Лабораторные критерии риска развития заболеваний органов дыхания у работников при воздействии сенсибилизирующих химических веществ

Синтетические моющие средства (СМС) — сложные многокомпонентные системы, в состав которых входят окислители, хелаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ) [1], а также ферментные добавки. Несмотря на то что все СМС должны производиться в соответствии с требованиями ГОСТ¹ по технологическим регламентам к рецептурам с соблюдением санитарных норм и правил и выпускаться в продажу только с разрешения Министерства здравоохранения Российской Федерации, современные СМС содержат химические вещества, оказывающие негативное действие на организм человека. ПАВ являются сенсибилизирующими агентами, способными вызывать аллергические заболевания у предрасположенных к ним людей.

Влияние компонентов СМС на организм человека может быть оказано на уровне кожи и слизистых оболочек верхних дыхательных путей (зона местного иммунитета) и через зону системного иммунитета [2]. На защитные функции дыхательных путей также негативно влияет острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), тем самым облегчая представление аллергена дендритным клеткам [3].

Сенсибилизирующий агент действует в комплексе с раздражающими факторами, которые вызывают первичные сосудистые реакции в слизистой оболочке дыхательных путей. Следует учитывать, что в ряде случаев в роли промышленных аллергенов могут выступать «классические» полноценные антигены-белки, которые в условиях производства могут стать причиной профессиональных заболеваний органов дыхания². Химические вещества, способные вызывать денатурацию белка-носителя, способствуют развитию клинических реакций на аллергической основе. В данном случае эти химические вещества следует рассматривать как триггеры — неспецифические факторы, провоцирующие сформировавшуюся при их непосредственном участии аутоиммунную реакцию [4].

Слизистая оболочка респираторного тракта находится под постоянным воздействием физических, химических, неинфекционных и инфекционных агентов, представляющих нагрузку на иммунную систему [5]. Риск развития патологических состояний может быть обусловлен как несостоятельностью местных защитных механизмов слизистых оболочек при ненарушенном системном иммунитете, так и несостоятельностью системного иммунитета [6].

Несмотря на значительное улучшение условий труда на химических производствах, в том числе сокращение количества работников, имеющих непосредственный контакт с химическими веществами, уменьшение интенсивности и продолжительности экспозиции, сохраняется риск для здоровья работников [7]. Снижается риск развития классических профессиональных заболеваний, однако создаются условия для развития болезней со стертой клинической картиной. Кроме того, воздействие на организм человека токсичных веществ промышленного происхождения приводит к трансформации непрофессиональных заболеваний [8].

Болезни органов дыхания являются одной из важнейших медико-социальных проблем во всем мире [9]. В настоящее время широкая распространенность заболеваний органов дыхания связана с множеством факторов, таких как неблагоприятная экологическая ситуация, широкое использование в быту и на производстве СМС и удобрений, курение, избыточная масса тела, частые ОРВИ [10]. Именно респираторным инфекциям отводят важную роль в процессе аллергизации дыхательных путей [11].

Актуальность вопроса ранней диагностики заболеваний органов дыхания в условиях экспозиции химических веществ, оказывающих сенсибилизирующее и раздражающее действие, обусловлена ростом частоты аллергических заболеваний, в связи с этим потерей работником профессиональной трудоспособности и снижением трудового потенциала. Проблему составляют к тому же отсроченные, неспецифические и компенсированные эффекты воздействия СМС, связанные с профессиональной деятельностью [12]. До последнего времени данной проблеме уделяется недостаточно внимания.

Цель исследования — определить лабораторные критерии риска развития заболеваний органов дыхания у работников, экспонированных химическими веществами сенсибилизирующего действия.

Проведен анализ литературы с использованием данных из фондов библиотек.

Для анализа показателей здоровья работников химического производства сформированы группы наблюдения и сравнения. Группа наблюдения: работающие в условиях воздействия химических веществ — 196 человек (мужчин — 103, женщин — 93); средний стаж 10,3±0,7 года, средний возраст 39,5±0,7 года. Профессиональный состав группы наблюдения: аппаратчик нейтрализации, аппаратчик смешивания и сушки, машинист расфасовочно-упаковочных машин и насосных установок, наладчик, инженер-технолог, инженер-микробиолог.

