Введение

Хронические респираторные заболевания (ХРЗ) являются третьими по значимости причинами смерти населения после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, оставаясь в числе лидирующих причин социально-экономических потерь в странах Европейского союза [1]. Лечение бронхолегочной патологии неразрывно связано с ингаляционными методами доставки лекарств. За последние 70 лет такие устройства удалось значительно усовершенствовать, что повысило терапевтическую эффективность лекарственных препаратов (ЛП) и снизило риски их нежелательных или побочных эффектов [2].

Одним из основных параметров эффективности ингаляционного устройства служит депозиция (отложение или осаждение). В исследовании M. Lippmann и соавт. детально изучена депозиция аэрозольных частиц в дыхательных путях (ДП), и выяснено, что эффективное осаждение зависит от аэродинамических свойств аэрозольных частиц, анатомии ДП, геометрических и временных паттернов воздушного потока [3]. В 1982 г. S.P. Newman и соавт. установили, что терминальные отделы (мелкие бронхи и бронхиолы) ДП, в которых ЛП оказывают свое терапевтическое действие, могут достигнуть вдыхаемые частицы диаметром менее 5 мкм [4]. Впоследствии несколькими исследованиями подтверждено наличие зависимости между размером ингалируемых частиц и топической локализацией их осаждения в ДП по принципу «чем крупнее частица, тем проксимальнее ее отложение в ДП» [4—6]. Так, при размере частиц около 10 мкм депозиция аэрозоля происходит в ротоглотке, в то же время при размере менее 0,5 мкм отложение в ротоглотке фактически отсутствует [5, 6].

Цель обзора — провести анализ применяемых в лечении бронхолегочных заболеваний современных ингаляционных лекарственных препаратов с учетом их фармакологических и физических свойств, особенностей распределения в дыхательных путях в зависимости от систем доставки и в контексте поиска подходов, совершенствующих их легочную депозицию.

Материал и методы

Данный обзор выполнен с использованием открытых источников, доступных в международных базах данных научного цитирования eLibrary, Web of Science, Scopus, PubMed. Изучены работы, посвященные достижениям и перспективам в области доставки ингаляционных ЛП с учетом их фармакологической группы, устройств доставки, молекулярного состава капель и частиц (для аэрозоля и порошка соответственно), их теплофизических и гидродинамических особенностей при движении по сложной геометрии дыхательных путей. Проанализированы 3 отечественные и 33 зарубежные публикации, опубликованные в период с 1982 по 2023 г.

Результаты

На сегодняшний день известен широкий перечень ЛП, применяемых в виде аэрозолей для лечения бронхолегочных заболеваний. Основными клинико-фармакологическими группами этих препаратов являются: бронходилататоры и их комбинации, ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) и иГКС в комбинации с бронходилататорами, мукоактивные, антибактериальные и другие препараты. По данным ВОЗ, в популяции наиболее распространены хронические легочные заболевания, сопровождающиеся бронхиальной обструкцией [1]. Препараты для лечения обструктивных заболеваний легких включают средства, облегчающие дыхание и контролирующие состояние дыхательных путей, соответственно бронходилататоры и иГКС [7, 8]. Так, иГКС, оказывая противовоспалительное действие, обеспечивают длительный контроль симптомов при хронических обструктивных заболеваниях легких и поэтому в настоящее время стали средством терапии первой линии для лечения бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся обструкцией ДП. При бронхиальной астме они улучшают течение заболевания за счет влияния на транскрипцию нескольких генов, чувствительных к стероидам, и ингибирования транскрипции генов цитокинов и цитокиновых эффектов, тем самым уменьшая хроническое воспаление в дыхательных путях [9]. Такие препараты способны предупреждать структурные изменения, возникающие в результате неконтролируемого хронического воспаления, которое может привести к необратимой обструкции ДП у некоторых пациентов [9]. Бронходилататоры (бронхорасширители) и их комбинации с препаратами с различными механизмами и скоростью начала действия, а также продолжительностью эффекта устраняют бронхоспазм или обструкцию дыхательных путей за счет расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшения проницаемости стенки сосудов в микроциркуляторном русле и высвобождения бронхоконстрикторных медиаторов из воспалительных клеток [10]. Согласно фармакологическому принципу, все бронходилататоры разделяются на β2-агонисты и антихолинергические средства. В каждой группе есть препараты короткого и длительного действия.

