Нагаткина О.В.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Соколова Е.С.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Суворова О.А.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Антонов Д.В.

ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» Минобрнауки России

Особенности современной ингаляционной терапии и топической доставки аэрозолей

Авторы:

Нагаткина О.В., Соколова Е.С., Суворова О.А., Антонов Д.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Профилактическая медицина. 2024;27(11): 122‑128

Прочитано: 492 раза


Как цитировать:

Нагаткина О.В., Соколова Е.С., Суворова О.А., Антонов Д.В. Особенности современной ингаляционной терапии и топической доставки аэрозолей. Профилактическая медицина. 2024;27(11):122‑128.
Nagatkina OV, Sokolova ES, Suvorova OA, Antonov DV. Features of modern inhalation therapy and topical aerosol delivery. Russian Journal of Preventive Medicine. 2024;27(11):122‑128. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/profmed202427111122

Рекомендуем статьи по данной теме:

Введение

Хронические респираторные заболевания (ХРЗ) являются третьими по значимости причинами смерти населения после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, оставаясь в числе лидирующих причин социально-экономических потерь в странах Европейского союза [1]. Лечение бронхолегочной патологии неразрывно связано с ингаляционными методами доставки лекарств. За последние 70 лет такие устройства удалось значительно усовершенствовать, что повысило терапевтическую эффективность лекарственных препаратов (ЛП) и снизило риски их нежелательных или побочных эффектов [2].

Одним из основных параметров эффективности ингаляционного устройства служит депозиция (отложение или осаждение). В исследовании M. Lippmann и соавт. детально изучена депозиция аэрозольных частиц в дыхательных путях (ДП), и выяснено, что эффективное осаждение зависит от аэродинамических свойств аэрозольных частиц, анатомии ДП, геометрических и временных паттернов воздушного потока [3]. В 1982 г. S.P. Newman и соавт. установили, что терминальные отделы (мелкие бронхи и бронхиолы) ДП, в которых ЛП оказывают свое терапевтическое действие, могут достигнуть вдыхаемые частицы диаметром менее 5 мкм [4]. Впоследствии несколькими исследованиями подтверждено наличие зависимости между размером ингалируемых частиц и топической локализацией их осаждения в ДП по принципу «чем крупнее частица, тем проксимальнее ее отложение в ДП» [4—6]. Так, при размере частиц около 10 мкм депозиция аэрозоля происходит в ротоглотке, в то же время при размере менее 0,5 мкм отложение в ротоглотке фактически отсутствует [5, 6].

Цель обзора — провести анализ применяемых в лечении бронхолегочных заболеваний современных ингаляционных лекарственных препаратов с учетом их фармакологических и физических свойств, особенностей распределения в дыхательных путях в зависимости от систем доставки и в контексте поиска подходов, совершенствующих их легочную депозицию.

Материал и методы

Данный обзор выполнен с использованием открытых источников, доступных в международных базах данных научного цитирования eLibrary, Web of Science, Scopus, PubMed. Изучены работы, посвященные достижениям и перспективам в области доставки ингаляционных ЛП с учетом их фармакологической группы, устройств доставки, молекулярного состава капель и частиц (для аэрозоля и порошка соответственно), их теплофизических и гидродинамических особенностей при движении по сложной геометрии дыхательных путей. Проанализированы 3 отечественные и 33 зарубежные публикации, опубликованные в период с 1982 по 2023 г.

