Введение
Хронический бронхит (ХБ) представляет собой весьма острую проблему не только в России, но и во всем мире. В 2017 г. в России ХБ был диагностирован у 1,7 млн пациентов [1]. В последнее время появляется все больше литературы, в которой подробно описываются клинико-функциональные особенности сочетанного течения ХБ и абдоминального ожирения (АО), являющегося предиктором неблагоприятного прогноза течения заболевания не только у курильщиков, но и у никогда не куривших [2—4]. Показано, что для лиц с большой окружностью талии (ОТ) (110 см или более у женщин и 118 см или более у мужчин) риск развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) выше на 72%, чем для лиц, у которых ОТ соответствует норме [5]. У страдающих ожирением структурные изменения грудной и брюшной области ограничивают подвижность диафрагмы и ребер, что влияет на вентиляцию легких. Кроме того, жировая ткань представляет собой эндокринный и паракринный орган, который продуцирует большое количество цитокинов и биоактивных медиаторов, вызывая таким образом у больных, страдающих ожирением, провоспалительное состояние, которое связано с повышенным риском развития бронхолегочной патологии [6, 7]. В работу включены наиболее перспективные на сегодняшний день биохимические маркеры, которые, по имеющимся данным литературы, могут иметь диагностическую значимость при исследовании легочной патологии, такие как сывороточные сурфактантные белки A и D (SP-A, SP-D), α1-антитрипсин, белок клеток Клара (СС16) и легочный хемокин, регулируемый активацией (PARC).
Цель настоящего исследования — изучение связи АО с маркерами повреждения нижних дыхательных путей (SP-A, SP-D, α1-антитрипсин, CC16 и PARC) у пациентов с ХБ.
Материал и методы
Исследование проведено на базе выборки жителей Новосибирска 25—44 лет, сформированной в период 2013—2016 гг. в НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН в рамках программы №АААА-А17-117112850280-2. Все пациенты подписали информированное согласие на обследование и обработку персональных данных. Исследование одобрено локальным этическим комитетом.
Из выборки 1512 человек в исследование были включены 64 пациента с наличием ХБ без обострения заболевания на момент обследования.
Критериями невключения/исключения являлись: сердечная и дыхательная недостаточность тяжелой степени, обострение ХБ в анамнезе не менее чем за 2 мес до обследования, сахарный диабет, артериальная гипертензия 3-й степени, острые инфекции и неотложные состояния, беременность.
Диагноз ХБ устанавливали на основании анамнеза: кашель с выделением мокроты в течение 3 мес в году и чаще на протяжении 2 лет и более, отсутствие признаков бронхиальной обструкции [8]. АО констатировали при ОТ>80 см у женщин и >94 см у мужчин.
Были сформированы две группы исследования. В 1-ю группу включили 37 пациентов (32,4% мужчин и 67,6% женщин) с АО в сочетании с ХБ. Во 2-ю — 27 пациентов (40,7% мужчин и 59,3% женщин) без АО с ХБ. Клиническое обследование пациентов проводила бригада врачей и медицинских сестер ФГБУ НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН. В программу обследования входили: сбор демографических и социальных данных, опрос, направленный на выявление болезней органов дыхания, о привычке курения, диетологический опрос, опрос об истории хронических заболеваний и употреблении медикаментов, трехкратное измерение артериального давления, спирометрия, антропометрия — измерение роста, массы тела, расчет индекса массы тела (ИМТ), измерение ОТ, окружности бедер.
Забор крови для биохимических исследований у пациентов осуществляли из локтевой вены утром, не ранее чем через 12 ч после последнего приема пищи. В сыворотке крови определяли уровни SP-A, SP-D, α1-антитрипсина, CC16, PARC методом иммуноферментного анализа.
Статистическую обработку результатов проводили в программе SPSS 13.0. Количественные признаки для ненормального распределения представлены в виде медиан (Me) с интерквартильным размахом [Q25; Q75], для нормального — в виде M±SD. Группы сравнивались с применением критерия Манна—Уитни и критерия χ2. Для анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимым принимали уровень p<0,05.
