Введение

Муковисцидоз (МВ, или кистозный фиброз, cystic fibrosis — CF) — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, CFTR). МВ является мультисистемным заболеванием, клинические признаки которого включают как легочные инфекции с ухудшением функции легких, так и экзокринную недостаточность поджелудочной железы, а также заболевания печени, остеопороз и прочее.

Самым распространенным осложнением муковисцидоза является сахарный диабет (СД), который называют муковисцидоз-зависимым сахарным диабетом (МЗСД) (cyctic fibrosis related diabetes — CFRD). Этот тип впервые выявлен в 1955 г., когда H. Shwachman и соавт. описали нарушения толерантности глюкозы у маленького ребенка с МВ [1].

Несмотря на то что МЗСД не связан с некоторыми классическими осложнениями сахарного диабета 1-го типа (СД 1) и 2-го типа (СД 2), он ассоциирован с повышенной заболеваемостью и смертностью больных МВ, создавая таким образом серьезную проблему для врачей, пациентов и их семей [2, 3].

МЗСД имеет некоторые общие черты с СД 1 и с СД 2. Поджелудочная железа у пациентов с МВ рубцуется из-за густой слизи, вырабатываемой при этом заболевании, что препятствует продукции поджелудочной железой нормального количества инсулина. Поэтому больные МВ, как и пациенты с СД 1, становятся инсулинозависимыми. При МЗСД поджелудочная железа по-прежнему вырабатывает инсулин, но не в таком достаточном количестве, чтобы пациент мог вести активный образ жизни и придерживаться высококалорийной диеты. Кроме того, пациенты с МЗСД могут быть резистентны к инсулину и не реагировать на инсулин должным образом, как пациенты с СД 2, особенно при наличии сопутствующей патологии, беременности или в случае приема глюкокортикостероидных препаратов [4, 5].

Патофизиология МЗСД отличается от патофизиологии СД 1 и СД 2 — реакция инсулина на углеводы снижается и замедляется, в то время как базальный инсулин часто сохраняется. Это приводит к нарушениям обмена глюкозы, которые нередко характеризуются нормальным уровнем глюкозы натощак и постпрандиальной гипергликемией. МЗСД и гипергликемия на уровне ниже диагностического порога диабета оказывают неблагоприятное влияние на клинический статус и функцию легких при МВ. Такие различия обусловливают необходимость особенного клинического подхода к МЗСД относительно его выявления, лечения и ведения пациентов.

Эпидемиология муковисцидоз-зависимого сахарного диабета

Прогресс в лечении МВ увеличил продолжительность жизни пациентов. Так, например, в 60-х годах прошлого века выживаемость детей с МВ была низкой, но сегодня продолжительность жизни пациентов с МВ составляет в некоторых странах уже более 45 лет. С улучшением выживаемости у пациентов появляется множество сопутствующих заболеваний в результате более длительного течения МВ. Наиболее частым осложнением и является МЗСД, затрагивая уже более 30% всех взрослых с МВ, например, в Великобритании. Поскольку распространенность увеличивается с возрастом, примерно 50% из тех, кто старше 40 лет, болеют диабетом [6, 7].

Предикторами развития МЗСД являются старший возраст, женский пол, мутации класса I—II, недостаточность поджелудочной железы, гены-модификаторы, отягощенный семейный анамнез по СД 2, панкреатическая недостаточность, ночной прием пищи, заболевания печени, связанные с МВ, наличие трансплантации в анамнезе и применение системных глюкокортикостероидов [8—14].

Данные о распространенности МЗСД варьируют в зависимости от критериев мониторинга и диагностики и могут быть недооценены в центрах, которые не проводят универсальный скрининг всех пациентов. В настоящее время рекомендуется проводить скрининговое обследование на диабет, начиная с 10-летнего возраста, и поэтому такой диагноз в возрастных группах 10—16 лет увеличивается на 25% [7, 15, 16]. Однако статистика может меняться в связи с недавним представлением о новых методах лечения, которые модулируют функцию канала CFTR и, вероятно, улучшают гомеостаз глюкозы [17].

