Потенциальные взаимодействия лекарственных средств (ЛС) — важная проблема здравоохранения, которая на фоне ежегодного появления на рынке новых высокоактивных ЛС становится все более актуальной [1]. Еще большую актуальность данной проблеме придает тот факт, что ЛС могут взаимодействовать не только между собой, но и с продуктами питания, в том числе с молоком [2, 3]. При этом как практикующие врачи, так и пациенты не обладают достаточным объемом знаний относительно взаимодействия ЛС и пищи, их пользы или потенциальном вреде.

Цель настоящей статьи — информирование специалистов практического здравоохранения и других субъектов обращения ЛС о потенциальных изменениях фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в случае совместного приема с молоком [3].

Цельное коровье молоко содержит 3,7 г жира, 4,6 г углеводов и 3,4 г белка на 100 г, что составляет примерно 50, 30 и 20% общей калорийности (65 ккал/100 мл) соответственно [4, 5]. Также важным компонентов молока является содержащийся в большом количестве кальций [6]. Ввиду высокого уровня сходства между составом молока и эталонной пищей, используемой в исследованиях по изучению влияния пищи на фармакокинетические параметры ЛС, были предложены биорелевантные среды на основе молока для имитации состава содержимого желудка в сытом состоянии [7—10]. Указанные среды при добавлении пепсина и липазы с целью моделирования переваривания и липолиза в состоянии кормления позволяют изучать процессы изменений растворимости ЛС внутри желудка. Результаты, полученные в таких средах, аналогичны показателям растворимости в экспериментах ex vivo с желудочным содержимым, полученным от здоровых взрослых людей после кормления [7]. Примером изменения фармакокинетики вследствие повышения растворимости на фоне одновременного приема с молоком является усиление абсорбции липофильного препарата люмефантрина [11].

Молоко может вступать и в другие фармакокинетические взаимодействия с ЛС за счет наличия ионов кальция (образование хелатных соединений) и способности белкового компонента образовывать химические связи с белками [12]. Ионы кальция и магния, входящие в состав молока, могут образовывать хелатные соединения с разными ЛС (например, бисфосфонаты, тетрациклины) с образованием нерастворимых комплексов, которые не могут всасываться в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), вследствие чего снижаются их абсорбция и биодоступность. Известно, что прием тетрациклинов следует разносить по времени с приемом молока или молочных продуктов, чтобы избежать снижения абсорбции из-за образования нерастворимых и плохо всасывающихся хелатных комплексов тетрациклинов с катионами кальция [12]. Так, биодоступность демеклоциклина, миноциклина и тетрациклина снижалась на 83, 27 и 65% соответственно при приеме этих препаратов per os одновременно с молоком, в то время как прием этих препаратов пациентами, не употреблявшими молочные продукты, не сопровождался изменениями их фармакокинетики [13]. Среди всех тетрациклинов наименьшим риском взаимодействия с молоком обладает доксициклин [13, 14].

При одновременном приеме с молоком на 30—36% снижается и биодоступность ципрофлоксацина — антибиотика, относящегося к классу фторхинолонов, также из-за образования нерастворимых и плохо всасывающихся хелатных комплексов между ципрофлоксацином и катионами кальция [15, 16]. Такой эффект не ограничивается только ципрофлоксацином, хотя при совместном применении молока и других фторхинолонов он выражен в разной степени. Большинство фторхинолонов способны образовывать хелатные соединения с многовалентными ионами [17], тем не менее клинически значимые взаимодействия между молоком и фторхинолонами наблюдаются не всегда. Например, степень абсорбции эноксацина и офлоксацина у людей практически не изменяется после приема с молоком по сравнению со стандартным завтраком, содержащим и не содержащим молоко [12, 18, 19].

Антиаритмический препарат соталол может образовывать хелатные соединения с многовалентными ионами, и вследствие этого происходят клинически значимые изменения фармакокинетики при одновременном приеме данного препарата с молоком (уменьшение AUC на 27% и C_max на 33%) и молочносодержащими блюдами (уменьшение AUC на 37% и C_max на 40%) [17].

