Разработка показателя, отражающего стрессовый сердечно-сосудистый риск, с помощью интегрального анализа жизненно важных функций

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССЗ) неизменно занимают лидирующее положение среди причин смерти во всем мире. За последние пять десятилетий на снижение смертности от ССЗ повлияло внедрение в профилактические мероприятия способов оценки сердечно-сосудистого риска (ССР) и целевой стратегии модификации таких факторов риска, как артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД), курение, гиперхолестеринемия и гиподинамия [1—3]. Однако по-прежнему встречаются случаи развития ССЗ у пациентов низкого риска. Это позволяет сделать вывод, что известные методы оценки ССР учитывают далеко не все факторы риска. Например, известно, что до 25% случаев заболеваний инфарктом миокарда приходятся на пациентов, не имеющих ни одного модифицируемого фактора риска [4, 5]. В международных исследованиях изучаются другие возможные факторы ССР, связанные с питанием, микробиомом кишечника, окружающей средой, социально-экономическим статусом, низким ростом взрослого человека, загрязнением воздуха и транспортным шумом [1, 6—8]. В последние годы хронический стресс все чаще признается потенциально модифицируемым фактором риска возникновения, развития и прогрессирования ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца и инсульт [1, 9, 10]. Хронический стресс в результате длительного или чрезмерного воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось приводит к системному воспалению, эндотелиальной дисфункции, нарушению регуляции сосудистого тонуса, повышению коагуляции крови и развитию атеросклеротического воспаления. Эти изменения еще больше усиливают риск атеросклероза и в значительной степени способствуют увеличению ССР [11]. Психологический стресс стимулирует активность сердечно-сосудистой системы (ССС), приводя к повышению уровня артериального давления (АД) и риска развития инфаркта миокарда и инсульта. Стресс увеличивает риск развития метаболического синдрома и СД, а также ухудшает гликемический контроль у людей с СД. Кроме того, стрессовые состояния связаны с интенсивностью курения и нарушением сна. Хронический стресс способствует формированию вредных привычек в питании. Это повышает риск возникновения и развития гипертонической болезни и ожирения, являющихся факторами риска ССЗ [12]. Сам по себе психологический стресс — обычное явление в нашей жизни. В большинстве случаев физиологические изменения в организме, вызванные стрессорами, являются адаптивными и направлены на преодоление стрессоров, и, согласно концепции стресса Г. Селье, служат «защитной реакцией» для подготовки человека к «борьбе или бегству» [13]. Следовательно, риск сердечно-сосудистого события, вызванного стрессором, зависит от силы и продолжительности стрессора и от способности организма бороться с ним, т.е. от его стрессоустойчивости. Стрессоустойчивость — это способность индивидуума противостоять воздействию эндогенных и экзогенных стрессоров без развития функциональных и органических изменений в организме [14]. Стрессоустойчивость обусловлена функциональным состоянием организма, его генетическими особенностями и психологическим порогом переживания стрессора [15]. Индивидуальный уровень стрессоустойчивости объясняет большие различия в том, как люди реагируют на одни и те же стрессоры.

Одним из методов оценки влияния стресса на ССР является тестирование с помощью психологических опросников. Но, некоторые исследователи заявляют о некорректности такого метода, поскольку он субъективен. Опросники измеряют исключительно эмоциональную реакцию на стрессор, которая может отличаться от адаптивных нейропсихологических, поведенческих и физических проявлений стресса [11, 16].

Таким образом, хронический стресс является модифицируемым фактором риска, но до сих пор не предложена объективная технология, учитывающая вклад хронического стресса в ССР.

Нами ранее с помощью интегрального анализа жизненно важных функций (ИАЖВФ) разработан показатель — индекс стрессоустойчивости (ИСУ), который отражает способность организма переносить стрессовые физические и психические нагрузки [17].

Актуальной задачей является разработка объективной технологии оценки ССР, учитывающей вклад хронического стресса, с применением ИСУ.

Цель исследования — разработать показатель, отражающий СССР, с помощью ИАЖВФ.

Проведено поперечное исследование на базе здравпункта промышленного предприятия АО «НПО «СПЛАВ» имени А.Н. Ганичева» с 2014 по 2019 г. и на базе ГУЗ «ГБ №10 г. Тулы» с 2020 по 2024 г. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинкской декларации. (Протокол №2 от 03.02.2014 Этического комитета ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет»). Все пациенты дали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Для каждого исследуемого определяли 10-летний риск фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий с помощью шкалы глобальной оценки 10-летнего ССР (шкала 10-летнего риска) [18]. Данная шкала выбрана потому, что она практически не имеет ограничений и является наиболее распространенной шкалой оценки ССР.