Результаты

На сегодняшний день известен широкий перечень ЛП, применяемых в виде аэрозолей для лечения бронхолегочных заболеваний. Основными клинико-фармакологическими группами этих препаратов являются: бронходилататоры и их комбинации, ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) и иГКС в комбинации с бронходилататорами, мукоактивные, антибактериальные и другие препараты. По данным ВОЗ, в популяции наиболее распространены хронические легочные заболевания, сопровождающиеся бронхиальной обструкцией [1]. Препараты для лечения обструктивных заболеваний легких включают средства, облегчающие дыхание и контролирующие состояние дыхательных путей, соответственно бронходилататоры и иГКС [7, 8]. Так, иГКС, оказывая противовоспалительное действие, обеспечивают длительный контроль симптомов при хронических обструктивных заболеваниях легких и поэтому в настоящее время стали средством терапии первой линии для лечения бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся обструкцией ДП. При бронхиальной астме они улучшают течение заболевания за счет влияния на транскрипцию нескольких генов, чувствительных к стероидам, и ингибирования транскрипции генов цитокинов и цитокиновых эффектов, тем самым уменьшая хроническое воспаление в дыхательных путях [9]. Такие препараты способны предупреждать структурные изменения, возникающие в результате неконтролируемого хронического воспаления, которое может привести к необратимой обструкции ДП у некоторых пациентов [9]. Бронходилататоры (бронхорасширители) и их комбинации с препаратами с различными механизмами и скоростью начала действия, а также продолжительностью эффекта устраняют бронхоспазм или обструкцию дыхательных путей за счет расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшения проницаемости стенки сосудов в микроциркуляторном русле и высвобождения бронхоконстрикторных медиаторов из воспалительных клеток [10]. Согласно фармакологическому принципу, все бронходилататоры разделяются на β2-агонисты и антихолинергические средства. В каждой группе есть препараты короткого и длительного действия.

Как бронходилататоры, так и иГКС эволюционируют с появлением новых молекул и их комбинаций. Комбинация двух или более препаратов с несхожими, но взаимодополняющими механизмами действия, из которых, по крайней мере, один является бронходилататором, стала стандартом лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и их сочетания [11—13]. Более того, комбинирование препаратов двух или более классов позволяет использовать более низкие дозы для достижения большей эффективности при снижении побочных реакций [14]. Сейчас исследуются молекулы, которые одновременно действуют как β2-агонист и антихолинергическое средство (MABA). Такой подход имеет ряд преимуществ: доставка фиксированного соотношения ингредиентов в необходимую область легких, отсутствие необходимости комбинирования бронходилататоров с разными физико-химическими свойствами в одном ингаляторе, уменьшение потребности в комбинировании ингаляторов [11].

Клинический эффект препарата зависит от фракции его легочного осаждения (депозиции) [15], однако он по-разному представлен в разных фармакологических группах. Так, бронхорасширяющие препараты имеют линейную зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом, а у иГКС такая зависимость нелинейная [16]. Данные закономерности подтверждены в сравнительных исследованиях клинической эффективности и депозиции бронходилататоров в различных устройствах доставки, выполненных L. Borgstrom и соавт. [16], J.Goldberg и соавт. [17], а также при изучении сравнительной эффективности и депозиции аэрозольного иГКС (беклометазон) в дозированном аэрозольном ингаляторе (ДАИ) с разными пропеллентами в составе в работе C.L. Leach и соавт. [18]. Так, в первых работах двукратное или четырехкратное увеличение осаждения препаратов (соответственно тербуталина или фенотерола/ипратропия) в ДП приводило к двукратному или четырехкратному увеличению бронхорасширяющего эффекта. В частности, в работе J. Goldberg применение комбинированного бронхорасширяющего препарата на основе фенотерола/ипратропия в устройстве доставки Респимат обеспечивало четырехкратный рост легочной депозиции по сравнению с устройством ДАИ (40 и 10% соответственно) с пропорциональным увеличением бронхорасширяющего эффекта [17]. В исследовании C.L. Leach и соавт. замена пропеллента в баллончике ДАИ с беклометазоном с фреонового на гидрофторалкановый (HFA) повлекло увеличение легочной депозиции в 6 раз: с 10 до 60% при повышении клинической эффективности всего в 2—3 раза [18]. Выявленная столь разная зависимость между клинической эффективностью и депозицией в обозначенных фармакологических группах ингаляционных препаратов связана с различной локализацией у них рецепторов-мишеней. Так, для бронходилататоров рецепторы-мишени присутствуют преимущественно в центральном отделе бронхиального дерева, в то время как для иГКС — на всем протяжении ДП, в том числе и в дистальных отделах на уровне мелких ДП, где требуется намного большая доза аэрозоля в связи с суммарно большей площадью поверхности [19].

Частицы аэрозоля осаждаются в разных отделах респираторного тракта под воздействием таких механизмов, как интерцепция, импакция, седиментация, диффузия и электростатическая преципитация [3]. Наиболее важными из них являются импакция (инерционное столкновение), седиментация и диффузия (рис. 1).

Рис. 1. Основные механизмы депозиции лекарственных препаратов в форме аэрозоля при лечении бронхолегочных заболеваний.