Как бронходилататоры, так и иГКС эволюционируют с появлением новых молекул и их комбинаций. Комбинация двух или более препаратов с несхожими, но взаимодополняющими механизмами действия, из которых, по крайней мере, один является бронходилататором, стала стандартом лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и их сочетания [11—13]. Более того, комбинирование препаратов двух или более классов позволяет использовать более низкие дозы для достижения большей эффективности при снижении побочных реакций [14]. Сейчас исследуются молекулы, которые одновременно действуют как β2-агонист и антихолинергическое средство (MABA). Такой подход имеет ряд преимуществ: доставка фиксированного соотношения ингредиентов в необходимую область легких, отсутствие необходимости комбинирования бронходилататоров с разными физико-химическими свойствами в одном ингаляторе, уменьшение потребности в комбинировании ингаляторов [11].

Клинический эффект препарата зависит от фракции его легочного осаждения (депозиции) [15], однако он по-разному представлен в разных фармакологических группах. Так, бронхорасширяющие препараты имеют линейную зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом, а у иГКС такая зависимость нелинейная [16]. Данные закономерности подтверждены в сравнительных исследованиях клинической эффективности и депозиции бронходилататоров в различных устройствах доставки, выполненных L. Borgstrom и соавт. [16], J.Goldberg и соавт. [17], а также при изучении сравнительной эффективности и депозиции аэрозольного иГКС (беклометазон) в дозированном аэрозольном ингаляторе (ДАИ) с разными пропеллентами в составе в работе C.L. Leach и соавт. [18]. Так, в первых работах двукратное или четырехкратное увеличение осаждения препаратов (соответственно тербуталина или фенотерола/ипратропия) в ДП приводило к двукратному или четырехкратному увеличению бронхорасширяющего эффекта. В частности, в работе J. Goldberg применение комбинированного бронхорасширяющего препарата на основе фенотерола/ипратропия в устройстве доставки Респимат обеспечивало четырехкратный рост легочной депозиции по сравнению с устройством ДАИ (40 и 10% соответственно) с пропорциональным увеличением бронхорасширяющего эффекта [17]. В исследовании C.L. Leach и соавт. замена пропеллента в баллончике ДАИ с беклометазоном с фреонового на гидрофторалкановый (HFA) повлекло увеличение легочной депозиции в 6 раз: с 10 до 60% при повышении клинической эффективности всего в 2—3 раза [18]. Выявленная столь разная зависимость между клинической эффективностью и депозицией в обозначенных фармакологических группах ингаляционных препаратов связана с различной локализацией у них рецепторов-мишеней. Так, для бронходилататоров рецепторы-мишени присутствуют преимущественно в центральном отделе бронхиального дерева, в то время как для иГКС — на всем протяжении ДП, в том числе и в дистальных отделах на уровне мелких ДП, где требуется намного большая доза аэрозоля в связи с суммарно большей площадью поверхности [19].

Частицы аэрозоля осаждаются в разных отделах респираторного тракта под воздействием таких механизмов, как интерцепция, импакция, седиментация, диффузия и электростатическая преципитация [3]. Наиболее важными из них являются импакция (инерционное столкновение), седиментация и диффузия (рис. 1).

Рис. 1. Основные механизмы депозиции лекарственных препаратов в форме аэрозоля при лечении бронхолегочных заболеваний.

ДП — дыхательные пути.

Импакция частиц аэрозоля происходит в верхних дыхательных путях (глотке, гортани), а также в местах бифуркации дыхательных путей, когда импульс (масса, умноженная на скорость) частицы не в состоянии обеспечить ее дальнейшее движение с потоком воздуха при изменении направления потока [20]. Седиментация ответственна за депозицию частиц аэрозоля, не подвергнувшихся столкновению при вхождении в легкие [21]. Размер таких частиц составляет обычно менее 5 мкм, а результирующие силы, воздействующие на них, пропорциональны квадрату их диаметра. Броуновская диффузия является основным механизмом, ответственным за депозицию в легких частиц размерами менее 0,5 мкм [22]. Она имеет место в дистальных газообменных отделах легких и составляет очень малую долю общей легочной депозиции аэрозоля. Основным фактором, определяющим депозицию частиц в ДП, является размер частиц аэрозоля [23]. Распределение частиц аэрозоля в ДП в зависимости от их размера можно представить следующим образом (см. рис. 1): >10 мкм — осаждение в ротоглотке; 5—10 мкм — осаждение в ротоглотке, гортани и трахее; 2—5 мкм — осаждение в нижних дыхательных путях; 0,5—2 мкм — осаждение в альвеолах; <0,5 мкм — не осаждаются в легких [24, 25].

