Введение
В настоящее время патология печени у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, представленная в основном неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), изучена достаточно хорошо, в отличие от поражения печени при сахарном диабете 1-го типа (СД 1-го типа). При этом известно, что СД 1-го типа приводит к развитию НАЖБП, формированию диабетического гепатосклероза и гликогеновой гепатопатии, а также утяжеляет течение сопутствующих заболеваний печени [1]. Так, при перекрестном обсервационном обследовании 45 519 взрослых пациентов с СД 1-го типа выявлено повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в 19,8% случаев. В ходе исследования установлена корреляционная связь между повышением уровня печеночных ферментов, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и неудовлетворительным гликемическим контролем [2]. Данное обстоятельство, на наш взгляд, может оказывать отрицательное влияние на сохранность физиологических резервов организма.
Физиологические резервы организма — это возможность организма изменять функциональную активность структурных элементов, а также межсистемные взаимодействия, используемые организмом для адаптации к многочисленным нагрузкам и воздействию различных факторов внешней среды, которые проявляются в изменении интенсивности и объема протекания энергетических и пластических процессов обмена веществ [3]. Представляется актуальным дальнейшее детальное изучение функционального состояния печени, активно участвующей в обеспечении трофических процессов в организме при системных заболеваниях, к которым относится СД.
Цель исследования — выявить и обосновать наличие взаимосвязи между функциональным состоянием печени и физиологическими резервами организма у пациентов с СД 1-го типа.
Материал и методы
Проведено одномоментное одноцентровое обследование 47 пациентов с СД 1-го типа на базе специализированного эндокринологического отделения БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» (табл. 1). Исследование одобрено комитетом по биомедицинской этике ФГБОУ ВО ИГМА Минздрава России, аппликационный №468 от 22 декабря 2015 г. Критерии включения: информированное добровольное согласие пациента на участие в исследовании, отсутствие заболеваний органов пищеварения. Критерии невключения: почечная недостаточность (ХБП C4—5), наличие вирусного гепатита, маркеров аутоиммунных заболеваний печени и болезней накопления, употребление гепатотоксичных доз алкоголя. Всем пациентам проведено общеклиническое обследование согласно стандарту диагностики. Из биохимических показателей определяли содержание глюкозы плазмы натощак, гликозилированного гемоглобина, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов, АлАТ, АсАТ, общего билирубина, щелочной фосфатазы. Ультразвуковое исследование печени проведено на аппарате MyLabSeven («ESAOTE S.p.A», Италия). Исследование поглотительно-экскреторной функции печени осуществлялось методом динамической гепатобилисцинтиграфии с использованием в качестве радионуклидной метки меброфенина (Бромезида 99mTc «Диамед», Россия) со стандартным желчегонным завтраком (два сырых яичных желтка) с последующей аналитической обработкой с помощью компьютерной системы Супер-Сегамс (Венгрия). По результатам исследования рассчитывали Tмакс. — время в минутах достижения максимума накопления радиофармпрепарата в печени (поглотительная функция) и Т1/2 — показатель, отражающий скорость выведения радиофармпрепарата из паренхимы печени на 50% относительно максимума (экскреторная функция). Уровень физиологических резервов организма пациента определяли с помощью способа оценки базовой составляющей реабилитационного потенциала с последующим расчетом морфофункционального индекса — МФИ (патент на изобретение от 27.01.09 г. №2344751) [4] с автоматизированной оценкой (свидетельство об официальной регистрации от 12.09.07 №2007613898) по формуле (1) [5].
