Введение

В последние годы ингаляционная терапия заняла ведущие позиции в лечении заболеваний дыхательных путей благодаря преимуществам перед пероральным и инъекционным введением лекарственных средств (ЛС). Ингаляционные ЛС (ИЛС) обеспечивают быстрое достижение терапевтических концентраций в легких, минимизируя системные побочные эффекты [1]. В то же время на эффективность таких методов терапии влияют размер, физико-химические свойства и состав частиц ИЛС (аэрозоля), конструкция устройства доставки, создающая комфортные условия для удобства и точности дозирования ЛС, правильная техника проведения ингаляционной терапии, особенности дыхания пациента [1, 2]. Таким образом, ведущая задача заключается в обеспечении целевой доставки препаратов, что связано с необходимостью применения инновационных физических принципов и инженерных решений [3].

Цель исследования — проанализировать представленные в отечественных и зарубежных публикациях инновационные и перспективные технологии, применяемые в устройствах доставки ИЛС, с учетом их физических и технологических свойств, потенциала распределения в легких (депозиции) при лечении болезней органов дыхания.

Материалы и методы

Данный обзор выполнен с использованием открытых источников, доступных в международных базах данных научного цитирования eLibrary, Web of Science, Scopus, PubMed. Изучены работы, посвященные текущим достижениям и перспективам в области разработки ингаляционных устройств доставки ЛС, физических принципов их функционирования, преимуществ и недостатков, в том числе в обеспечении целевой доставки ИЛС. В процессе поиска соответствующих публикаций использованы отдельные ключевые слова или их сочетания: «ингаляционные лекарственные средства», «ингалятор», «аэрозоли», «технология целевой доставки», «болезни органов дыхания», «хронические обструктивные болезни легких». Проанализированы 1 отечественная и 32 зарубежные работы, опубликованные в период с 2001 г. по март 2025 г.

Результаты

В исследованиях по изучению инновационных и перспективных устройств целевой доставки ИЛС в дыхательные пути представлены технические и физические возможности таких устройств, нацеленные на оптимизацию доставки, обеспечение дисперсии и стабильности депозиции ИЛС в дыхательных путях. Рассмотрены требования к основным физико-химическим свойствам и размерам частиц ИЛС, способность их взаимодействия со слизистой оболочкой дыхательных путей и клетками легочной ткани [1, 2].

«Умные» ингаляторы (Smart Inhalers)

«Умные»/интеллектуальные ингаляторы — инновационная интеграция цифровых технологий с традиционными ингаляторными устройствами, разработаны для улучшения контроля над хроническими неинфекционными легочными заболеваниями, такими как бронхиальная астма (БА) и хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ). Они включают электронные системы мониторинга, которые регистрируют использование ИЛС, оценивают технику ингаляции и предоставляют обратную связь в режиме реального времени пациентам и медицинским работникам. Интеллектуальные ингаляторы оснащены встроенными датчиками, которые фиксируют время и частоту использования, измеряют скорость вдоха и анализируют параметры, такие как давление, вибрации и звуковые сигналы, для оценки техники ингаляции. Модели с дополнительными функциями учитывают факторы окружающей среды, включая качество и температуру воздуха, уровень пыльцы, а также индивидуальные особенности пациента и его физическую активность, предоставляя пациентам информацию о триггерах и динамике симптомов. Данные, собранные «умными» ингаляторами, могут передаваться медицинским работникам, что позволяет персонализировать корректировку лечения и осуществлять удаленный мониторинг. Применение данной технологии способствует лучшему контролю заболеваний, сокращению количества случаев госпитализации и улучшению самоконтроля пациентов над заболеванием [4, 5]. Так, K. Cruden Hughes и соавт. показали улучшение приверженности приему базисных ИЛС, сокращение использования ингаляторов «скорой помощи» более чем на 70% и снижение частоты обострений, приводящих к госпитализации [6]. Доказательства многообещающие, но в текущих исследованиях продолжается оценка долгосрочных клинических преимуществ и экономической эффективности применения ингаляторов в повседневной медицинской помощи [7].