Измерение показателей ИАЖВФ осуществляли с помощью аппаратно-программного комплекса — системы интегрального мониторинга (АПК). С помощью АПК проводились тетраполярная реокардиография по Шрамеку—Бернштейну, пульсоксиметрия и тонометрия в течение 5 мин с последующим усреднением показателей центральной и периферической гемодинамики, транспорта кислорода, функционального состояния организма и вариабельности сердечного ритма. Программное обеспечение АПК сравнивает величины измеренных физиологических показателей с индивидуальной нормой, учитывающей вес, рост, пол, возраст и температуру пациента. Накануне исследования исключался прием алкоголя, за 4—6 ч до исследования — прием тонизирующих напитков (чай, кофе и пр.), за 2 ч — курение. Обследование на АПК начиналось в 9:00 утра (натощак). Для создания формулы СССР использовали один из показателей ИАЖВФ, а именно ИСУ, который ранее валидирован для оценки хронического стресса и описан в диссертационном исследовании А.Р. Токарева [14].

Индекс стрессоустойчивости, диапазон нормы равен 10±2 отн. ед. При нормальном значении показателя воздействие эндогенных и экзогенных стрессоров не приводит к развитию функциональных и органических изменений в организме. Формула данного показателя оценивает взаимоотношение между активностью симпатической нервной системы (СНС) по показателю «индекс симпатической активности» (ИСА) и ССС по показателю «интегральный баланс» (ИБ). Известно, что ИСУ отражает способность организма бороться со стрессом [14, 17]. У здоровых людей с высокими резервами физиологической адаптации в ответ на повышение активности СНС повышается и активность ССС, что позволяет им поддерживать гомеостаз при воздействии стрессовых факторов (аллостаз). Такой механизм физиологической адаптации является адекватным, что говорит о высоком уровне стрессоустойчивости. Обратная реакция ССС, т.е. снижение ее функциональной активности в ответ на гиперсимпатикотонию, указывает на патологические механизмы физиологической адаптации и низкую стрессоустойчивость. Таким образом, ИСУ отражает степень дисрегуляторных процессов в организме. У спортсменов ИСУ может повышаться до 30 отн. ед., а у больных, находящихся в критическом состоянии, может снижаться до 3 отн. ед. Оценку стрессоустойчивости по величине ИСУ проводят, учитывая следующую классификацию: высокая стрессоустойчивость, когда ИСУ >12, нормальная стрессоустойчивость, когда ИСУ от 8 до 12, низкая стрессоустойчивость, когда ИСУ <8 [14, 17].

В формулу расчета ИСУ входят следующие показатели.

Индекс симпатической активности, %, известный также как нормированная мощность LF-волн. Диапазон нормы равен 50±20%. Повышение ИСА регистрируется при физических нагрузках, стрессе, различных функциональных и/или органических изменениях ССС. Снижение ИСА наблюдается в покое и во время сна. Для обозначения величины ИСА предложена шкала от 0 до 100%. Среднее значение ИСА у здоровых людей в покое находится в диапазоне 50,6±9,4% [19]. ИСА оценивает отношение активности СНС к активности ВНС [20, 21].

Интегральный баланс, диапазон нормы равен 0±100 отн. ед. ИБ характеризует уровень функционирования ССС индивида в покое по сравнению со здоровым человеком таких же пола, возраста, веса и роста. У людей с высоким уровнем здоровья (спортсмены) ИБ всегда выше 100 отн. ед. и может достигать 700 отн. ед. У пациентов в критических состояниях ИБ может снижаться до –700 отн. ед. ИБ суммирует все стресс-индуцированные отклонения от нормы 10 показателей центральной и периферической гемодинамики, описанных далее. Физиологическая адаптация при стрессе проявляется увеличением уровня функционирования ССС, что отражается в росте ИБ, а при дистрессе за счет истощения резервов ССС будет наблюдаться снижение ИБ относительно исходных величин. По динамике ИБ можно судить об эффективности восстановительных мероприятий и физиологической стоимости нагрузки.