Таблица 1. Характеристика показателей пациентов с сахарным диабетом 1-го типа
| Параметр | Пациенты с СД 1-го типа (n=47) |
| Возраст, годы | 34,0 (25,2—42,0) |
| Пол: мужчины/женщины, n | 20/27 |
| Длительность СД, годы | 8,0 (2,75—13,7) |
| Гликозилированный гемоглобин, % | 8,8 (7,3—10,8) |
| Достигли индивидуальной цели, %, n | 14,9 (95% ДИ 7,41—27,69) (7 из 47) |
| Диабетическая полинейропатия, %, n | 91,49 (95% ДИ 80,07—96,64) (43 из 47) |
| Диабетическая ретинопатия, %, n | 74,47 (95% ДИ 60,49—84,75) (35 из 47) |
| Диабетическая нефропатия, %, n | 57,45 (95% ДИ 43,28—70,49) (27 из 47) |
| Цереброваскулярная болезнь, %, n | 76,6 (95% ДИ 62,78—86,40) (36 из 47) |
| ИМТ, кг/м2 | 23,0 (20,62—24,47) |
| Морфофункциональный индекс | |
| ≤0 | 52,5% (95% ДИ 32,5—80,25) (21 из 40) |
| >0<1 | 30,0% (95% ДИ 18,07—45,43) (12 из 40) |
| ≥1 | 17,5% (95% ДИ 8,75—31,95) (7 из 40) |
Примечание. Данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей — Me (QH—QB), а также в виде абсолютных и относительных частот и 95% ДИ, рассчитанного методом Уилсона. СД — сахарный диабет; ИМТ — индекс массы тела.
, (1)
где P — частота пульса (удары/мин); P* — частота пульса в пределах рассчитанной возрастной нормы (удары/мин); S — систолическое артериальное давление в среднем за сутки (мм рт.ст.); S* — систолическое артериальное давление в пределах рассчитанной возрастной нормы (мм рт.ст.); D — диастолическое артериальное давление в среднем за сутки (мм рт.ст.); D* — диастолическое артериальное давление в пределах рассчитанной возрастной нормы (мм рт.ст.); W — масса тела на момент обследования (кг); W* — масса тела, идеальная для данного пациента (кг); H — рост пациента на момент обследования (см).
На основании полученного значения индекса обосновывали заключение о компенсации/декомпенсации диабета и сохранности физиологических резервов организма (ФРО). При уровне МФИ ≤0 пациент считался хорошо адаптированным к внешней среде, имел удовлетворительную метаболическую компенсацию и высокий уровень физиологических резервов организма. При результате 0< МФИ <1 адаптацию считали удовлетворительной, уровень физиологических резервов организма — средним, а СД — субкомпенсированным. При значении МФИ ≥1 заболевание считали декомпенсированным, адаптацию и уровень физиологических резервов организма — низкими.
Для оценки тяжести поражения печени использовали способ диагностики жирового гепатоза с расчетом индекса функциональной активности гепатоцитов (ИФАГ) по формуле (2):
ИФАГ=(–1,1564+0,0653×ИМТ–0,0144×Tмакс.)×100, (2)
где ИФАГ — индекс функциональной активности гепатоцитов; ИМТ — индекс массы тела (кг/м2); Tмакс. — показатель поглотительной функции печени (мин).
На основании полученного значения индекса обосновывали заключение о функциональной активности гепатоцитов:
— 0—9,9 — нормальная функциональная активность гепатоцитов;
— 10—19,9 — риск развития функциональных нарушений;
— 20—29,9 — обратимые нарушения функции гепатоцитов;
— >30 — необратимые (органические) нарушения функции печени (патент на изобретение от 20.03.16 №2578080) [6].
Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью пакета программ Statistica 10.0 и программы MedCalc 12.5.0.0. Проверка на нормальность распределения фактических данных выполнена с помощью критерия Шапиро—Уилка. Величины, не подчиняющиеся нормальному типу распределения, представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей — Me (QH—QB), относительные — в виде частоты и 95% доверительного интервала (ДИ), рассчитанного методом Уилсона. Статистическую значимость различий независимых групп количественных переменных, не подчиняющихся нормальному типу распределения, вычисляли непараметрическим методом с использованием критерия Манна—Уитни, качественных переменных — методом χ2 Пирсона с поправкой Йетса. Для определения прогностической значимости показателей использовали ROC-анализ (Receiver Operator Characteristic). Количественную интерпретацию результатов проводили по ROC-кривым с оценкой показателя AUC (Area under ROC curve — площадь под ROC-кривой). Для определения величины связи между явлениями использовали математическое моделирование путем построения 3D-графиков. Уровень статистической значимости p<0,05.
