы (группа 1, n=10) проведены сеансы ИГГ. Пациентам контрольной группы (группа 2, n=10) выполнены плацебо-процедуры, при которых с помощью аналогичного оборудования вместо гипоксической или гипероксической газо-воздушной смеси производилась доставка атмосферного воздуха.

В исследование не включались субъекты с хроническими заболеваниями в стадии обострения или декомпенсации, с заболеваниями, ассоциированными с хроническим повышением или снижением уровня парциального давления кислорода в артериальной крови, а также потенциальные участники, пребывавшие в течение последних 6 мес в условиях окружающей среды со сниженным уровнем парциального давления кислорода.

Сеансы ИГГ проводили с помощью прибора OXYTERRA PRO (ООО «Окситерра», Россия) в течение 3 дней, что характеризует исследуемый режим ИГГ как потенциально применимый в клинической практике, особенно в период предоперационной подготовки. Перед первым сеансом ИГГ каждому испытуемому выполнен гипоксический тест для выявления необходимой FiO₂. В ходе каждой фазы гипоксии при необходимости FiO₂ подстраивали таким образом, чтобы обеспечить снижение величины церебральной тканевой оксиметрии в параинфракрасном спектре на 20% от исходной.

В ходе каждой процедуры участники исследования находились под постоянным мониторингом и были опрошены для выявления нежелательных эффектов процедуры. К нежелательным явлениям относили: колебания уровня АД на 20% и более от исходного уровня, урежение или учащение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 20% и более от исходного уровня, синкопальное состояние, непереносимость процедуры.

Ультразвуковое исследование сосудов головного мозга проводили до первой процедуры ИГГ и через 24 ч после последней. Состояние церебральной гемодинамики оценивали до ИГГ в покое и в условиях гиперкапнической пробы, после ИГГ в покое с помощью ультразвуковой диагностической системы Vivid E9 (GE Vingmed Ultrasound AS, Норвегия) в B-режиме, режимах цветного и импульсно-волнового допплеровского картирования с использованием линейного датчика 12L (5,0—12,0 МГц) для экстракраниального исследования и секторного датчика M5S (1,5—4,5 МГц) для транскраниального.

Процедуру УЗИ проводили в положении пациента лежа на спине после 5-минутного отдыха. Оценивали кровоток в общих сонных (ОСА), внутренних сонных артериях, во внутренних яремных венах (ВЯВ), в средних мозговых артериях (СМА), проводилось определение венозного давления (ВД) в плечевой артерии с последующим расчетом по формуле уровня центрального венозного давления (ЦВД). Сонографию сосудов проводили по общепринятой методике под контролем уровня АД, ЧСС, синхронизировали с работой сердца. Определяли следующие показатели: площадь ВЯВ, площадь ОСА, максимальные скорости пиков S и T, усредненные по времени максимальную (TAMAX) и среднюю (TAMEAN) скорости, пиковую скорость в ОСА, индекс периферического сопротивления (RI) и пульсационный индекс (PI), объемную скорость притока и оттока (VF), показатель артериовенозного соотношения; при интракраниальном исследовании: максимальную скорость в базальной вене Розенталя, пиковую скорость в СМА, индекс реактивности (ИР) в условиях гиперкапнической пробы с произвольной задержкой дыхания на максимально возможное для пациента время. Для оценки цереброваскулярного резерва проведено исследование фоновых параметров кровотока по СМА и ВЯВ и определены показатели кровотока в условиях гиперкапнической пробы с произвольной задержкой дыхания на максимально возможное для пациента время. Рассчитана усредненная по времени максимальная скорость кровотока в СМА и ВЯВ с обеих сторон в исходном состоянии и в условиях функциональных тестов. На основании полученных данных определяли ИР, отражающие изменения параметра усредненной по времени максимальной скорости кровотока. Так, при проведении теста с задержкой дыхания вазодилататорной направленности ИР рассчитывали как отношение показателя усредненной по времени максимальной скорости кровотока после пробы к аналогичному значению до пробы (ИР=ТАМХ_после/ТАМХ_до). Аналогично ИР рассчитывали до и после ИГГ. Для оценки типа реакции кровотока на проводимую стимуляцию и последующего анализа активности ауторегуляторных механизмов использована следующая классификация: положительная реакция — ИР 1,1—1,4; отрицательная реакция — ИР 0,9—1,1; парадоксальная реакция — ИР <0,9 [15]. Всем пациентам группы проведено комплексное магнитно-резонансное томографическое (МРТ) и МР-ангиографическое исследование головного мозга. Исследование МРТ головного мозга выполняли срезами по 3—5 мм в общепринятых протоколах T1- и T2-взвешенного режима, включавшее время-пролетную МР-ангиографию артерий и вен головного мозга, с реконструкцией трехмерной анатомической картины артериальной и венозной систем мозга от уровня позвонков C_VI—C_VII до теменных отделов головного мозга. Все исследования выполняли с помощью МР-томографа Titan Vantage (Toshiba Medical Systems Corporation, Япония) с напряженностью магнитного поля 1,5 Т. При этом толщина исходных томосрезов при МР-ангиографии во время-пролетном режиме, по которым осуществлялась реконструкция, составила 0,75—1 мм. Предварительные исследования показали, что при использовании срезов большей толщины достичь адекватной реконструкции анатомического хода и просвета внутренней сонной артерии от уровня входа в черепную коробку и дистальнее, средней и передней мозговых артерий при использовании время-пролетного режима затруднительно. Обработка МР-ангиограмм и их количественный анализ, визуальный анализ МР-томограмм выполняли с использованием пакета прикладных программ для вычислительной обработки рентген-радиологических изображений Radiant V.2020 (Medixant Co., Республика Польша, www.radiant.com). При этом оценивались описательная картина в каждом случае со стороны артериальной и венозной системы, анатомические поперечные размеры поперечных синусов и внутренних яремных вен с каждой стороны, их асимметрия.