В формулу расчета ИБ входят следующие показатели центральной и периферической гемодинамики:

— индекс сократимости миокарда (ИСМ), 1/с, отражает максимальную скорость выброса крови из левого желудочка в аорту, увеличивается при улучшении и снижается при ухудшении сократимости миокарда;

— индекс состояния инотропии (ИСИ), 1/с², отражает максимальное ускорение крови при выбросе ее из левого желудочка в аорту, увеличивается при улучшении и снижается при ухудшении сократимости миокарда;

— сократимость левого желудочка (ИНО), диапазон нормы равен 0±20%, при гипоинотропии ИНО <–20%, а при гиперинотропии ИНО >20%;

— сердечный индекс (СИ), диапазон нормы равен 3,3±0,7 л/мин/м², отражает объем перфузионного кровотока;

— ударный индекс (УИ), диапазон нормы равен 47±9 мл/уд/м²;

— ударный индекс работы левого желудочка (УИРЛЖ), г·м/уд/м², диапазон нормы зависит от пола, веса, роста и возраста, отражает суммарный баланс волемического статуса и сократимости миокарда левого желудочка, коррелирует с выживаемостью и работоспособностью индивидуума;

— индекс доставки кислорода (DO₂I), мл/мин/м², диапазон нормы зависит от пола, веса, роста и возраста;

— пульсовый индекс периферического сосудистого сопротивления (ПИПСС), 10—3·дин·с/см⁵/м², диапазон нормы равен 150±30·10^–3·дин·с/см⁵/м², характеризует постнагрузку;

— преднагрузка левого желудочка (ВОЛ), диапазон нормы равен ±20 отн. ед., при гиповолемии ВОЛ <–20 отн. ед., а при гиперволемии ВОЛ >20 отн. ед.;

— конечный диастолический индекс (КДИ), мл/м², диапазон нормы зависит от пола, веса, роста и возраста, при нормоволемии низкий КДИ отражает сниженную диастолическую функцию левого желудочка, при улучшении этой функции КДИ увеличивается.

Статистический анализ выполняли с помощью программы Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», США). Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильных интервалов (Me [Q₂₅; Q₇₅]). Сравнение различий ИСУ во всех группах проводили с помощью критерия Краскела—Уоллиса. Для разработки формулы СССР использовали математические методы обработки данных.

Всего в поперечном исследовании участвовали 1472 пациента в возрасте от 18 до 80 лет, медиана (Me) 59 [45; 68], 706 мужчин и 766 женщин:

— 1338 пациентов, проходивших ежегодные профилактические медицинские осмотры;

— 73 пациента с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, проходившие профилактические медицинские осмотры в рамках диспансерного наблюдения;

— 61 пациент — лица, перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения (ишемический инсульт), проходившие профилактические медицинские осмотры в рамках диспансерного наблюдения.

Критерии включения: взрослые в возрасте от 18 лет, отсутствие острых и хронических заболеваний в стадии обострения, наличие информированного добровольного согласия на участие в клиническом исследовании.

Критерии невключения: беременность и лактация, наличие в анамнезе операции на сердце и нарушения сердечного ритма, вредные привычки (злоупотребление алкоголем, употребление наркотических и иных психотропных веществ), наличие болевого синдрома и злокачественного новообразования.

Все пациенты осмотрены врачом-терапевтом, проведен ИАЖВФ. Для каждого пациента определялся риск фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий с помощью шкалы 10-летнего риска. В соответствии со значением установленного ССР все пациенты распределены на 5 групп: 1-я группа — низкий ССР; 2-я группа — умеренный ССР; 3-я группа — высокий ССР; 4-я группа — очень высокий ССР; 5-я группа — экстремальный ССР.

В каждой группе проведен расчет Me и квартилей Q₂₅ и Q₇₅ ИСУ. Далее применены математические методы обработки данных для разработки формулы СССР.

Обследованы 1472 пациента, проходивших профилактические медицинские осмотры. В табл. 1 представлена характеристика пациентов исследуемых групп.

Таблица 1. Характеристика пациентов

Примечание. Данные представлены в виде Me [Q₂₅; Q₇₅]. м — мужчины; ж — женщины.

Распределение пациентов по полу в изучаемых группах примерно одинаковое: женщин незначительно больше, чем мужчин. Увеличение Me возраста наблюдается от 1-й до 5-й группы, что объясняется прямой зависимостью уровня ССР от возраста [22].

Проведен корреляционный анализ между ССР, оцененным по шкале 10-летнего риска, и ИСУ. Выявлена обратная заметная корреляционная связь (r=–0,55, p<0,001). Результат корреляционного анализа свидетельствует о правильности нашего выбора ИСУ в качестве показателя для создания формулы СССР.

Для получения формулы СССР последовательно были выполнены следующие этапы (табл. 2).

Таблица 2. Этапы разработки показателей стрессового сердечно-сосудистого риска

Примечание. ИСУ — индекс стрессоустойчивости; ССР — сердечно-сосудистый риск; СССР — стрессовый сердечно-сосудистый риск; min — минимальное значение индекса стрессоустойчивости.