Результаты
Клинико-анамнестическая характеристика групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-анамнестические данные пациентов 1-й и 2-й групп (M±SD)
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | ||||
| мужчины, n=12 | женщины, n=25 | всего, n=37 | мужчины, n=11 | женщины, n=16 | всего, n=27 | |
| Возраст, лет | 38,8±5,3 | 39,4±5,5 | 39,2±5,4 | 36,3±5,4 | 36,4±5,5 | 36,0±5,4 |
| ОТ, см | 107,8±15,8 | 93,1±10,7 | 97,8±14,2 | 83,8±6,5** | 72,0±5,3** | 76,8±8,2** |
| САД, мм рт.ст. | 130,1±11,8 | 120,8±17,2 | 123,8±16,1 | 126,4±11,1 | 109,0±8,0* | 116,1±12,6* |
| ДАД, мм рт.ст. | 86,6±12,1 | 78,3±11,4 | 81,0±12,1 | 82,9±9,7 | 74,2±7,2 | 77,7±9,2 |
| ИМТ, кг/м2 | 32,1±6,7 | 30,0±4,4 | 30,7±5,3 | 23,7±3,5** | 21,7±2,2** | 22,5±2,9** |
| Курение, абс. (%) | 6 (50) | 10 (40) | 16 (43) | 7 (64) | 5 (31) | 12 (44) |
| Индекс Тиффно,% | 80,79±6,14 | 79,68±6,59 | 80,13±6,31 | 87,26±14,02 | 80,58±8,01 | 82,75±10,63 |
Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01 при сравнении с 1-й группой.
В группах исследования был проведен анализ клинической картины ХБ. Выявлено, что в группе с наличием ХБ и АО, в сравнении с группой без АО, больные значимо чаще жаловались на кашель в течение года, в 1,4 раза чаще испытывали одышку при легкой физической нагрузке и в 2,8 раза чаще при умеренной (2 и 1 балл по шкале mMRS соответственно). Несмотря на то что индекс Тиффно между исследуемыми группами не имел значимых отличий, у 22,9% пациентов с АО зафиксирован индекс Тиффно ниже 70%, в то время как в группе без АО частота встречаемости пациентов с низким индексом составила 10%. Сравнение показателей функции внешнего дыхания продемонстрировало, что в группе с АО частота встречаемости пациентов с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 80% была в 2 раза выше, а форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) менее 80% — в 2,66 раза выше, чем в группе без АО, что указывает на влияние АО на функцию легких.
Результаты биохимических исследований представлены в табл. 2.
Таблица 2. Уровень исследуемых биохимических показателей у пациентов с абдоминальным ожирения и без него (Me [Q25; Q75])
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | ||||
| мужчины, n=12 | женщины, n=25 | всего, n=37 | мужчины, n=11 | женщины, n=16 | всего, n=27 | |
| PARC, нг/мл, | 33,0 [25,9; 49,2] | 27,9 [21,1; 36,9] | 30,7 [22,8; 36,9] | 24,5 [17,0; 30,9]* | 19,6 [16,8; 25,1]* | 21,5 [16,9; 28,2]** |
| SP-D, нг/мл | 160,7 [130,2; 187,3] | 135,4 [116,8; 189,8] | 145,0 [121,5; 185,8] | 273,2 [149,7; 432,1]* | 147,3 [115,3; 195,0]* | 171,3 [130,5; 273,2]* |
| SP-А, нг/мл | 33,0 [27,0; 47,3] | 26,3 [22,2; 35,7] | 27,9 [22,9; 38,3] | 30,2 [22,6; 44,5] | 30,3 [21,5; 37,8] | 30,2 [22,6; 39,3] |
| α1-антитрипсин, мг/дл | 86,4 [73,6; 95,0] | 89,9 [67,6; 102,6] | 86,6 [70,6; 97,8] | 104,7 [91,5; 111,3]* | 80,4 [61,1; 102,8] | 93,8 [69,5; 109,5] |
| CC16, нг/мл | 90,7 [57,7; 161,3] | 57,7 [46,9; 78,4] | 60,7 [47,7; 106,4] | 75,9 [55,8; 139,8] | 91,8 [66,6; 118,6]* | 83,6 [66,2; 119,8] |
Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01 при сравнении с 1-й группой.