Данное исследование выполнено в соответствии с действующими нормами и правилами проведения клинических исследований, том числе действующей редакцией (2013) Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, международным стандартом ICH E6 Good Clinical Practice, Федеральным законом от 21 ноября 2011 г. №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», приказом Минздрава России от 1 апреля 2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики». Работа одобрена Комитетом по биомедицинской этике НИИ кардиологии Томского НИМЦ Минобрнауки России (заседание КБМЭ №280 от 21.05.2025). Каждому потенциальному участнику исследования представлена информация об исследовании. Включение субъектов в исследование проводилось только после подписания соответствующей формы информированного добровольного согласия самим пациентом.

Материалы исследования подвергнуты статистической обработке с использованием методов непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проведен с использованием программы IBM SPSS Statistics v.27 (IBM Corporation, США).

Совокупности количественных показателей описывали с помощью значений медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q₁; Q₃). Для сравнения независимых совокупностей в случаях отсутствия признаков нормального распределения данных использовали U-критерий Манна—Уитни. Для проверки различий между двумя сравниваемыми парными выборками применяли W-критерий Уилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Схема проведения исследования представлена на рисунке.

Блок-схема исследования в соответствии с Консолидированными стандартами отчетности об испытаниях (CONSORT).

У субъектов основной группы до сеансов ИГГ в исходном состоянии не отмечены изменения церебральной гемодинамики. В основной группе (ИГГ) по результату трех дневных сеансов выделено две подгруппы: 7 пациентов с положительной реакцией оттока по ВЯВ (увеличение ИР до 1,3—1,4) и 3 — с парадоксальной реакцией (снижение ИР ВЯВ до 0,8—0,9). У всех пациентов отмечено снижение уровня систолического и диастолического АД, урежение ЧСС, показатели ВД и ЦВД статистически значимо не изменились. У пациентов с положительной реакцией статистически значимо увеличились все скоростные показатели венозного оттока; у пациентов с парадоксальной реакцией отмечено статистически значимое снижение скоростных показателей венозного оттока. Показатели артериального притока не имели статистически значимой разницы, а ИР СМА показал положительную реакцию у всех пациентов (1,1—1,2). У пациентов контрольной группы не было статистически значимых изменений ни по одному параметру (см. таблицу).

Сравнительная характеристика ультразвуковых показателей церебрального кровотока у обследованных лиц

Примечание. d — диаметр; _ВЯВ — внутренняя яремная вена; ¹ — характеристика показателя до проведения сеансов интервальной гипоксии-гипероксии; ² — характеристика показателя после проведения сеансов интервальной гипоксии-гипероксии; A, S, T — основные пики потока внутренней яремной вены; TAMAX — усредненная по времени максимальная скорость кровотока; TAMEAN — усредненная по времени средняя скорость кровотока; VF — объемная скорость кровотока; PV— пиковая скорость кровотока; _ОСА — общая сонная артерия; _СМА — средняя мозговая артерия; ИР — индекс реактивности; VR — вена Розенталя; ЧСС — частота сердечных сокращений; САД — систолическое артериальное давление; p — уровень статистической значимости различий при межгрупповом сравнении. Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия (p<0,05).

У пациентов с положительной реакцией по данным МРТ головного мозга определялось до 5—6 очагов глиоза в срезе размерами 4—6 мм и II степень лейкоареоза. У пациентов с парадоксальной реакцией по данным МРТ головного мозга либо не было очаговых изменений, либо были немногочисленные (до 1—2 на срезе) размерами от 1,5—3 мм, степень лейкоареоза максимум I.