ДП — дыхательные пути.

Импакция частиц аэрозоля происходит в верхних дыхательных путях (глотке, гортани), а также в местах бифуркации дыхательных путей, когда импульс (масса, умноженная на скорость) частицы не в состоянии обеспечить ее дальнейшее движение с потоком воздуха при изменении направления потока [20]. Седиментация ответственна за депозицию частиц аэрозоля, не подвергнувшихся столкновению при вхождении в легкие [21]. Размер таких частиц составляет обычно менее 5 мкм, а результирующие силы, воздействующие на них, пропорциональны квадрату их диаметра. Броуновская диффузия является основным механизмом, ответственным за депозицию в легких частиц размерами менее 0,5 мкм [22]. Она имеет место в дистальных газообменных отделах легких и составляет очень малую долю общей легочной депозиции аэрозоля. Основным фактором, определяющим депозицию частиц в ДП, является размер частиц аэрозоля [23]. Распределение частиц аэрозоля в ДП в зависимости от их размера можно представить следующим образом (см. рис. 1): >10 мкм — осаждение в ротоглотке; 5—10 мкм — осаждение в ротоглотке, гортани и трахее; 2—5 мкм — осаждение в нижних дыхательных путях; 0,5—2 мкм — осаждение в альвеолах; <0,5 мкм — не осаждаются в легких [24, 25].

Известно, что успешная ингаляционная терапия зависит не только от правильного выбора препарата для конкретного пациента, но и от возможности контроля доставки ЛП к целевой мишени в ДП, что тесно связано с устройством доставки. В настоящее время на мировом рынке ингаляторов широко представлены устройства, основная цель которых — повысить клиническую эффективность ингаляции, в том числе за счет оптимизации физических свойств лекарства в ДП. Идеальное устройство доставки, по мнению исследователей N.R. Labiris и M.B. Dolovich, должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте, а также при тяжелых стадиях заболевания [26]. В связи с этим создание экстрамелкодисперсных ДАИ и ингалятора по типу «мягкого тумана» (Респимат) позволило качественно изменить доставку препаратов в ДП: увеличить доставку препаратов в легкие, которая на примере иГКС сейчас варьирует от 30% дозы [беклометазон+формотерол (Фостер)] до 52% [Qvarρ, циклесонид (Альвеско)]. Для сравнения: периферическая депозиция ГКС, назначенных в виде обычных ДАИ со спейсером, оценивается на уровне 34% [27], традиционных ДАИ на основе HFA — около 20%. Исследования распределения в ДП аэрозоля из устройства Респимат выявили легочную депозицию на уровне 50% [28] (рис. 2).

Рис. 2. Современные устройства для терапии легочных заболеваний и их максимальная легочная депозиция.

ДАИ — дозированный аэрозольный ингалятор.

Управляемое повышение легочной депозиции при использовании тех или иных устройств доставки дает возможность нивелировать роль ошибок в технике ингаляций, повысить эффективность ЛП и сократить расходы, связанные с терапией. Дальнейшее изучение легочной доставки ЛП в эксперименте и теории определило ключевые характеристики аэрозоля: это форма, размер, скорость движения капель ЛП, масштабы распространения аэрозольного облака (рис. 3). Кроме того, это позволило более детально изучить процесс депозиции аэрозолей в ДП и приблизиться к управлению данными механизмами.

Рис. 3. Физическая модель распыления аэрозоля для терапии легочных заболеваний.