Известно, что успешная ингаляционная терапия зависит не только от правильного выбора препарата для конкретного пациента, но и от возможности контроля доставки ЛП к целевой мишени в ДП, что тесно связано с устройством доставки. В настоящее время на мировом рынке ингаляторов широко представлены устройства, основная цель которых — повысить клиническую эффективность ингаляции, в том числе за счет оптимизации физических свойств лекарства в ДП. Идеальное устройство доставки, по мнению исследователей N.R. Labiris и M.B. Dolovich, должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте, а также при тяжелых стадиях заболевания [26]. В связи с этим создание экстрамелкодисперсных ДАИ и ингалятора по типу «мягкого тумана» (Респимат) позволило качественно изменить доставку препаратов в ДП: увеличить доставку препаратов в легкие, которая на примере иГКС сейчас варьирует от 30% дозы [беклометазон+формотерол (Фостер)] до 52% [Qvarρ, циклесонид (Альвеско)]. Для сравнения: периферическая депозиция ГКС, назначенных в виде обычных ДАИ со спейсером, оценивается на уровне 34% [27], традиционных ДАИ на основе HFA — около 20%. Исследования распределения в ДП аэрозоля из устройства Респимат выявили легочную депозицию на уровне 50% [28] (рис. 2).

Рис. 2. Современные устройства для терапии легочных заболеваний и их максимальная легочная депозиция.

ДАИ — дозированный аэрозольный ингалятор.

Управляемое повышение легочной депозиции при использовании тех или иных устройств доставки дает возможность нивелировать роль ошибок в технике ингаляций, повысить эффективность ЛП и сократить расходы, связанные с терапией. Дальнейшее изучение легочной доставки ЛП в эксперименте и теории определило ключевые характеристики аэрозоля: это форма, размер, скорость движения капель ЛП, масштабы распространения аэрозольного облака (рис. 3). Кроме того, это позволило более детально изучить процесс депозиции аэрозолей в ДП и приблизиться к управлению данными механизмами.

Рис. 3. Физическая модель распыления аэрозоля для терапии легочных заболеваний.

Первая математическая модель депозиции капель в ДП предложена W. Findeisen в 1935 г. [29]. В своих исследованиях он использовал модель, включающую 9 траекторий движения разноразмерных капель в диапазоне от 0,03 до 30 мкм в ДП за исключением верхних дыхательных путей. С тех пор принято считать, что основными механизмами депозиции аэрозоля в ДП являются осаждение на стенках тканей, седиментация и броуновская диффузия. W. Findeisen также обнаружил, что по мере увеличения размеров капель их осаждение происходит ближе к трахее [30]. Теоретический анализ динамики движения аэрозолей в дыхательных путях обычно основан на Лагранжево—Эйлеровом подходе, в котором динамика несущей фазы (газа) описывается уравнениями сохранения (энергии, массы и импульса) в неподвижной системе отсчета (Эйлеров подход), тогда как динамика аэрозолей описывается путем отслеживания траекторий движения отдельных капель (Лагранжев подход) [31]. Что касается экспериментальных достижений, то исследованы поле течения потока ЛП в трахее с помощью лазерной допплеровской анемометрии и осаждение in vitro с помощью флуориметрии [32]. Распределение потока между разветвляющимися ветвями модели определялось по данным динамической компьютерной томографии дыхательного цикла и представлено с соответствующими числами Рейнольдса. В другом исследовании применяется упрощенная для экспериментальных целей реалистичная копия ДП (мужское и женское), полученная с помощью медицинской визуализации [32]. Может быть использована 3D-модель дыхательных путей человека для количественной оценки осаждения, распределения, визуализации траектории движения капель (6 мкм) [33]. Распределение частиц диаметром 6 мкм по обоим легким и отдельным пяти долям легких при скорости потока до 60 л/мин соответствует распределению газового потока [34]. Основным ограничением методов теоретических и экспериментальных исследований является невозможность достоверно контролировать характеристики аэрозольного потока в условиях движения мелкодисперсных капель в высококонцентрированном газовом потоке с дальнейшей транспортировкой по замкнутой геометрии ДП [29—33].