Группа сравнения: работники, не подвергающиеся воздействию химических веществ — 64 человека (мужчин — 36, женщин — 28); средний стаж 13,0±1,3 года, средний возраст 47,6±1,2 года. Профессиональный состав группы сравнения: инженер по промышленной автоматике, менеджеры по безопасности, специалисты отдела охраны труда и промбезопасности, менеджеры по экологической безопасности, специалисты по закупкам, специалисты по логистике.

Программа исследования одобрена этическим комитетом ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Пермь (протокол №2 от 13.02.20).

Выполнен ретроспективный анализ состояния здоровья работников предприятий за период 2015—2019 гг. и проспективный анализ с учетом профессиональной детерминации состояния здоровья целевой выборки.

Условия труда оценивали по результатам специальной оценки условий труда (СОУТ) и производственного контроля.

Программа клинического обследования включала: анкетирование, клинический осмотр врачами-специалистами по утвержденным протоколам; лабораторные исследования; инструментальное исследование: риноманометрия (РММ), выполненная с использованием системы риноманометрии SRE 2000 с датчиком Rhinostream (Interacoustics A/S, Дания); спирография (СПГ с помощью системы Schiller PS Spirometry с использованием датчика SP-1 (Schiller AG, Швейцария) с применением для расчета должных значений стандартов по Knudson и трактовкой по Клемент [13]³.

Лабораторная диагностика включала клинический, биохимический и иммунологический анализы крови с использованием анализаторов Keylab (BPC BioSed srl, Италия), АВХ MICROS ES60 (HORIBA ABX S.A.S., Франция), Konelab20 (Thermo Fisher Scientific Oy, Финляндия). Уровень общего иммуноглобулина E (IgE) определяли иммуноферментным анализом (ИФА) с помощью анализатора Infinite F50 (Tecan Austria GmbH, Австрия). Методом радиоаллергосорбентного тестирования (RAST) проведено тестирование на содержание антител в крови работников к четырем ключевым энзимам СМС: BLAP (Savinase), Amylase ST, Pectinase/Lyase и Mananase. RAST проводили по технологии ImmunoCAP (Pharmacia Diagnostics AB, Швеция). Риноцитограмму смотрели под микроскопом Axio Imager.M2 (Carl Zeiss MicroImaging GmbH, Германия) после фиксации в растворе по Май—Грюнвальду (ЗАО «ЭКОлаб», Россия), окрашивания по Романовскому—Гимзе (ЗАО «ЭКОлаб», Россия) и высушивания.

Состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) оценивали по общей антиоксидантной активности сыворотки крови (ОАА) и по уровню супероксиддисмутазы (СОД). Состояние антиоксидантной системы определяли по уровню СОД, а также по общему антиоксидантному статусу организма — по содержанию малонового диальдегида (МДА) и по антиоксидантной активности плазмы (АОА). МДА, СОД, ОАА, АОА исследовали с помощью биохимических анализаторов Keylab (BPC BioSed srl, Италия) и Humalyzer 2000 (Human GmbH, Германия).

Статистическая обработка полученных данных выполнена программой Statistica 6.0 с применением программного продукта, сопряженного с приложениями Microsoft Office, Microsoft Excel. Применялись параметрические (среднее значение M, среднеквадратическое отклонение σ) и непараметрические методы (медиана Me, критерий согласия Пирсона χ², коэффициент корреляции рангов Спирмена r).

Исследование выполнено в соответствии с правилами ICHGCP, с соблюдением этических норм, изложенных в Хельсинкской декларации (редакция 2013 г.), с Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ-Р 52379—2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP). Получено предварительное информированное добровольное согласие на проведение клинических исследований от всех пациентов.

Основной вид деятельности исследуемого предприятия — производство и реализация моющих и чистящих средств, средств бытовой химии.

Метод производства СМС основан на дозировании исходных сухих и жидких компонентов, их смешивании, приготовлении композиции, сушке композиции в сушильной башне, введении нетермостабильных добавок, расфасовке готового продукта в мелкую и крупную тару. В основе производства лежит метод смешивания сыпучих и жидких компонентов в смесителе (миксере). При смешивании жидких и сыпучих компонентов образуется композиция, представляющая собой трехфазную систему (жидкость, твердая часть и воздух).