Первая математическая модель депозиции капель в ДП предложена W. Findeisen в 1935 г. [29]. В своих исследованиях он использовал модель, включающую 9 траекторий движения разноразмерных капель в диапазоне от 0,03 до 30 мкм в ДП за исключением верхних дыхательных путей. С тех пор принято считать, что основными механизмами депозиции аэрозоля в ДП являются осаждение на стенках тканей, седиментация и броуновская диффузия. W. Findeisen также обнаружил, что по мере увеличения размеров капель их осаждение происходит ближе к трахее [30]. Теоретический анализ динамики движения аэрозолей в дыхательных путях обычно основан на Лагранжево—Эйлеровом подходе, в котором динамика несущей фазы (газа) описывается уравнениями сохранения (энергии, массы и импульса) в неподвижной системе отсчета (Эйлеров подход), тогда как динамика аэрозолей описывается путем отслеживания траекторий движения отдельных капель (Лагранжев подход) [31]. Что касается экспериментальных достижений, то исследованы поле течения потока ЛП в трахее с помощью лазерной допплеровской анемометрии и осаждение in vitro с помощью флуориметрии [32]. Распределение потока между разветвляющимися ветвями модели определялось по данным динамической компьютерной томографии дыхательного цикла и представлено с соответствующими числами Рейнольдса. В другом исследовании применяется упрощенная для экспериментальных целей реалистичная копия ДП (мужское и женское), полученная с помощью медицинской визуализации [32]. Может быть использована 3D-модель дыхательных путей человека для количественной оценки осаждения, распределения, визуализации траектории движения капель (6 мкм) [33]. Распределение частиц диаметром 6 мкм по обоим легким и отдельным пяти долям легких при скорости потока до 60 л/мин соответствует распределению газового потока [34]. Основным ограничением методов теоретических и экспериментальных исследований является невозможность достоверно контролировать характеристики аэрозольного потока в условиях движения мелкодисперсных капель в высококонцентрированном газовом потоке с дальнейшей транспортировкой по замкнутой геометрии ДП [29—33].

Таким образом, подробный анализ источников по теме обзора позволил резюмировать несколько ключевых неразрешенных вопросов в использовании аэрозольной терапии для лечения заболеваний легких, которые ограничивают эффективность и безопасность данного метода лечения. Состав препарата и размер частиц аэрозоля оказывают большое влияние на эффективность ингаляционной терапии. Аэрозольные частицы размером 1—5 мкм оседают в нижних ДП (бронхах, бронхиолах) и альвеолах. При этом устройства доставки, генерирующие частицы менее 2 мкм, более эффективны, чем другие, создающие более крупные аэрозольные частицы [25]. В свою очередь, на размер создаваемых частиц аэрозоля влияют тип аэрозольного устройства, давление паров пропеллента, конструкция заслонки актуатора, отверстие актуатора, состав и концентрация препарата [34]. Несмотря на эволюцию в устройствах доставки аэрозолей, обусловливающую создание аэрозолей с респирабельными размерами частиц, они не идеальны, и все еще есть ограничения в доставке аэрозоля до целевой мишени в ДП. Кроме того, успешная доставка любого ЛП в легкие зависит не только от состава препарата и устройства, но и от понимания технических свойств, подготовки и навыков пациентов и врачей [35]. В связи с недостатком у пациентов и врачей знаний и технических навыков приема того или иного ингаляционного ЛП примерно 60% больных не получают пользы от лечения вследствие некорректного применения аэрозольного устройства [35, 36]. Кроме того, до сих пор нет однозначного понимания, как контролировать процесс депозиции аэрозоля в легких и какие характеристики устройства и ЛП являются критически важными в этом отношении.

Заключение

Анализ зарубежного и отечественного опыта показал, что в практике респираторной медицины успехи целевой доставки лекарственных препаратов напрямую связаны с повышением эффективности лечения и профилактики обострений хронической респираторной патологии. В настоящее время это направление активно развивается и эволюционирует на основе современных методов экспериментальных (фазовая допплеровская анемометрия, методы цифровой трассерной визуализации, теневая съемка и т.д.) и теоретических (метод Больцмана, Эйлеров—Лагранжев подход, методы молекулярной динамики и т.д.) исследований [30—33]. Текущее развитие аэрозольной медицины связано, с одной стороны, с клинической составляющей, а с другой — с проблемами фундаментального характера — физическими и химическими аспектами, обусловливающими особенности поступления аэрозолей из различных устройств доставки в дыхательные пути, и их воздействие на клетки-мишени легочной ткани. В частности, результаты исследований привели к фундаментальным выводам в области мелкодисперсных аэрозолей, а именно оптимизация легочной депозиции аэрозольных лекарственных препаратов может быть реализована за счет увеличения фракции вдыхаемых частиц с диапазоном от 1 до 5 мкм. Таким образом, имеющиеся данные подтверждают, что для дальнейшего развития целевой доставки требуются новые подходы и более детальный анализ физических свойств аэрозольных лекарственных средств.