Критическое значимое с клинической точки зрения взаимодействие с молоком было обнаружено у эстрамустина, оно обусловлено образованием плохо усваиваемого комплекса с ионами кальция [20]. Всасывание этого препарата было значительно снижено при одновременном употреблении с молоком по сравнению с водой с низким содержанием кальция и завтраком с низким содержанием кальция (снижение AUC на 63 и 43% соответственно) [20].

Еще один механизм взаимодействия ЛС и молока связан с высоким содержанием в молоке белка казеина, с которым могут химически связываться ЛС [21]. Так, в ряде исследований in vitro оценивались способность фенитоина связываться с компонентами обезжиренного и жирного молока и изменения его концентрации на фоне разного содержания липидов в молочных продуктах [22—24]. В работе P. Macheras и соавт. [22] было показано, что до 52% фенитоина может связываться с компонентами обезжиренного молока и приводить к снижению AUC в 2 раза при одновременном приеме внутрь. Снижение абсорбции фенитоина при приеме с продуктами, богатыми белком, например молоком, наблюдалось и в работах других авторов [24].

Довольно необычный механизм взаимодействия с молоком отмечен у цитостатического препарата 6-меркаптопурина. Препарат метаболизируется с помощью фермента ксантиноксидазы, который содержится в молоке в большом количестве. Совместный прием молока и 6-меркаптопурина может привести к повышенной инактивации препарата и, соответственно, снижению его эффективности [25].

В таблице приведены примеры ЛС, которые потенциально могут вступать во взаимодействие с молоком, с указанием потенциальных механизмов взаимодействия и клинических проявлений [3—28].

Примеры механизмов и клинических проявлений взаимодействия ЛС и молока [3—28]

Примечание. ЛС — лекарственные средства; НПВС — нестероидные противовоспалительные средства; НР — нежелательные реакции.

A. Reis и J. Joaquim [28] опубликовали результаты систематического обзора, в котором было показано, что молоко может нарушать всасывание разных ЛС, в том числе антибактериальных препаратов (тетрациклины, фторхинолоны и др.), пропранолола, 6-меркаптопурина, нестероидных противовоспалительных препаратов, амилорида, спиронолактона, омепразола и ранитидина, что клинически проявляется снижением терапевтической эффективности данных ЛС вследствие уменьшения их биодоступности [28].

Для профилактики потенциальных нежелательных последствий, вызванных взаимодействием ЛС и молока, следует придерживаться следующих простых рекомендаций:

— принимать ЛС и молоко в разное время, например, можно пить молоко за 2 или 3 ч до или через 2—3 ч после приема препаратов, которые вступают с молоком во взаимодействие;

— внимательно изучить и полностью следовать инструкциям по медицинскому применению препаратов, в том числе ЛС, отпускаемых без рецепта;

— в случае непонимания или недостаточности информации о том, взаимодействует ли ЛС с молоком или иными продуктами питания, следует обратиться за советом к лечащему врачу или фармацевту;

— запивать все принимаемые ЛС только водой.

Заключение

Таким образом, очевидно, что молоко может вступать во взаимодействие с некоторыми ЛС. Для профилактики недостаточной эффективности фармакотерапии и ее осложнений рекомендуется запивать ЛС водой, внимательно изучить и полностью следовать инструкциям по медицинскому применению ЛС, а в случае сомнений, непонимания или отсутствия соответствующий информации обратиться за комментариями к врачу или фармацевту.

Участие авторов: написание текста статьи, критический пересмотр содержания статьи, утверждение окончательного варианта статьи для публикации — О.Д. Остроумова; сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление статьи, ответственность за все аспекты работы, связанные с достоверностью данных — А.П. Переверзев; сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление статьи, ответственность за все аспекты работы, связанные с достоверностью данных — А.В. Филиппова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.