Таким образом, «умные» ингаляторы воплощают в себе прогресс в респираторной медицине, объединяя цифровые технологии с доставкой ИЛС. Дальнейшие поиски в сфере оптимизации конфиденциальности данных, удобства использования и издержек, ассоциированных с приобретением подобных устройств, позволят стать «умным» ингаляторам стандартным компонентом персонализированной респираторной помощи уже в ближайшем будущем [4].

Адаптивные системы доставки ингаляционных лекарственных средств с обратной связью

Адаптивные ингаляторы с функцией обратной связи представляют собой передовые устройства, сочетающие инновационные механизмы доставки ИЛС, цифровые сенсоры и алгоритмы аналитики данных для повышения эффективности терапии органов дыхания, в частности при БА и ХОБЛ. Согласно результатам клинических исследований, применение таких систем повышает уровень приверженности терапии на 12—17% по сравнению с традиционными устройствами без обратной связи [8].

Интеграция сенсоров с мобильными устройствами через Bluetooth позволяет регистрировать параметры, такие как дата и время приема дозы ИЛС, продолжительность вдоха и инспираторный поток [6, 8]. Использование алгоритмов искусственного интеллекта на базе этих данных дает возможность предсказывать риск обострений за 3—7 дней до появления клинических симптомов, как, например, реализовано в системе InspirerMundi [9]. Использование механизмов адаптивной аэрозолизации дает возможность менять размер частиц аэрозоля в зависимости от возможностей/силы вдоха или инспираторного потока воздуха пациента, минимизируя осаждение ИЛС в ротоглоточной области и повышая его доставку в мелкие бронхи. Высвобождение аэрозоля синхронизируется с вдохом — обычно в пределах первых 50% объема вдоха, когда депозиция ИЛС в легких наиболее эффективна [10].

Аудиовизуальное сопровождение и корректирующая обратная связь в реальном времени позволяют устранить распространенные ошибки ингаляции: недостаточный поток (<30 л/мин для DPI), короткую задержку дыхания (<5 с) и неправильное положение устройства [6].

Некоторые системы, например I-neb («Philips Respironics Inc.», США) и AKITA («Aktivaero GmbH», Германия), автоматически адаптируют подачу ИЛС к индивидуальному участку дыхательного пути пациента. При этом ИЛС высвобождается только при достижении оптимальных параметров вдоха, а завершение дозы сопровождается звуковым сигналом, что снижает риск передозировки и повышает удобство использования [11].

Несмотря на высокие показатели приверженности при использовании адаптивных систем доставки ИЛС (60—75%), остаются технические проблемы, включая стабильность соединения между устройством и мобильным приложением, а также необходимость снижения частоты ложных срабатываний датчиков движения [6].

Технология электрогидродинамического распыления аэрозолей

Электрогидродинамическое распыление аэрозолей (ЭГДА) — это передовая технология, применяемая в ингаляционных устройствах и обеспечивающая оптимизацию целевой доставки ИЛС в дыхательные пути. Потенциал этой технологии изначально предполагал создание портативных устройств. Однако для клинического внедрения требовалось решить проблемы с нейтрализацией заряда частиц и адаптацией к применению водных растворов. В основе принципа действия метода ЭГДА лежит применение электрического поля для распыления жидких ЛС и генерации монодисперсных аэрозолей с узким распределением частиц (1,58—4,55 мкм с GSD <1,3), т.е. с однородными по размеру каплями [12, 13]. Основной технологический принцип данного метода представлен на рис. 1 и заключается в том, что высокое напряжение подается на сопло, прикладывается к жидкости, образуя конус Тейлора, который выпускает мелкий поток заряженных капель (1—10 мкм). Размер капель ЛС зависит от свойств жидкости (плотность, проводимость) и скорости потока. Заряд снижает коалесценцию (процесс слияния двух или более дисперсных частиц в единую крупную фазу, сопровождающийся снижением общей межфазной поверхности) и улучшает депозицию в легких за счет электростатических сил [12]. Далее заряженные капли нейтрализуются с помощью коронного разряда для предотвращения отталкивания и обеспечения эффективной депозиции в легких.