Благодарности. Авторы выражают благодарность академику РАН С.Н. Авдееву, проф. С.С. Сажину и проф. П.А. Стрижаку за экспертные комментарии и выбор направлений для исследований.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Нагаткина О.В., Антонов Д.В.; сбор и обработка материала — Соколова Е.С., Суворова О.А.; анализ данных — Нагаткина О.В., Антонов Д.В., Соколова Е.С.; написание текста — Нагаткина О.В., Антонов Д.В., Соколова Е.С., Суворова О.А.; научное редактирование — Нагаткина О.В., Антонов Д.В.

Исследования выполнены при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект 24-45-00012).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

  1. GBD Chronic Respiratory Disease Collaborators. Prevalence and attributable health burden of chronic respiratory diseases, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. Respiratory Medicine. 2020;8(6):585-596.  https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30105-3
  2. Laube BL, Janssens HM, Jongh FH, et al. European Respiratory Society; International Society for Aerosols in Medicine. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. The European Respiratory Journal. 2011;37(6):1308-1331. https://doi.org/10.1183/09031936.00166410
  3. Lippmann M, Yeates DB, Albert RE. Deposition, retention, and clearance of inhaled particles. British Journal of Industrial Medicine. 1980;37(4): 337-341.  https://doi.org/10.1136/oem.37.4.337
  4. Newman SP, Pavia D, Garland N, et al. Effects of various inhalation modes on the deposition of radioactive pressurized aerosols. European Journal of Respiratory Diseases. Supplement. 1982;63:57-65. 
  5. Tsuda A, Henry FS, Butler JP. Particle transport and deposition: basic physics of particle kinetics. Comprehensive Physiology. 2013;3:1437-1471. https://doi.org/10.1002/cphy.c100085
  6. Sheth P, Stein SW, Myrdal PB. Factors influencing aerodynamic particle size distribution of suspension pressurized metered dose inhalers. AAPS. PharmSciTech. 2015;16:192-201.  https://doi.org/10.1208/s12249-014-0210-z
  7. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2022. Accessed May 16, 2024. https://ginasthma.org/gina-reports
  8. Agusti A, Celli B.R, Criner G.R, et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023 Report: GOLD Executive Summary. The European Respiratory Journal. 2023;61(4):2300239. https://doi.org/10.1183/13993003.00239-2023
  9. Janson C. Inhaled corticosteroids in COPD: risk and benefits. Thorax. 2022;77:530-531.  https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2021-217930
  10. Barnes PJ. Drugs for airway disease. Medicine. 2003;31:44-51.  https://doi.org/10.1383/medc.31.12.44.27178
  11. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Maters MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacological Reviews. 2012;64:450-504.  https://doi.org/10.1124/pr.111.004580
  12. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. Новые перспективы ингаляционной терапии бронхиальной астмы. Пульмонология. 2020;30(4):473-484.  https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-4-473-484
  13. Трушенко Н.В., Авдеев С.Н., Нуралиева Г.С. и др. Влияние двойной бронходилатационной терапии на клинический контроль над хронической обструктивной болезнью легких в реальной клинической практике. Пульмонология. 2021;31(2):216-224.  https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-2-216-224
  14. Donohue JF. Combination therapy for chronic obstructive pulmonary disease: clinical aspects. Proceedings of the American Thoracic Society. 2005; 2:272-281.  https://doi.org/10.1513/pats.200505-047SR
  15. Clarà PC, Jerez FR, Ramírez JB, et al. Deposition and Clinical Impact of Inhaled Particles in the Lung. Archivos de Bronconeumología. 2023;59(6): 377-382.  https://doi.org/10.1016/j.arbres.2023.01.016
  16. Borgstrom L, Derom E, Stahl E, et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 1996;153:1636-1640. https://doi.org/10.1164/ajrccm.153.5.8630614
  17. Goldberg J, Freund E, Beckers B, Hinzmann R, Improved delivery of fenoterol plus ipratropium bromide using Respimat compared with a conventional metered dose inhaler. The European Respiratory Journal. 2001;17:225-232.  https://doi.org/10.1183/09031936.01.17202250