Анализ условий труда показал, что рабочие подвергаются экспозиции вредных химических веществ — пыли СМС, паров сульфанола, едкого натра, синтетических жирных кислот, отдушки парфюмерной, энзимов и прочее. Дополнительно на работников воздействуют производственный шум, общая вибрация, тяжесть и напряженность труда.

По результатам проведенных специалистами учреждения испытаний, превышение предельно допустимых концентраций (ПДК) энзимсодержащих аэрозолей, протеаз, химических веществ, используемых в технологическом процессе, не зарегистрировано. По данным СОУТ, на всех рабочих местах работников группы наблюдения класс условий труда по химическому фактору «допустимый» (2-й). На рабочих местах работников группы сравнения химический фактор отсутствовал.

На основании анализа карт периодических медицинских осмотров и медицинских карт пациента, получающего медицинскую помощь в амбулаторных условиях, за период 2015—2019 гг. установлено, что первое место у работников группы наблюдения занимали болезни системы кровообращения — 77,3% (n=153), у работников группы сравнения — 66,2% (n=45); χ²=4,35, p=0,05, RR=1,2, 95% ДИ=1,0—1,4; EF=70%) и органов дыхания — 60,1% (n=119), у работников группы сравнения — 46,8% (n=30); χ²=4,35, p=0,05, RR=1,2, 95% ДИ=1,0—1,7; EF=74%). Основная доля заболеваемости в классе болезней системы кровообращения представлена болезнями, характеризующимися повышенным уровнем кровяного давления. Основной вклад в заболеваемость в классе болезней органов дыхания осуществляли риниты, в том числе обусловленные ОРВИ. Хронические болезни нижних дыхательных путей чаще встречались у работников группы сравнения, это бронхиальная астма с преобладанием астматического компонента (7,3% (n=5), у работников группы наблюдения — 1,5% (n=3), χ²=5,9, p=0,02; RR=0,2, 95% ДИ=0,05—0,8), хроническая обструктивная болезнь легких (4,4% (n=3) у работников группы сравнения при отсутствии у работников группы наблюдения) и бронхоэктатическая болезнь (1,5% (n=1) у работников группы сравнения при отсутствии у работников группы наблюдения, что обусловлено критериями профпригодности). Средний возраст работников с установленным заболеванием органов дыхания — 38,4±3,7 года, средний стаж — 7,8±3,1 года.

У работников группы сравнения первое место занимали болезни органов пищеварения — 76,5% (n=52); второе — болезни системы кровообращения — 66,2% (n=45), третье — болезни органов дыхания — 46,8% (n=30).

Проспективный анализ состояния здоровья работников, непосредственно занятых на производстве СМС, по результатам проведенного клинико-лабораторного обследования показал, что лидирующее место занимали болезни органов дыхания (68,4%), преимущественно верхних дыхательных путей (ВДП) — 47,9% (n=95); у работников группы сравнения — 25,0% (n=17) (χ²=11,0, p<0,001; RR=1,9, 95% ДИ=1,2—3,0; EF=82,1%) и болезни кожи и подкожной клетчатки — 63,8% (n=125) — у работников группы наблюдения, 35,9% (n=23) — у работников группы сравнения (χ²=15,3, p<0,001; RR=1,8, 95% ДИ=1,3—2,5; EF=81,6%). Прослеживается средняя положительная связь между воздействием химического производственного фактора и болезнями органов дыхания (r=0,4, n=196, p<0,001), а также с болезнями кожи и подкожной клетчатки (r=0,3, n=196, p<0,001). Средний возраст работников с установленными болезнями органов дыхания — 31,9±4,1 года, средний стаж — 5,1±2,7 года.

Отсутствие классических клинических проявлений аллергических заболеваний у работников сопровождалось и отсутствием диагностически значимых отклонений при функциональных исследованиях. Результаты передней активной РММ и СПГ не выявили статистически значимых отклонений медиан от физиологической нормы.

Более информативными оказались лабораторные исследования.

Анализ окислительного стресса у работников при производстве СМС показал снижение активности СОД и антиоксидантной защиты (АОЗ) у 35,2% (n=57) работников группы наблюдения и у 20,3% (n=13) — группы сравнения (χ²=4,9, p=0,02).