Результаты и обсуждение
Анализ результатов динамической гепатобилисцинтиграфии у пациентов с СД 1-го типа без органической патологии печени выявил, что при отсутствии изменений ультразвуковых показателей печени и биохимических показателей у 50% обследованных наблюдалась нормальная поглотительная функция (Tмакс.=10 (9,0—11,1) мин), у 45% — замедленная (Tмакс.=13 (13,0—13,85) мин). Экскреторная функция печени у 60% — в пределах нормы (Т1/2=39,7 (37,8—43,45) мин), у 30% — ускоренная (Т1/2=31,45 (31—33,4) мин) (табл. 2).
Таблица 2. Показатели поглотительно-экскреторной функции печени у обследованных пациентов
| Показатель | Поглотительно-экскреторная функция печени (n=20) | p1 | p2 | p3 | ||
| нормальная | ускоренная | замедленная | ||||
| Т макс.—мин. | 10,0 (9,0—11,1) | 6,3 | 13 (13,0—13,85)* | χ2=8,025 p=0,004 | χ2=0,000 p=1,0 | χ2=6,53 p=0,01 |
| n (%) | 10 (50) | 1 (5,0) | 9 (45,0) | |||
| 95% ДИ | 29,93—70,07 | 0,89—23,61 | 25,82—65,79 | |||
| Т1/2 мин | 39,7 (37,8—43,45) | 31,45 (31—33,4)** | 53,1 | χ2=12,73 p=0,0004 | χ2=13,29 p=0,0003 | χ2=2,77 p=0,09 |
| n (%) | 13 (65,0) | 6 (30,0) | 1 (5,0) | |||
| 95% ДИ | 43,29—81,88 | 14,55—51,90 | 0,89—23,61 | |||
Примечание. p1 — статистическая значимость различий между группами с нормальной и ускоренной функцией; p2 — статистическая значимость различий между группами с нормальной и замедленной функцией; p3 — статистическая значимость различий между группами с ускоренной и замедленной функцией печени; * — статистическая значимость различий показателей по сравнению с нормальной функцией печени (p=0,0002); ** — статистическая значимость различий показателей по сравнению с нормальной функцией печени (p=0,0006).
При проведении корреляционного анализа выявлена статистически значимая связь между экскреторной функцией печени и длительностью СД, с одной стороны (r=0,49, p<0,01), и экскреторной функцией печени и состоянием углеводного обмена по уровню гликозилированного гемоглобина — с другой (r=0,41, p<0,01). Применение математического моделирования с построением 3D-графиков позволило установить наличие связи между поглотительной функцией печени и уровнем гликозилированного гемоглобина (см. рисунок).
Корреляционные связи между Tмакс., длительностью сахарного диабета и уровнем гликозилированного гемоглобина.
Tмакс. — время достижения максимума накопления радиофармпрепарата в печени, мин.
Статистический анализ графика поверхностей позволил выявить, что при ухудшении компенсации углеводного обмена (увеличение уровня гликозилированного гемоглобина) наблюдалось замедление поглотительной функции печени. Таким образом, полученные результаты исследования свидетельствуют о возможной роли хронической гипергликемии в поражении печени у пациентов с СД 1-го типа. Между поглотительной функцией печени и длительностью СД связь не установлена, т.е. при увеличении длительности заболевания поглотительная функция печени оставалась без изменений.
При расчете ИФАГ у 7 (35%) из 20 (95% ДИ 18,12—56,71) пациентов установлены уже необратимые нарушения, у 4 (20%) из 20 (95% ДИ 8,07—41,6) — обратимые изменения функциональной активности, у 3 (10%) из 20 (95% ДИ 2,79—30,10) — риск развития функциональных нарушений и у 3 (10%) из 20 (95% ДИ 2,79—30,10) — нормальная активность гепатоцитов. У 5 (25%) из 20 (95% ДИ: 11,19—46,87) пациентов получены значения ИФАГ <0, что связано с нарушением подготовки пациентов к исследованию.