Рис. 1. Технология метода электрогидродинамического распыления аэрозолей (ЭГДА).

Компания «Gilbert Technologies» (Нидерланды) разработала интеллектуальный прецизионный ингалятор, основанный на технологии ЭГДА. Устройство представляет собой портативную платформу для генерации настраиваемых монодисперсных аэрозолей, активируемую дыханием пациента. Особенности конструкции включают мягкую подачу аэрозоля в виде тумана и интеграцию с мобильным приложением для мониторинга терапии. Это обеспечивает целевую доставку с возможностью регулирования размера частиц для оптимальной депозиции в верхних или нижних отделах дыхательных путей. Перспективы применения данной технологии связаны с доставкой также противоопухолевых препаратов, биологических агентов, антибактериальных средств и ингаляционных вакцин. Однако реализация ЭГДА сопряжена с рядом технических ограничений. В частности, в традиционных установках возможны затруднения при работе с водными растворами из-за их низкой электропроводности. Разрабатываются многосопловые конфигурации, которые позволяют значительно повысить производительность процесса за счет параллельной работы нескольких капилляров или микроотверстий, обеспечивая масштабируемость технологии без ухудшения однородности аэрозольных частиц [14] Это особенно актуально для создания ингаляционных лекарственных форм, когда критичны такие параметры, как размер частиц (в диапазоне 1—5 мкм), равномерность дозирования и стабильность препарата. Дополнительным ограничением метода является высокая чувствительность к вязкости раствора, которая может вызывать нестабильность потока и засорение устройства [12].

Несмотря на ограничения, ЭГДА представляет собой значительный прогресс в области технологий ингаляционной терапии, предлагая высокоточную, адаптируемую и ориентированную на пациента платформу доставки ИЛС.

Магнитнонаправляемая доставка ингаляционных лекарственных средств

Магнитнонаправляемая доставка ИЛС в легкие предполагает использование магниточувствительных носителей (обычно микрочастиц или наночастиц), которые управляются внешним магнитным полем для целенаправленного высвобождения препарата в нужном участке дыхательных путей и ткани легкого. Новейшие разработки включают композитные материалы на основе железо-родиевого сплава с термочувствительным полимером, который под действием магнитного поля меняет свои свойства и высвобождает ЛС. Такой подход позволяет использовать магнитные поля, создаваемые стандартными медицинскими томографами (до 3 Тл) для активации высвобождения препарата [15]. Технология находится на стадии исследований, обладает высокой стоимостью и технологической сложностью производства: большинство работ выполнено in vitro или на животных моделях. Клинические испытания проводятся в онкологии, лечении идиопатического легочного фиброза и оптимизации доставки антимикробных препаратов [16, 17].

Магнитноуправляемое высвобождение ЛС в легких усовершенствовано с помощью носителей — порошковых систем нано-в-микрочастицах (NIM), содержащих суперпарамагнитные наночастицы оксида железа (SPION). В отличие от жидких аэрозолей порошковые NIM предотвращают диссоциацию SPION и ЛС во время доставки, обеспечивая более эффективное целенаправленное действие: концентрация препарата в намагниченных участках в 3 раза выше [18]. Применение магнитного поля с помощью внешнего магнита 0,58 Тл, расположенного на 1 мм выше левого легкого, перенаправляло загруженные SPION NIM во время эндотрахеальной ингаляции. Кроме того, хирургическое воздействие на легкое (с применением торакотомии) увеличивало силу магнитного поля в конкретном участке — целевом месте [19]. В связи с тем, что доксорубицинсодержащие NIM сохраняли цитотоксичность после распыления в виде пудры, появилась необходимость в проведении локализованной химиотерапии с пониженной системной токсичностью. Метод флюоресценции подтвердил эффективность излучения: 44,5% — в целевых областях легких и 14,3% — в нецелевых областях [18]. При ингаляции сухого порошка часть частиц осаждалась в трахее из-за инерционного удара. В то же время в отличие от порошковых ИЛС жидкостные средства обеспечивали менее стабильное целевое действие, что подчеркивало превосходство платформ, применяющих порошковые ИЛС [18]. Этот подход также демонстрирует потенциал для лечения рака легких путем увеличения концентрации химиотерапевтических средств в областях, прилегающих к опухоли, при сохранении интактной здоровой ткани [18]. В то же время подчеркивается необходимость разработки безопасных и биосовместимых магнитных носителей, поскольку есть риск токсичности материалов (например, гадолиния) [20]. Равномерное распределение и удержание частиц в целевых зонах легких осложняется аэродинамическими факторами: внешние магниты помогают направлять частицы, но эффективность зависит от дальности и глубины проникновения магнитного поля.