  18. Leach CL, Davidson PJ, Hasselquist BE, et al. Lung deposition of hydrofluoroalkane-134a beclomethasone is greater than that of chlorofluo- rocarbon fluticasone and chlorofluorocarbon beclomethasone: a cross-over study in healthy volunteers. Chest. 2002;122:510-516.  https://doi.org/10.1378/chest.122.2.510
  19. Авдеев С.Н. Основы ингаляционной терапии. Дозированные аэрозольные ингаляторы. Астма и аллергия. 2013;4:2-7.  https://cyberleninka.ru/article/n/osnovy-ingalyatsionnoy-terapii-dozirovannye-aerozolnye-ingalyatory
  20. Agnew JE. Bronchiolar aerosol deposition and clearance. The European Respiratory Journal. 1996;9:1118-1122. https://doi.org/10.1183/09031936.96.09061118
  21. Svartengren K, Philipson K, Svartengren M, et al. Tracheobronchial deposition and clearance in small airways in asthmatic subjects. The European Respiratory Journal. 9(6):1123-1129. https://doi.org/10.1183/09031936.96.09061123
  22. Camner P, Anderson M, Philipson K, et al. Human bronchiolar deposition and retention of 6-, 8- and 10-micrograms particles. Experimental Lung Research. 1997;23(6):517-521.  https://doi.org/10.3109/01902149709039241
  23. Martin AR, Moore CP, Finlay WH. Models of deposition, pharmacokinetics, and intersubject variability in respiratory drug delivery. Expert Opinion on Drug Delivery. 2018;15(12):117.  https://doi.org/10.1080/17425247.2018.1544616
  24. Tsuda A, Henry FS, Butler JP. Particle transport and deposition: basic physics of particle kinetics. Comprehensive Physiology. 2013;3:1437-1471. https://doi.org/10.1002/cphy.c100085
  25. Borghardt JM, Kloft C, Sharma A. Inhaled Therapy in Respiratory Disease: The Complex Interplay of Pulmonary Kinetic Processes. Canadian Respiratory Journal. 2018;6:1-12.  https://doi.org/10.1155/2018/2732017
  26. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part II: the role of inhalant delivery devices and drug formulations in therapeutic effectiveness of aerosolized medications. British Journal of Clinical Pharmacology. 2003; 56:600-612.  https://doi.org/10.1046/j.1365-2125.2003.01893.x
  27. Daley-Yates PT, Price AC, Sisson JR, et al. Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in man. British Journal of Clinical Pharmacology. 2001;51(5):400-409.  https://doi.org/10.1046/j.0306-5251.2001.01374.x
  28. Anderson P. Use of Respimat Soft Mist inhaler in COPD patients. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2006;1(3):251-259. 
  29. Findeisen W. Über das absetzen kleiner, in der luft suspendierter teilchen in der menschlichen lunge bei der atmung. Archiv für Anatomie und Physiologie. 1935;236:367-379. 
  30. Aleksic I, Parojˇci J, Djuri´cc Z. Computational fluid dynamics: Applications in pharmaceutical technology. Computer-Aided Applications in Pharmaceutical Technology. Woodhead Publishing Series in Biomedicine; 2013: 233-259.  https://doi.org/10.1533/9781908818324.233
  31. Prinz F, Pokorny J, Elcner J, et al. Comprehensive experimental and numerical validation of Lattice Boltzmann fluid flow and particle simulations in a child respiratory tract. Computers in Biology and Medicine. 2024;170:107994. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2024.107994
  32. Wedel J, Steinmenn P, Starkl M, et al. Anatomy matters: The role of the subject-specific respiratory tract on aerosol deposition — A CFD study. Computer Methods in Applied Mechanics and Engineering. 2022;401:115372. https://doi.org/10.1016/j.cma.2022.115372
  33. Verbanck S, Ghorbaniasl G, Biddiscombe MF, et al. Inhaled Aerosol Distribution in Human Airways: A Scintigraphy-Guided Study in a 3D Printed Model. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 2016; 29(6):525-533.  https://doi.org/10.1089/jamp.2016.1291
  34. Newman SP. Principles of metered-dose inhaler design. Respiratory Care. 2005;50:1177-1190.
  35. Ari A, Fink JB. Recent advances in aerosol devices for the delivery of inhaled medications. Expert Opinion on Drug Delivery. 2020;17:133-144.  https://doi.org/10.1080/17425247.2020.1712356
  36. Dhand R, Mahler DA, Carlin BW, et al. Results of a patient survey regarding COPD knowledge, treatment experiences, and practices with inhalation devices. Respiratory Care. 2018;63(7):833-839.  https://doi.org/10.4187/respcare.05715

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.