Выявлена положительная корреляционная связь между ИФАГ и концентрацией АлАТ (r=0,67, p<0,01) и АсАТ (r=0,76, p<0,01). Динамическая гепатобилисцинтиграфия с последующим расчетом ИФАГ позволила выявить необратимые функциональные нарушения гепатоцитов при отсутствии клинических проявлений, лабораторных и ультразвуковых изменений со стороны печени.
При анализе состояния физиологических резервов организма по уровню МФИ среди пациентов с СД 1-го типа выявлен высокий уровень ФРО у 52,5%, удовлетворительный — у 30%, низкий — у 17,5%. МФИ является показателем сохранности функционального состояния сердечно-сосудистой и вегетативной нервной систем [4]. Патологические изменения гемодинамики в органах и тканях возникают задолго до развития функциональных нарушений, следовательно, изучение состояния сердечно-сосудистой системы позволяет выявлять самые ранние изменения ФРО [3]. С помощью ROC-анализа установлены следующие маркеры низкого уровня ФРО: замедление поглотительной функции печени Tмакс. >11 мин (AUC 0,625, p<0,05) и ускорение экскреторной функции Т1/2≤37,9 мин (AUC 0,656, p<0,05). Ускоренная экскреторная функция гепатоцитов, на наш взгляд, может быть интерпретирована как негативный процесс. В связи с ускорением выведения радиофармпрепарата из паренхимы печени можно предполагать выведение веществ, прошедших не в полной мере необходимые этапы метаболизма. Корреляционный анализ позволил установить статистически значимую положительную связь между сохранностью физиологических резервов организма (по уровню МФИ) и функциональной активностью гепатоцитов (ИФАГ) (r=0,66, p<0,05). Аналитическая составляющая по ROC-анализу показала, что маркером высокого уровня ФРО является ИФАГ: при значении ИФАГ ≤22,36 (соответствует обратимым функциональным нарушениям гепатоцитов) определяется высокий уровень ФРО (AUC 0,70, p<0,05). Полученная в ходе исследования связь между МФИ, характеризующим миокардиально-гемодинамические показатели организма, состояние которых зависит от сохранности эндотелиальной функции сосудистой стенки и вегетативной нервной системы, и функциональным состоянием печени подтверждает данные литературы о роли патологии печени, в частности НАЖБП, в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [7]. Снижение функциональных возможностей печени приводит к нарушению механизмов гуморального звена сосудистой регуляции, развитию эндотелиальной дисфункции с усилением выработки провоспалительных цитокинов, патологическому замедлению скорости инактивации альдостерона, выработке атерогенных липопротеидов [7, 8].
Сравнительный анализ групп пациентов с необратимыми функциональными нарушениями печени и пациентов с нормальной активностью, риском и обратимыми изменениями показал статистически значимые различия по уровню МФИ (МФИ=0,423 и МФИ=–1,24 соответственно, p=0,03). Пациенты с необратимыми изменениями со стороны функции гепатоцитов имели средний уровень функциональных резервов, без изменений или с обратимыми — высокий.
Таким образом, исследование показало, что изменения функционального состояния печени могут препятствовать адекватному гликемическому контролю, нарушать функционирование регуляторных систем и, следовательно, снижать ФРО.
Заключение
В ходе углубленного обследования пациентов с сахарным диабетом 1-го типа выявлены функциональные нарушения гепатоцитов в виде замедления поглотительной и ускорения экскреторной функции. Функциональные нарушения печени выявлены при отсутствии клинических проявлений и изменений в данных лабораторно-инструментальных методов обследования. Развитие функциональных нарушений гепатоцитов обусловлено хронической гипергликемией и коррелирует с длительностью сахарного диабета. Результаты исследования подтверждают наличие взаимосвязи состояния физиологических резервов организма и функции печени, а также отрицательное влияние выявленных нарушений функции печени на уровень физиологических резервов организма. Основной патогенетический метод профилактики и лечения выявленных нарушений — достижение целевых параметров гликемического контроля.
Участие авторов: концепция и дизайн материала — И.А. Курникова, Г.И. Ахмадуллина; сбор и обработка материала, статистический анализ данных, написание текста — Г.И. Ахмадуллина; редактирование — И.А. Курникова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.