Технология использования сверхкритических флюидов в ингаляционных устройствах доставки

Сверхкритический флюид (СКФ) — это агрегатное состояние вещества, при котором температура и давление превышают критические значения, в результате чего исчезает граница между жидкой и газовой фазами. Например, для диоксида углерода (CO₂) критическая точка составляет 31 °C и 7,38 МПа. В медицине СКФ начали использовать с 80-х годов XX века, особенно для создания ИЛС, в которых ключевую роль сыграла способность сверхкритически жидкого CO₂ формировать микрочастицы и наночастицы с контролируемым размером. Основные этапы применения СКФ в ингаляционных устройствах: 1) растворение действующего вещества: CO₂ в сверхкритическом состоянии может выступать в роли растворителя для некоторых лекарственных веществ, включая липофильные соединения; 2) при резком снижении давления или температуры происходит быстрое испарение CO₂, что приводит к осаждению микро- и наночастиц с размером, как правило, в пределах 1–5 мкм — диапазон, оптимальный для проникновения в легкие; 3) тонкая настройка параметров: контроль давления и температуры позволяет регулировать плотность и растворяющую способность СКФ, что критично для точного управления морфологией и размером частиц [21]. Предложено несколько методов создания наночастиц с применением СКФ. Например, метод RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) основан на растворении препарата в сверхкритическом CO₂ с последующим резким снижением давления с образованием мелких частиц. В то же время метод SAS (Supercritical Anti-Solvent) предполагает осаждение частиц за счет смешивания раствора препарата с СКФ, что снижает растворимость ЛС и формирует нано-/микропорошки (рис. 2). Способ PGSS (Particles from Gas-Saturated Solutions) используется для термолабильных веществ, когда СКФ смешивается с расплавом ЛС. Технология СКФ имеет ряд преимуществ, в том числе возможность контроля размера и морфологии частиц, улучшение биодоступности лекарственного вещества, отсутствие остаточных органических растворителей [21, 22].

Рис. 2. Технология метода сверхкритических флюидов (СКФ).

Технология СКФ активно исследуется в аэрозольной медицине как платформа для создания ингаляторов с высокой легочной депозицией ИЛС. Доказано, что СКФ обеспечивают микронизацию термолабильных веществ, сохраняя биологическую активность белков и пептидов, что критично для ингаляционных вакцин. Сверхкритические флюиды позволяют инкапсулировать мРНК в липидные наночастицы, модифицированные лигандом для селективного связывания с рецепторами альвеол. Это делает возможной адресную доставку в легочную ткань [23]. Преимуществами метода являются обеспечение точного контроля размера частиц, исключение применения токсичных органических растворителей, а также обеспечение стерильности процесса благодаря бактерицидным свойствам диоксида углерода в состоянии СКФ. К ограничениям данного подхода относятся высокая стоимость оборудования, технологическая сложность масштабирования процессов и необходимость использования материалов, устойчивых к высокому давлению и взаимодействию с диоксидом углерода. В то же время перспективы развития технологии связаны с миниатюризацией СКФ-реакторов, персонализированным дозированием и интеграцией с цифровыми ингаляторами.