В странах, в которых проводится ежегодный мониторинг нарушений углеводного обмена у всех пациентов с МВ, распространенность МЗСД у пациентов в возрасте до 30 лет может достигать более 50% [5]. Так, наиболее полные данные о распространенности МЗСД имеются в центре МВ в Миннесоте (США), в котором с начала 90-х годов прошлого столетия проводится ежегодный скрининг с использованием перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) у всех пациентов с МВ от 6 лет и старше. Распространенность МЗСД составила 2% у детей в возрасте 10 лет и младше, 19% у лиц в возрасте от 11 до 17 лет, 40% — в возрасте от 18 до 29 лет и 45—50% у лиц старше 30 лет [18—21]. Причем более 80% случаев МЗСД отмечены у больных МВ с тяжелыми мутациями [11]. По данным Регистра больных муковисцидозом Российской Федерации Общероссийской общественной организации «Российская ассоциация для больных муковисцидозом» за 2017 г., МЗСД имеется у 5,3% пациентов моложе 18 лет и 31% пациентов старше 18 лет [22]. По данным реестров Германии и Австрии, распространенность МЗСД составила у пациентов в возрасте 20 лет — 11%, в возрасте 35 лет — 25% [23]. В выборку не входили пациенты, получавшие глюкокортикостероиды, или пациенты, перенесшие ранее трансплантацию легких. Осведомленность о МЗСД растет и, соответственно, происходит увеличение количества зарегистрированных случаев. Так, в Австралии установлено, что количество зарегистрированных случаев МЗСД увеличилось в 10 раз в период с 2000 по 2008 г. — с 2,0 до 22,1 на 1000 человеко-лет [24], что наглядно указывает на повышение эффективности скрининговых программ и увеличение продолжительности жизни пациентов с МЗСД [24, 25].

В России данные о распространенности МЗСД разнятся. Известно, что средний возраст манифестации диабета составляет 18—21 год, и каждые 5 лет жизни риск развития МЗСД возрастает на 5% [22]. По данным регистра 2018 г., МЗСД встречается у 2,73% пациентов с МВ: среди детей этот показатель составляет 0,77%, среди взрослых пациентов — 8,76% [26]. В исследовании, проведенном в РФ, проанализированы данные амбулаторных карт 350 пациентов (178 мужчин и 172 женщины) в период 2004—2012 гг. Так, средний возраст больных составил 25,3±5,5 г. Результаты показали, что у 37 (10,6%) больных МВ выявлен МЗСД [27].

В исследовании, в котором проведено сравнение 2 выборок — 428 пациентов из России (217 мужчин, 211 женщин) и 159 пациентов из Германии (92 мужчины, 67 женщин), проанализированы данные амбулаторных карт с 1990 по 2015 г. [28]. Средний год рождения — 1982 г. для Франкфурта, 1988 г. — для Москвы и 1986 г. — для всей когорты. Стандартное отклонение составило 11,10 для Франкфурта, 6,42 для Москвы и 8,45 для всей когорты. В выборке, представляющей российскую популяцию, МЗСД выявлен у 12% пациентов, в немецкой — 10%, что согласуется с данным литературы.

Симптомы, скрининг и диагностика

МЗСД может протекать бессимптомно. Некоторые симптомы диабета (полидипсия и полиурия, вызванные гипергликемией) похожи на симптомы МВ, которые зачастую есть у пациентов, поэтому больные МВ могут не знать о диабете, пока не пройдут обследование. Кроме того, симптомами МЗСД являются чрезмерная усталость, потеря веса и необъяснимое снижение функции легких [29].

Исследователи ведут активный поиск генов, оказывающих влияние на клинические проявления МВ. Результатом подобного рода исследований может стать разработка новых подходов к ранней диагностике и профилактике нарушений, в частности, углеводного обмена, что будет способствовать дальнейшему увеличению продолжительности и повышению качества жизни у этих пациентов. Изучены генно-фенотипические корреляции между нарушением углеводного обмена (НУО) и клиническими проявлениями МВ у взрослых.

Известно, что существует ассоциация гена TCF7L2, который регулирует экспрессию гена проглюкагона, и других генов, вовлеченных в углеводный гомеостаз, с нарушением выработки инсулина и развитием СД 2. Установлено, что взрослые больные МВ с НУО имеют более тяжелое течение легочной патологии, чем больные с МВ без НУО. У взрослых больных МВ с НУО снижена выживаемость по сравнению с пациентами без таких нарушений. Изменения в гене TCFL2 ассоциируются с повышенным риском развития НУО у взрослых больных МВ [30, 31].