Эозинофилия в периферической крови выступает как фактор риска развития аллергической реакции. При лабораторном исследовании установлено повышение уровня эозинофилов в периферической крови у 36,7% (n=72) работников группы наблюдения и у 28,1% (n=18) — группы сравнения (χ²=4,9, p=0,02), повышение эозинофильно-лимфоцитарного индекса (ЭЛИ) — у 39,3% (n=77) работников группы наблюдения, у 21,9% (n=14) — группы сравнения (χ²=6,4, p=0,01), иммуноглобулина Е (IgE общий) — в 30,1% (n=59) случаев (у работников группы сравнения — в 14,1% (n=9); χ²=6,4, p=0,01; RR=2,1; 95% ДИ1,1—4,0; EF=52%). Повышение уровня интерлейкина-6 (IL-6) у работников группы наблюдения зарегистрировано в 44,8% (n=87) случаев (у работников группы сравнения — в 29,7% (n=19); χ²=4,3, p=0,04; RR=1,5; 95% ДИ=1,0—2,2; EF=33%); иммуноглобулина А (IgA) — в 29,1% (n=69) случаев (у работников группы сравнения — в 17,2% (n=11); χ²=3,5, p=0,06; RR=2,0; 95% ДИ=1,6—3,6; EF=50%), содержания CD19+-лимфоцитов — в 20,9% (n=41) случаев (у работников группы сравнения — в 10,9% (n=7); χ²=3,4, p=0,07; RR=1,9; 95% ДИ=0,9—4,0; EF=47%), снижение CD3+CD95+-лимфоцитов — в 19,9% (n=39) случаев (у работников группы сравнения — в 6,3% (n=7); χ²=6,5, p=0,01; RR=1,8; 95% ДИ=0,9; EF=44%); повышение уровня фактора некроза опухоли (TNF) — в 29,1% (n=57) случаев (у работников группы сравнения — в 10,9% (n=7); χ²=8,6, p=0,004; RR=2,7; 95% ДИ=1,3—5,5; EF=62%), повышение уровня холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХЛПОНП) — в 35,2% (n=69) случаев (у работников группы сравнения — в 29,7% (n=19); χ²=7,2, p=0,008; RR=1,9; 95% ДИ=0,8—1,8; EF=47%) (таблица).

Сравнительный анализ результатов лабораторных исследований у работников группы наблюдения и группы сравнения

Примечание. Данные представлены в виде Me (25-й перцентиль; 75-й перцентиль). ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности.

По результатам микроскопического исследования назального секрета на содержание эозинофилов — маркеров сенсибилизации — установлено, что у работников группы наблюдения содержание эозинофилов составило 19,3 (11,8; 27,7) в поле зрения, у работников группы сравнения — 7,5 (7,0; 10,0) при норме до 10 клеток в поле зрения (p=0,02); индекс эозинофилии у работников группы наблюдения был равен 12,4 (5,7; 13)%, у работников группы сравнения 6,2 (4,4; 12,9)% (p=0,02). Средний возраст работников с повышенным содержанием эозинофилов в назальном секрете в группе наблюдения — 35,1±0,7 года, в группе сравнения — 45,7±1,3 года. Средний стаж у работников группы наблюдения — 8,9±1,2 года, группы сравнения — 11,7±1,2 года.

Следует отметить, что у 17,3% (n=34) работников группы наблюдения отмечалось увеличение содержания IgE общего, IgA, IL-6, TNF, ХЛПОНОП; снижение АОЗ на фоне эозинофилии и повышения ЭЛИ. Аналогичный симптомокомплекс выявлен у 6,2% (n=4) работников группы наблюдения (χ²=4,8, p=0,03; RR=2,8; 95% ДИ=1,0—7,5; EF=64%). Из 24 работников с энзим-позитивным результатом у 13 (54,2%) наблюдался описанный лабораторный симптомокомплекс [14].