Таким образом, подробный анализ источников по теме обзора позволил резюмировать несколько ключевых неразрешенных вопросов в использовании аэрозольной терапии для лечения заболеваний легких, которые ограничивают эффективность и безопасность данного метода лечения. Состав препарата и размер частиц аэрозоля оказывают большое влияние на эффективность ингаляционной терапии. Аэрозольные частицы размером 1—5 мкм оседают в нижних ДП (бронхах, бронхиолах) и альвеолах. При этом устройства доставки, генерирующие частицы менее 2 мкм, более эффективны, чем другие, создающие более крупные аэрозольные частицы [25]. В свою очередь, на размер создаваемых частиц аэрозоля влияют тип аэрозольного устройства, давление паров пропеллента, конструкция заслонки актуатора, отверстие актуатора, состав и концентрация препарата [34]. Несмотря на эволюцию в устройствах доставки аэрозолей, обусловливающую создание аэрозолей с респирабельными размерами частиц, они не идеальны, и все еще есть ограничения в доставке аэрозоля до целевой мишени в ДП. Кроме того, успешная доставка любого ЛП в легкие зависит не только от состава препарата и устройства, но и от понимания технических свойств, подготовки и навыков пациентов и врачей [35]. В связи с недостатком у пациентов и врачей знаний и технических навыков приема того или иного ингаляционного ЛП примерно 60% больных не получают пользы от лечения вследствие некорректного применения аэрозольного устройства [35, 36]. Кроме того, до сих пор нет однозначного понимания, как контролировать процесс депозиции аэрозоля в легких и какие характеристики устройства и ЛП являются критически важными в этом отношении.

Заключение

Анализ зарубежного и отечественного опыта показал, что в практике респираторной медицины успехи целевой доставки лекарственных препаратов напрямую связаны с повышением эффективности лечения и профилактики обострений хронической респираторной патологии. В настоящее время это направление активно развивается и эволюционирует на основе современных методов экспериментальных (фазовая допплеровская анемометрия, методы цифровой трассерной визуализации, теневая съемка и т.д.) и теоретических (метод Больцмана, Эйлеров—Лагранжев подход, методы молекулярной динамики и т.д.) исследований [30—33]. Текущее развитие аэрозольной медицины связано, с одной стороны, с клинической составляющей, а с другой — с проблемами фундаментального характера — физическими и химическими аспектами, обусловливающими особенности поступления аэрозолей из различных устройств доставки в дыхательные пути, и их воздействие на клетки-мишени легочной ткани. В частности, результаты исследований привели к фундаментальным выводам в области мелкодисперсных аэрозолей, а именно оптимизация легочной депозиции аэрозольных лекарственных препаратов может быть реализована за счет увеличения фракции вдыхаемых частиц с диапазоном от 1 до 5 мкм. Таким образом, имеющиеся данные подтверждают, что для дальнейшего развития целевой доставки требуются новые подходы и более детальный анализ физических свойств аэрозольных лекарственных средств.

Благодарности. Авторы выражают благодарность академику РАН С.Н. Авдееву, проф. С.С. Сажину и проф. П.А. Стрижаку за экспертные комментарии и выбор направлений для исследований.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Нагаткина О.В., Антонов Д.В.; сбор и обработка материала — Соколова Е.С., Суворова О.А.; анализ данных — Нагаткина О.В., Антонов Д.В., Соколова Е.С.; написание текста — Нагаткина О.В., Антонов Д.В., Соколова Е.С., Суворова О.А.; научное редактирование — Нагаткина О.В., Антонов Д.В.

Исследования выполнены при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект 24-45-00012).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.