Нарушения венозного оттока сопровождает ряд распространенных заболеваний головного мозга: венозные энцефалопатии, церебральные венозные дисциркуляции, мальформации, тромбозы, венозные инсульты. В этом контексте в зарубежной литературе освещались следующие направления исследований: изучение венозного оттока как критерия нарушения церебрального сосудистого резерва; определение соотношения поперечного сечения ВЯВ и ОСА и уровня ЦВД у пациентов в критическом состоянии и влияние ВЯВ на эластичность ОСА; цереброспинальная венозная недостаточность как возможная причина рассеянного склероза; нарушения венозного оттока при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. В нашем исследовании выполнено сравнение по данным УЗИ показателей мозговой гемодинамики у пациентов, которым проводили 3-дневные сеансы с использованием ИГГ с концентрацией кислорода 7—16% в гипоксической фазе и 25—33% в фазе гипероксии. Кроме того, пациентам обеих подгрупп проведены МРТ головного мозга и МР-ангиография сосудов головного мозга. Наши результаты показали, что у 7 субъектов исследования с положительной реакцией на тренировку (ИР ВЯВ 1,3—1,4) увеличился венозный отток по ВЯВ и венам Розенталя, тогда как у 3 пациентов с парадоксальной реакцией (ИР ВЯВ 0,8—0,9) венозный отток снизился. У всех субъектов исследования сеансы ИГГ не повлияли на приток по ОСА и СМА. Учитывая, что венозные дисциркуляции могут приводить к развитию когнитивных расстройств и деменции, тренировки с применением ИГГ могут способствовать профилактике этих процессов. Данные МРТ и МР-ангиографии наших субъектов исследования соответствуют данным ряда авторов, описывающих изменения в возрастной группе 60—74 года [16, 17]. Возрастные изменения белого вещества являются очень частыми случайными находками на МРТ головного мозга у пожилых людей в возрасте от 62 до 76 лет и могут наблюдаться более чем у 50%.

Разработанные на сегодняшний день индивидуально дозированные сеансы гипоксии-гипероксии, основанные на управлении процессами адаптации к периодически создаваемой и меняющейся по концентрации гипоксии, оказывают позитивное воздействие на морфофункциональные показатели в организме человека.

Интересным фактом стало то, что у пациентов с нормальной реакцией на ИГГ по данным МРТ головного мозга определялось до 5—6 очагов глиоза в срезе размерами от 3—4—6 мм и II степень лейкоареоза, тогда как у пациентов с парадоксальной реакцией либо не было очаговых изменений, либо были единичные (до 1—2 на срезе) размерами от 1,5—3 мм, степень лейкоареоза максимум I. Учитывая, что очаги глиоза появляются в результате гибели или повреждения нейронов, можно говорить о том, что пациенты с нормальной реакцией в результате перенесенных ранее субкритических событий в головном мозге прошли естественный предварительный процесс адаптации, в отличие от пациентов, практически не имеющих никаких изменений. Этот феномен должен стать предметом дальнейшего изучения, что совпадает с данными других авторов [16—18].

Известно, что кратковременное вдыхание газовой смеси с содержанием кислорода 11—12% (в нашем исследовании — 7—16%) нормально переносится организмом. И именно этот диапазон насыщения становится оптимальным для запуска адаптивных механизмов, приводящих к положительным ответам разных систем организма. Это открывает самые широкие возможности для развития перспективной терапевтической стратегии применения гипоксического кондиционирования в разных областях медицины как на этапах лечения, так и для профилактики, том числе в кардиохирургии [17]. Основная гипотеза, полученная в результате данного исследования, состоит в том, что у пациентов с положительной реакцией на ИГГ различные стресс-воздействия не будут приводить к серьезным последствиям для головного мозга, тогда как в ситуации с парадоксальной реакцией оттока по ВЯВ вероятность более серьезных осложнений будет высокой. Данную гипотезу необходимо проверить в дальнейших клинических исследованиях.

Применение интервальной гипоксии-гипероксии приводит к улучшению венозного оттока у большинства пожилых пациентов без серьезной декомпенсированной патологии. Изучение краткосрочного влияния сеансов интервальной гипоксии-гипероксии на показатели церебральной гемодинамики может быть полезным для прогнозирования профилактических эффектов данного метода в условиях стрессового воздействия.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Буховец И.Л.; сбор и обработка материала — Буховец И.Л., Сухарева А.Е., Кравченко И.В.; отбор и направление пациентов — Кравченко И.В., Подоксенов Ю.К., Свирко Ю.С., Ахмедов Ш.Д., Тё М.А., Кояниди А.Ю., Дядянов А.Э., Козлов Б.Н.; статистическая обработка данных — Кравченко И.В.; написание текста — Буховец И.Л.; редактирование — Каменщиков Н.О.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: concept and design of the study — Bukhovets I.L.; collection and processing of material — Bukhovets I.L., Sukhareva A.E., Kravchenko I.V.; selection and referral of patients — Kravchenko I.V., Podoksenov Y.K., Svirko Y.S., Ahmedov Sh. D., Tyo M.A., Koyanidi A.Y., Dyadyanov A.E., Kozlov B.N.; statistical processing of data — Kravchenko I.V.; text writing — Bukhovets I.L.; editing — Kamenshchikov N.O.