Хотя МЗСД обычно не наблюдается до полового созревания, но нарушения толерантности к глюкозе можно обнаружить еще в младенчестве. Обследование младенцев и маленьких детей с МВ в возрасте от 3 мес до 5 лет позволило выявить нарушенную или аномальную толерантность к глюкозе (АТГ) у 39% [32]. Даже те, у кого сохранялась нормальная толерантность к глюкозе (НТГ), продемонстрировали снижение стимулированной секреции инсулина по сравнению с контролем после 2-летнего возраста. В выборке детей с МВ в возрасте 6—9 лет АТГ выявлен у 41%. У детей с НТГ отмечено статистически значимое снижение секреции инсулина по сравнению со здоровыми. У детей с АТГ был выше риск более раннего начала МЗСД [33].

В настоящее время рекомендуется проводить скрининговое обследование на наличие МЗСД, начиная с 10-летнего возраста и старше, с помощью ОГТТ. Это лучший способ диагностики МЗСД, обычно обследование проводят утром после восьмичасового голодания. В случае подтверждения диагноза МЗСД пациент сразу получит надлежащее лечение и, как результат, его самочувствие улучшится, он начнет набирать массу тела, будет улучшаться функция легких.

В Германии (2020) изучали толерантность к глюкозе с помощью ОГТТ и выявили, что она прогрессивно ухудшается при МВ. Клинические реестры Германии предоставили уникальную основу для изучения реальных данных [34].

Проведены ОГТТ, задокументированные в немецком регистре МВ в 2016 г., которые классифицированы в соответствии с критериями ВОЗ и с изменениями ADA (American Diabetes Association, ред.): нормальная толерантность к глюкозе (НТГ или NGT), неопределенная гликемия (НГ или INDET), нарушение уровня глюкозы натощак (НГН или IFG), нарушенная толерантность к глюкозе (НТкГ или IGT), нарушенный уровень глюкозы натощак вместе с нарушением толерантности к глюкозе (НГН + НТкГ или IFG + IGT), сахарный диабет (СД или DM). Для изучения связи с функцией легких проведена многомерная регрессия с поправкой на возраст, пол и мутацию гена CFTR.

В результате в целом ОТТТ-скрининг проведен у 35% пациентов с МВ в возрасте от 10 лет. Из 996 пациентов (46,4% женщин со средним возрастом (СВ) 19 лет (14—27) и с оцененными ОГТТ 56,2% имели либо НТГ, либо НГ, в то время как у 34% выявлена преддиабетическая толерантность к глюкозе, ОГТТ (НГН; НТкГ; НГН + НТкГ), а у 9,8% — диабетическая. Нарушения толерантности к глюкозе выявлены у 7 пациентов, даже не достигших 10-летнего возраста. СД чаще встречался у женщин или пациентов с гомозиготной мутацией F508del, тогда как НГН — чаще у мужчин (все p<0,05).

Почти 75% пациентов после трансплантации и примерно 50% пациентов с искусственным энтеральным вскармливанием или принимающих глюкокортикостероиды, имели преддиабетическую или диабетическую толерантность к глюкозе. В скорректированной модели возраст (p<0,001) и категория ОГТТ (p=0,013) оказали значительное влияние на объем форсированного выдоха в секунду (% FEV1) [34].

Из исследования становится понятным [34], что данные немецкого реестра МВ подчеркивают частоту нарушений толерантности к глюкозе у пациентов с МВ во втором десятилетии жизни. Это также свидетельствует о необходимости улучшения учета и повышения эффективности скрининга ОГТТ для реальной помощи при МВ.

Следует отметить, что несмотря на то, что скрининговое обследование в возрасте до 10 лет с помощью ОГТТ помогает выявить риск прогрессирования МЗСД у пациентов с аномальной толерантностью к глюкозе, еще не установлены никакие причинно-следственные связи развития МЗСД с массой тела, ростом, индексом массы тела (ИМТ) или функцией легких. ОГТТ считается наиболее информативным тестом для диагностики МЗСД по сравнению с определением уровня гликозилированного (гликированного) гемоглобина (HbA1c).