В результате проведенного аллерготестирования на содержание антител к четырем энзимам установлено, что у 24 работников с выявленным лабораторным симтомокомплексом, занятых на производстве моющих средств, обнаружены энзим-специфические антитела. Наиболее высокий уровень сенсибилизации, превышающий значения, соответствующие диапазону 2 Rast-Class, наблюдался к ключевым энзимам — BLAP (Savinase) и Amylase ST; в одном случае уровень сенсибилизации определялся в том числе к Mananase. Особенностями сочетанной сенсибилизации являлось повышение чувствительности к двум энзимам — BLAP (Savinase) и Amylase ST, что наблюдалось у каждого третьего (33,3%) из энзим-позитивных работников. Из выявленных 24 позитивных проб 10 относились к энзим-сенсибилизированным 2-го класса (умеренный уровень аллергенспецифического IgE) согласно Rast-Class, в трех пробах уровень сенсибилизации превышал 4-й класс (очень высокий уровень аллерген-специфического IgE). Все 24 работника выведены в группу риска развития аллергических заболеваний органов дыхания. Данные работники 1 раз в год получали антиоксидантные препараты и аэроионотерапию. Мониторинг RAST проводили ежегодно до 2019 г.

На фоне терапии динамика уровня контаминации специфическими антителами к энзимам показала его снижение у 7 и стабилизацию у 3 работников. Наличие сенсибилизации при отсутствии симптомов не потребовало отстранения от работ, связанных с обращением с энзимами. У 2 работников степень энзим-специфической сенсибилизации в динамике за годовой период возросла по отношению к BLAP (Savinase) и Amylase ST, достигнув уровня 5—6-го класса по классификации Rast-Class, а также появились клинические симптомы бронхиальной обструкции, что послужило основанием для отстранения работников и направления на экспертизу для установления связи заболевания с профессией.

Результаты собственных исследований показали, что данные СОУТ соответствуют фактическим условиям труда на рабочих местах. Тем не менее вещества раздражающего и сенсибилизирующего действия негативно влияют на организм работника, увеличивая риск развития аллергических заболеваний, преимущественно ВДП. У 24 работников группы риска идентификация иммунологического отклика на аллергены не была ассоциирована с наличием заболевания, но указывала на гиперреакцию организма, то есть на определяемый иммунологический ответ.

При попадании аллергенов на кожу у людей, генетически предрасположенных к развитию аллергических реакций, также формируется сенсибилизация [15]. Механизмы аллергии к промышленным аллергическим соединениям связаны с нарушением иммунного ответа к белкам организма, специфичность которых изменена соответствующим гаптеном, т.е. аллергеном⁴. Активация иммунокомпетентных клеток у работников в условиях производства СМС подтверждается повышением уровня интерлейкина-6 — провоспалительного цитокина, стимулирующего иммунный ответ, а также TNF — медиатора воспалительных процессов [16, 17].

Многочисленные результаты отечественных и зарубежных исследований показали, что окислительный стресс приводит к развитию заболеваний органов дыхания [18]. Нарушение функционирования систем ПОЛ и АОЗ, проявляющееся развитием окислительного стресса на фоне снижения антиоксидантной защиты, является пусковым моментом для формирования воспалительного процесса в слизистых оболочках верхних дыхательных путей.

При воздействии на организм веществ, обладающих аллергенным, сенсибилизирующим, раздражающим действием, возникает повышенная чувствительность иммунной системы [19]. Такая реакция приводит к выделению в слизистой оболочке носа активных веществ (гистамина, брадикинина), вызывающих симптомы аллергии; более важную роль в данном процессе играют эозинофилы, которые могут в большом количестве появляться в крови, а также накапливаться в носовой слизи. Идентификация иммунологического отклика на аллергены не ассоциирована с наличием заболевания, но указывает на гиперреакцию организма. Определяемый иммунологический ответ подтверждался у работников группы наблюдения тенденцией к гиперпродукции CD19+-лимфоцитов, которая характерна для периода реконвалесценции после перенесенных вирусных инфекций (по результатам ретроспективного анализа хронический ринит встречался в 10,5 раз, а по результатам проспективного анализа — в 6 раз чаще у работников группы наблюдения). В свою очередь, снижение содержания CD3+CD95+-лимфоцитов у работников группы наблюдения подтверждает хронизацию процесса [20].