Статистически значимые отличия в уровнях изучаемых показателей между 1-й и 2-й группами были получены для PARC и SP-D. Содержание PARC было на 43% выше (p<0,01) у пациентов 1-й группы. У женщин этой группы уровень PARC был повышен в 1,42 раза (p<0,05), а у мужчин — в 1,35 раза в сравнении со 2-й группой (p<0,05). При проведении корреляционного анализа установлена связь уровня PARC с ИМТ (r=0,499; p<0,01) и ОТ (r=0,493; p<0,01).
Обнаружены статистически значимые различия в уровне SP-D между 1-й и 2-й группами. Этот показатель был значимо ниже в группе пациентов с ХБ в сочетании с АО (p<0,05). У мужчин этой группы концентрация SP-D была в 1,7 раза ниже, чем у мужчин без АО, а у женщин эта разница была менее выражена.
Анализ уровней SP-A не выявил значимых различий между исследуемыми группами. При анализе этого показателя с учетом фактора курения была выявлена связь уровня SP-A с индексом Тиффно (r=0,33; p<0,01).
Статистически значимых отличий в уровне α1-антитрипсина между 1-й и 2-й группами получено не было. Концентрация α1-антитрипсина была в 1,2 раза ниже в подгруппе мужчин с АО в сравнении с мужчинами без АО. Проведение корреляционного анализа показало связь уровня α1-антитрипсина с ОФВ1 (r=0,405; p<0,05) в группе без АО.
Изучение концентрации секреторного белка СС16 в сыворотке крови показало статистически значимую разницу только между женщинами исследуемых групп. У женщин с АО уровень СС16 был ниже, чем у женщин без АО, в 1,59 раза (P<0,05). В общей группе отмечалось снижение этого показателя на 28%, однако разница была недостоверной.
При проведении корреляционного анализа была выявлена связь СС16 с показателями функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ: r=0,417; p<0,01; ОФВ1: r=0,347; p<0,01), с курением (r= –0,339; p<0,01) и с ИМТ (r= –0,247; p<0,05). В группе с АО СС16 был связан с ОФВ1 (r=0,379; p<0,05) и с курением (r= –0,399; p<0,05).
Дальнейший анализ с учетом фактора курения также продемонстрировал связь СС16 с показателями функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ: r=0,394; p<0,01; ОФВ1: r=0,325; p<0,05). В подгруппе мужчин без АО установлены корреляционные связи СС16 с индексом Тиффно (r=0,614; p=0,05) и с ОФВ1 (r=0,678; p<0,05).
Обсуждение
Данных по исследованиям изучаемых нами биохимических показателей у пациентов с ХБ в литературе практически не встречается, основные результаты показаны у больных ХОБЛ.
Изучение содержания PARC выявило повышение этого показателя у пациентов с АО. Исследования показывают, что уровни PARC в сыворотке крови повышены у пациентов с ХОБЛ и связаны с клиническими и функциональными исходами и смертностью, ассоциированными с данным заболеванием [9, 10]. A. Dilektasli и соавт. [11] в своем исследовании продемонстрировали значительную связь уровня PARC в сыворотке крови с частотой обострений, особенно с тяжелыми обострениями ХОБЛ, требующими госпитализации.