Однако в недавних публикациях высказано предположение, что при точке отсечения HbA1c ниже 5,4% в первом исследовании (5,8% во втором исследовании) можно было бы выявить более 90% случаев и снизить нагрузку на ОГТТ-скрининг пациентов [35, 36]. В настоящее время проводятся исследования для проверки такого подхода. Независимо от возраста потеря или невозможность увеличения массы тела пациентом являются предикторами МЗСД и показанием к проведению скрининга [37]. Непрерывный мониторинг глюкозы или HOMA (HOmeostasis Model Assessment, ред.) функции β-клеток [38] может быть более чувствительным, чем ОГТТ, для выявления риска прогрессирования вплоть до развития МЗСД. Однако доказательств, связывающих эти показатели с долгосрочными результатами, не хватает. Определение уровня HbA1c не рекомендуется в качестве скринингового теста на МЗСД, поскольку он часто бывает низким при МВ [18]. Это отражает еще одно важное различие между МЗСД и другими типами диабета.

Лечение и ведение пациентов с муковисцидоз-зависимым сахарным диабетом

Целью лечения МЗСД является поддержание нормального или почти нормального уровня глюкозы в крови. Это способствует улучшению состояния в целом, увеличению массы тела, сохранению мышечной массы и энергии. Поддержание нормального уровня глюкозы также снижает риск возникновения осложнений, вызванных диабетом.

Смертность от МЗСД со временем значительно снизилась, а разрыв в смертности между больными МВ с диабетом и без него значительно сократился [18]. Имеются ограниченные данные клинических испытаний терапии МЗСД. В самом крупном исследовании сравнивали три схемы: введение инсулина перед приемом пищи, репаглинид или прием внутрь плацебо у пациентов с кистозным фиброзом, диабетом или с нарушенной толерантностью к глюкозе. Все участники имели потерю массы тела в год, предшествующий лечению. Однако у пациентов, получавших инсулин, эта картина позитивно изменилась, и пациенты прибавили 0,39 (±0,21) единиц ИМТ (p=0,02). У пациентов, получавших репаглинид, стимулирующий секрецию инсулина, отмечено начальное увеличение массы тела, но оно, к сожалению, не поддерживалось в течение 6 мес. Пациенты группы плацебо продолжали худеть [18]. Таким образом, инсулин остается наиболее широко используемым и единственным рекомендуемым методом медикаментозной терапии при МЗСД [39, 40].

В зависимости от индивидуальных особенностей пациента возможны различные схемы лечения инсулином. Так, показано, что базально-болюсная терапия, проводимая с помощью инсулиновой помпы, приводит к увеличению ИМТ, улучшает нутритивный статус и функцию легких [18, 41, 42]. Считается, что польза от применения инсулиновых помп у взрослых с МЗСД недооценена [43].

Известно, что у пациентов с МВ чаще встречаются более легкие нарушения толерантности к глюкозе и в более раннем возрасте, чем при МЗСД, однако четкие данные о преимуществах проведения ранней инсулинотерапии у детей и подростков с МВ и НТкГ пока отсутствуют [44].

Для лечения МЗСД в соответствии с современными представлениями не рекомендован ни один из сахароснижающих препаратов, предназначенных для приема внутрь. В недавно опубликованном Кохрановском обзоре проанализирован ряд рандомизированных мультицентровых исследований [45]. При сравнении эффективности репаглинида и инсулина сделан вывод, что репаглинид может быть альтернативой инсулину для пациентов с недавно диагностированным бессимптомным МЗСД. Лечение противодиабетическим препаратом для приема внутрь менее инвазивно, чем многократные ежедневные инъекции, что может быть особенно важно для пациентов, у которых уже есть сложный график приема лекарственных средств (антибиотики, ферменты поджелудочной железы, бронходилататоры, муколитики и т.д.). Авторы исследования считают, что необходимо включить в рекомендации репаглинид в качестве варианта лечения диабета, связанного с муковисцидозом, на ранней стадии [46]. Поскольку резистентность к инсулину не является основным этиологическим фактором МЗСД, применение сенситайзеров инсулина неэффективно при этом заболевании, а побочные явления в виде нарушения функции желудочно-кишечного тракта делают использование данной группы препаратов у пациентов с МВ нежелательным [17].