Акустические небулайзеры

Одними из перспективных методов доставки ЛС в дыхательные пути являются акустические технологии (surface acoustic waves — SAW). При таких технологиях в ингаляторах используют ультразвуковые волны (частотой ~1 МГц) на пьезоэлектрической подложке для генерации аэрозолей с контролируемым размером частиц (1—5 мкм), оптимальным для доставки в нижние отделы дыхательных путей [24]. Таким образом, размер капель регулируется мощностью, частотой, скоростью потока жидкости, а мелкодисперсные частицы формируются при мощности выше 4,17 Вт и низком расходе жидкости, что облегчает уменьшение размера частиц — их миниатюризацию [25]. В экспериментах с сальбутамолом такая технология обеспечивала 60—80% доставки в нижние дыхательные пути, имитируя двухступенчатое воздействие в легких (in vitro-модель легких).

В настоящее время успешно тестируется технология для ингаляционной доставки стволовых клеток и ДНК-вакцин без повреждения биологических структур [25]. Преимуществами данной технологии являются: 1) точность дозирования (автоматизация процесса исключает ошибки, связанные с координацией вдоха и активации устройства); 2) энергоэффективность — низкая потребляемая мощность (по сравнению с ультразвуковыми небулайзерами) и отсутствие нагрева сохраняют стабильность термолабильных препаратов; 3) компактность — микрочиповая архитектура позволяет создавать портативные устройства для домашнего использования; 4) универсальность — подходит для жидкостей разной вязкости, включая суспензии и белковые растворы [24, 25]. Перспективы такой технологии будут связаны с интеграцией интеллектуальных систем мониторинга и адаптацией для педиатрических пациентов. Однако, как подчеркивают авторы, для широкого внедрения потребуются дополнительные клинические исследования безопасности и долгосрочной эффективности [24, 25].

3D-печатные ингаляторы

3D-печатные ингаляторы, усовершенствованные с помощью методов вычислительной гидродинамики (Computational Fluid Dynamics — CFD), представляют собой инновационный подход к целевой доставке ИЛС, сочетающий быстрое прототипирование с точной оптимизацией воздушного потока. Эта интеграция решает критические проблемы аэрозольной терапии, особенно для пациентов с нарушенной функцией дыхания.

Первый метод 3D-печати — моделирование методом послойного наплавления (Fused Deposition Modeling — FDM). Он доминирует в прототипировании ингаляторов благодаря низкой стоимости, универсальности материалов (например, пластик — акрилонитрилбутадиенстирол, Acrylonitrile Butadiene Styrene — ABS) и высокой механической прочности получаемых конструкций [26]. Второй метод — стереолитография (Stereolithography — SLA): обеспечивает высокое разрешение внутренних элементов изделий, включая каналы микронного масштаба, и используется с биосовместимыми фотополимерными смолами, такими как BioMed Clear, подходящими для медицинского применения [27].

Интеграция CFD позволяет моделировать воздушные потоки, дисперсию частиц и градиенты давления внутри ингаляторов с целью оптимизации доставки ЛС [26]. Эти модели проходят валидацию с использованием экспериментальных данных (например, по изображению скоростей частиц), что повышает точность прогнозов эффективности применения ИЛС [28]. В практическом применении данная технология устройств доставки ИЛС ориентирована на пациентов с ХОБЛ, БА и представляет собой дополнительные устройства для дозирования в порошковых ингаляторах (например, Accuhaler), увеличивающие дозы ИЛС на 15—20% для пациентов с низкой скоростью вдыхаемого потока воздуха/ИЛС [26]. Кроме того, применение данной технологии возможно для лечения детей и пожилых пациентов с помощью настраиваемых мундштуков и эргономичных конструкций [26].