Одним из ключевых регуляторов функций альвеолярных макрофагов — основных клеток системы иммунитета в легких — является SP-D, вырабатываемый нецилиарными клетками бронхиол: альвеолоцитами II типа и клетками Клара [12—15]. Циркулирующие уровни SP-D в крови связаны с различными заболеваниями легких, в том числе и с ХОБЛ, хотя причинно-следственная связь остается неясной [16]. Поскольку специфичные для эпителия легких белки, такие как SP-D и SP-A, могут отражать повреждение легочного эпителия и, как следствие, повышенную проницаемость, они были идентифицированы как потенциальные системные биомаркеры для повреждения легких при различных заболеваниях, таких как ХОБЛ, рак легких и острый респираторный дистресс-синдром [16—18] Кроме того, показанная в исследованиях обратная корреляция между концентрацией сывороточного SP-D и ОФВ1 свидетельствует о том, что сывороточные белки сурфактантов могут быть биомаркерами легочной дисфункции [19—21]. Предполагается, что SP-D является более гидрофильным, чем SP-A, и что он выходит из альвеолярного пространства в сосудистый компартмент из-за изменений в проницаемости альвеолярного эпителия, вызванных хроническим воспалением легких низкого уровня [22]. В настоящей работе наблюдалось повышение уровня SP-D у пациентов с ХБ без АО. Похожие данные были получены S. Jawed и соавт. [23] при обследовании пациентов с ХОБЛ и ожирением.
Последние исследования свидетельствуют о том, что клетки Клара играют роль в защите организма, обладают иммуномодулирующим действием и принимают участие в ремоделировании дыхательных путей посредством производства специфических факторов, таких как CC16 [24]. Ряд исследователей показали, что при астме и ХОБЛ отмечается значительный дефицит CC16 в крови и в дыхательных путях пациентов [25, 26]. Исследования когорты Lovelace Smokers показали, что уровни CC16 в плазме связаны с ХБ и снижением функции легких еще до того, как у пациентов развиваются симптомы ХБ [27]. Снижение экспрессии CC16 в легких или уменьшение эпителиальных клеток, продуцирующих CC16, может быть этиологическим фактором заболеваний легких или расценен как ее предиктор [28]. В настоящем исследовании зафиксировано снижение этого показателя в группе пациентов с ОА, особенно у женщин, что может быть связано с большей интенсивностью воспалительных изменений в бронхолегочной системе, ассоциированных с наличием ожирения. Полученные результаты согласуются с данными литературы, согласно которым ОА связано с появлением респираторных симптомов и является еще одним источником системного воспаления при ХБ, а эндокринные и метаболические расстройства ухудшают клиническое течение и прогноз пациентов с этой патологией [6, 7, 29]
Хотя давно известно, что курение является основным фактором риска ускоренного снижения функции легких и возникновения ХОБЛ, только у части курильщиков развивается это заболевание, а значительная доля случаев ХОБЛ встречается среди никогда не куривших. Периодические вредные воздействия окружающей среды, такие как курение сигарет, приводят к хроническому снижению количества кубических клеток и уровня сывороточного CC16 [30, 31]. В настоящем исследовании выявлены корреляционные связи между уровнем СС16 и фактом курения.
Заключение
Таким образом, у больных ХБ наличие АО связано со значимым изменением уровней маркеров повреждения нижних дыхательных путей, таких как легочный хемокин, регулируемый активацией, и сурфактантный белок D. Исследование этих маркеров у пациентов с ХБ малочисленны, что требует дальнейших, более крупных исследований в этой области.
Работа выполнена в рамках бюджетной темы по Государственному заданию №АААА-А17-117112850280-2, гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ №НШ-2595.2020.7 и в рамках бюджетной темы по поддержке биоресурсных коллекций по Государственному заданию №0324-2017-0048.
Участие авторов: концепция и дизайн — Ю.И. Рагино, Е.В. Каштанова, Я.В. Полонская; сбор и обработка материала — Д.В. Денисова, Е.А. Куртуков; статистическая обработка данных — Л.В. Щербакова; написание текста— Е.В. Каштанова, Я.В. Полонская; редактирование — И.И. Логвиненко.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.