Первый этап. Определение диапазона характерного значения ИСУ для каждой группы (ИСУexp).

Второй этап. Определение значения ССР в процентах для каждой группы с использованием принципа, заложенного в шкале 10-летнего риска (ССР шкалы 10-летнего риска).

Третий этап. Получение формулы СССР с помощью функции, описывающей зависимость между вычисленным значением ИСУexp и полученными значениями ССР шкалы 10-летнего риска. Разработка классификации СССР для пяти групп ССР.

На 1-м этапе получены Me, Q₂₅ и Q₇₅ ИСУ в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й группах. С помощью критерия Краскела—Уоллиса выявлены статистически значимые различия Me ИСУ во всех группах, находящиеся в следующей зависимости: 5Me<4Me<3Me<2Me<1Me (p<0,005) (см. табл. 2). Для определения диапазона характерного значения ИСУ для каждой группы (ИСУexp) с помощью рангового метода значения Me и квартилей в группах переведены в ранги от 1 до 16 по следующему принципу: «1» — минимальное значение ИСУ в группе экстремального риска, «2» — 1-й квартиль 5-й группы (5Q₂₅), «3» — медиана 5-й группы (5Me), «4» — 3-й квартиль 5-й группы (5Q₇₅), «5» —1-й квартиль 4-й группы (4Q₂₅), «6» — медиана 4-й группы (4Me), «4» — 3-й квартиль 4-й группы (4Q₇₅) и так далее для других групп (см. табл. 2, колонку с ранговыми значениями Q). Построен график зависимости ИСУ от Q. Выявлено, что зависимость ИСУ от Q наиболее точно отражает экспоненциальная функция: ИСУexp=4,5463·exp(0,0693·ИСУ) (рис. 1).

Рис. 1. График зависимости индекса стрессоустойчивости от Q.

ИСУ — индекс стрессоустойчивости; Q — ранговое значение медиан и интерквартильных значений ИСУ в группах сердечно-сосудистого риска.

На 2-м этапе определены значения ССР в процентах для каждой группы, используя принцип, заложенный в шкале 10-летнего риска (ССР шкалы 10-летнего риска) (см. табл. 2).

На 3-м этапе разработана формула СССР следующим образом: построен график зависимости между ИСУexp и значениями ССР шкалы 10-летнего риска. Выявлено, что зависимость ИСУexp от значений ССР шкалы 10-летнего риска наиболее точно отражает следующая экспоненциальная функция: СССР=758,76·EXP (–0,5199·ИСУ) (рис. 2).

Рис. 2. График зависимости индекса стрессоустойчивости от уровня сердечно-сосудистого риска.

ИСУexp — величина характерного значения индекса стрессоустойчивости у каждой группы сердечно-сосудистого риска, определенная экспоненцильной функцией; ССР — значение сердечно-сосудистого риска по шкале глобальной оценки 10-летнего сердечно-сосудистого риска.

Используя полученные диапазоны СССР, характерные для каждой из пяти групп ССР (см. табл. 2, колонку с СССР), мы сформулировали следующую классификацию СССР:

— низкий риск при значениях СССР <1,6%;

— умеренный риск при значениях СССР от 1,6 до 4,8%;

— высокий риск при значениях СССР от 4,9 до 12,4%;

— очень высокий риск при значениях СССР от 12,5 до 26,8%;

— экстремальный риск при значениях СССР >26,8%.

В исследовании подтверждено, что одним из важнейших факторов сердечно-сосудистого риска является хронический стресс. С целью прогнозирования 10-летнего риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, обусловленных воздействием на организм хронического стресса, нами разработан новый показатель — стрессовый сердечно-сосудистый риск, основанный на математическом интегральном анализе жизненно важных функций.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Токарев А.Р.; сбор и обработка материала — Бросалов А.С., Токарева С.В., Токарев А.Р., Волык В.С.; статистический анализ данных — Бросалов А.С., Токарев А.Р.; написание текста — Бросалов А.С., Токарев А.Р., Антонов А.А.; научное редактирование — Антонов А.А.

Финансирование.Работа выполнена в рамках гранта правительства Тульской области номер ДС/105_от 27.09.2023.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Tokarev A.R.; data collection and processing — Brosalov A.S., Tokareva S.V., Tokarev A.R., Volyk V.S.; statistical analysis — Brosalov A.S., Tokarev A.R.; text writing — Brosalov A.S., Tokarev A.R., Antonov A.A.; scientific editing — Antonov A.A.

Financial Support. The work was carried out within the framework of the grant of the Tula Region Government number DS/105_from 09.27.2023.