Технология CFD способствует развитию передовых тест-систем, а 3D-печатные модели легких воспроизводят физиологические условия (влажность, температуру) для оценки осаждения частиц in vitro. Валидированное прототипирование позволяет тестировать ингаляторы, исследовать профили ингаляции и распределения аэрозоля в клинических условиях. Преимуществами технологии над традиционными устройствами доставки являются: низкая стоимость, быстрая воспроизводимость и создание индивидуального дизайна, персонализированный дизайн с учетом индивидуальной геометрии дыхательных путей, повышение эффективности препарата в связи с прицельным увеличением депозиции до 44,5% [27]. В то же время инновация 3D-печати позволяет обеспечить производство по требованиям: больницы/аптеки могут производить индивидуальные компоненты ингаляторов с помощью внутренних 3D-принтеров [29]. Вместе с этим модели технологии CFD на основе искусственного интеллекта, «цифровые близнецы», позволяют прогнозировать эффективность ингаляторов, снижая зависимость от испытаний на животных [25].

Таким образом, синергия 3D-печати и CFD упрощает доступ к передовым методам респираторной терапии, одновременно ускоряя циклы научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ в области легочной медицины.

Заключение

Разработка устройств доставки ингаляционных лекарственных средств демонстрирует значительный прогресс, обусловленный как совершенствованием технологий самих устройств, так и созданием новых ингаляционных лекарственных средств, что позволяет повысить эффективность доставки и удобство их использования, а также приверженность пациентов терапии [30, 31]. Особое внимание уделяется интеграции цифровых технологий в систему здравоохранения, что открывает возможности для мониторинга использования устройств доставки и дозирования ингаляционных лекарственных средств, персонализированной терапии. Однако необходимы дальнейшие исследования экономической эффективности и клинической значимости этих решений [30].

Разработка новых носителей — липосом, микрочастиц, наночастиц и клеточно-проникающих пептидов — способствует более точному и контролируемому высвобождению лекарственных средств, расширяя спектр заболеваний, при которых ингаляционная доставка может быть эффективной не только при болезнях органов дыхания, но и при других системных заболеваниях [3, 32]. Важным направлением остается совершенствование инженерии частиц аэрозоля — носителя лекарственных средств и стабилизаторов для оптимизации целевого распределения лекарственных средств и повышения их биодоступности [33, 34]. Одновременно растет интерес к комбинированным устройствам и новым формам лекарственных средств, способным доставлять биомолекулы, пептиды и труднорастворимые соединения [32, 35].

В перспективе дальнейшее развитие устройств доставки ингаляционных лекарственных средств будет определяться интеграцией цифровых решений, совершенствованием носителей для целевой и системной терапии, а также учетом индивидуальных особенностей пациента и конкретного заболевания. Для реализации этих перспектив необходимы междисциплинарные исследования, направленные на повышение эффективности, безопасности и доступности ингаляционной терапии.

Благодарности: авторы выражают благодарность академику РАН С.Н. Авдееву и проф. С.С. Сажину за экспертные комментарии и выбор направлений для исследований.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Нагаткина О.В., Антонов Д.В.; сбор и обработка материала — Соколова Е.С., Суворова О.А.; анализ данных — Нагаткина О.В., Антонов Д.В., Соколова Е.С.; написание текста — Нагаткина О.В., Антонов Д.В., Соколова Е.С., Суворова О.А.; научное редактирование — Нагаткина О.В., Антонов Д.В.

Финансирование: исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект 24-45-00012).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Acknowledgments: the authors would like to thank Academician of the Russian Academy of Sciences S.N. Avdeev and Prof. S.S. Sazhin for their expert comments and selection of research directions.

Authors contribution: concept and design of the study — Nagatkina O.V., Antonov D.V.; data collection and processing — Sokolova E.S., Suvorova O.A.; data analysis — Nagatkina O.V., Antonov D.V., Sokolova E.S.; text writing— Nagatkina O.V., Antonov D.V., Sokolova E.S., Suvorova O.A.; scientific editing — Nagatkina O.V., Antonov D.V.

Financial Support: the research was carried out with financial support from a grant Russian Science Foundation (project 24-45-00012).