Нарушение регуляции свободнорадикального окисления (СРО) является одним из наиболее ранних неспецифических механизмов патогенеза различных по этиологии заболеваний, в том числе заболеваний органов дыхания. Фактором активации СРО может служить снижение антиоксидантной защиты в организме.

Сравнительный анализ структуры заболеваемости по результатам ретроспективного и проспективного анализа состояния здоровья работающих на производстве СМС показал существенные различия, что обусловлено, с одной стороны, профпатологической установкой врачей-специалистов, участвующих в проведении целевого исследования, с другой стороны, необращаемостью работников за медицинской помощью к специалистам первичной сети. Следует отметить, что средний возраст работников с установленными признаками сенсибилизации во время обследования на производстве был на 5 лет меньше, чем у работников, получающих медицинскую помощь по поводу заболеваний ВДП в медицинских организациях в амбулаторных условиях, а средний стаж — на 2 года меньше.

Таким образом, результаты целевого исследования позволяют предположить, что предвестники развития аллергической патологии у работников на производстве СМС развиваются в среднем за 2 года до клинических проявлений. Молодой возраст работников является в данной ситуации дополнительным фактором риска, т.к. отсутствует приверженность к динамическому медицинскому наблюдению. Полученные различия позволяют предположить, что работники молодого возраста не придают должного значения первичным симптомам, длительное время не обращаются за медицинской помощью, а это увеличивает риск развития заболеваний со стертой клинической картиной, псевдоаллергических и аутоиммунных реакций [8].

Учитывая тот факт, что даже при установленной специфической сенсибилизации у работников могут отсутствовать клиническая картина и/или функциональные изменения, необходимо осуществлять профилактику развития заболеваний органов дыхания с первого года контакта с энзимами. Изменения, выявленные на начальных стадиях, могут иметь благоприятный прогноз [21, 22]. Обследование показало, что анализ состояния здоровья работников химических производств, экспонированных веществами, которые оказывают сенсибилизирующее действие, по отдельным показателям менее информативен при прогнозировании риска развития заболеваний органов дыхания, чем при выявлении симптомокомплекса [14].

1. При влиянии на организм веществ аллергенного, сенсибилизирующего, раздражающего действия повышается чувствительность иммунной системы, нарушается функционирование систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, проявляющейся развитием окислительного стресса на фоне снижения антиоксидантной защиты. Комплекс нарушений приводит к развитию заболеваний органов дыхания.

2. Активация иммунокомпетентных клеток у работников в условиях производства синтетических моющих средств сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов и медиаторов воспалительных процессов.

3. Лабораторный симптомокомплекс: повышение уровня IL-6, TNF, холестерина липопротеинов очень низкой плотности, IgA, IgE общего, CD19+-лимфоцитов выявлено в 20,9% (n=41) случаев (у работников группы сравнения — в 10,9% (n=7); χ²=3,4, p=0,07), снижение содержания CD3+CD95+-лимфоцитов следует рассматривать как маркер ответа на экспозицию химических веществ в составе синтетических моющих средств в условиях их производства и использовать для формирования групп риска развития аллергических заболеваний органов дыхания. Указанный симптомокомплекс является предвестником развития аллергической патологии у работников на производстве синтетических моющих средств и развивается в среднем за 2 года до клинических проявлений.

4. Для предприятий, на которых в технологическом процессе используются вещества сенсибилизирующего действия, целесообразно ввести дополнительно специфическую аллергодиагностику методом RAST.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — О.Ю. Горбушина, Е.М. Власова, А.А. Воробьева; сбор и обработка материала — О.Ю. Горбушина, Е.М. Власова, М.И. Тиунова; статистический анализ данных — Е.М. Власова, А.А. Воробьева; написание текста — О.Ю. Горбушина, М.И. Тиунова; редактирование — Е.М. Власова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹С 1 июля 2002 г. введен в действие ГОСТ 24104—2001. ГОСТ 32478—2013 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2015 г.

²Профессиональная патология: национальное руководство. Под ред. Измерова Н.Ф. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011;307, 317.

³Стандарты должных величин в спирометрии (спирографии) для взрослых, детей, подростков и диапазоны допустимых параметров.

⁴Профессиональная патология: национальное руководство. Под ред. Измерова Н.Ф. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011;784:258, 267, 307.