Препараты инкретинового ряда, замедляющие опорожнение желудка, также оказались малоэффективными [47]. Применение корректоров CFTR, таких как ивакафтор, не показало возможность влияния на частоту и тяжесть течения МЗСД. Так, секреция инсулина у молодых пациентов с МВ и нормальной или умеренно нарушенной толерантностью к глюкозе улучшалась после 4 мес терапии ивакафтором, тогда как секреция инкретина оставалась неизменной [48]. Исследования влияния генов-модификаторов на НТкГ и риск развития МЗСД продолжаются и носят перспективный характер с учетом возможности развития профилактических и терапевтических технологий, в том числе связанных с применением CFTR-модуляторов [49].

Пациенты с МЗСД должны придерживаться высококалорийной, с высоким содержанием белка, жирной и высокосолевой диеты для достижения и поддержания здоровой массы тела [50, 51]. Поскольку пищевые продукты с углеводами превращаются в глюкозу крови при употреблении в пищу, пациенты с МЗСД должны учитывать количество углеводов в пищевых продуктах, которые они съедают, чтобы вводить необходимое количество инсулина. Врачи-диабетологи помогают пациентам определить необходимое количество инсулина в соответствии с потреблением углеводов. Многие пациенты с МЗСД не знают, как правильно питаться, чтобы контролировать уровень глюкозы в крови, поэтому необходимо рекомендовать им консультации диетологов, которые помогут создать индивидуальные приемы планирования рациона питания.

Обязательно необходима физическая активность в виде различных физических упражнений — это полезно как для работы легких, так и для улучшения реакции организма на инсулин. Пациентам с МЗСД рекомендуется еженедельно выполнять умеренные аэробные упражнения в течение не менее 150 мин [52, 53]. При этом мониторинг уровня глюкозы в крови позволяет пациентам оставаться активными, ведь физические упражнения могут привести к падению уровня глюкозы, поскольку мышцы используют глюкозу для получения энергии. Рекомендуется измерять уровень глюкозы в крови до и после тренировки.

В случае установления диагноза МЗСД необходимо привлечь к наблюдению за пациентами эндокринолога или диабетолога, что позволит разработать более эффективный план лечения и диагностики.

Заключение

Сахарный диабет, связанный с муковисцидозом, встречается примерно у 20% подростков и 40—50% взрослых. При ранней диагностике и правильном лечении прогноз в большинстве случаев благоприятный. Диабет при муковисцидозе, по сравнению с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа, характеризуется ухудшением состояния питания, более тяжелыми воспалительными заболеваниями легких и чреват большей смертностью. Инсулиновая недостаточность является важным звеном патогенеза сахарного диабета, связанного с муковисцидозом. Генетически определенные функции β-клеток и резистентность к инсулину, ассоциированная с инфекцией и воспалением, также могут способствовать развитию сахарного диабета при муковисцидозе.

Сахарный диабет, связанный с муковисцидозом, имеет некоторые общие черты с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов (полиурия, полидипсия). Возможно бессимптомное течение этого заболевания, но чаще всего это происходит потому, что симптомы диабета схожи с симптомами муковисцидоза, которые уже есть у больных. Характерны чрезмерная утомляемость, потеря массы тела и необъяснимое снижение функции легких.

Многие больные муковисцидозом не знают о наличии у себя сахарного диабета, пока не будет проведено специальное обследование. Пациентам с муковисцидозом в возрасте 10 лет и старше рекомендовано ежегодно проходить тестирование на сахарный диабет с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе. На данный момент это считается лучшим способом диагностировать сахарный диабет, связанный с муковисцидозом. Определение уровня гликозилированного гемоглобина не рекомендуется для выявления сахарного диабета, связанного с муковисцидозом.

Несмотря на то что такой тип диабета хорошо контролируется инсулином, продолжаются исследования возможностей применения сахароснижающих препаратов для приема внутрь.

Если установлен диагноз сахарного диабета, связанного с муковисцидозом, следует привлекать к работе с пациентом врачей различных специальностей: эндокринолога, диабетолога, диетолога, специалиста по лечебной физкультуре, чтобы разработать план лечения, который поможет справиться с диабетом, сохранить функцию легких на должном уровне и вести активный образ жизни.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.