Персонализированную медицину сегодня позиционируют как основу принципиально новой концепции медицины индивидуального здоровья, получившей название предиктивно-превентивной персонализированной, партисипативной медицины (медицины 4П). Стратегия медицины 4П направлена на выявление предрасположенности к развитию заболевания (предиктивная медицина), предотвращение риска развития болезни (превентивная, или профилактическая, медицина), оказание медицинских услуг c учетом биологических особенностей пациента (персонализированная медицина), активное участие пациента в профилактике возможных заболеваний и их лечении (партисипативная медицина) [1].

Развитие медицины 4П стало возможным благодаря тому, что при каждом конкретном заболевании можно проанализировать индивидуальный молекулярный портрет патологически измененных клеток и тканей, зависящий от взаимодействия разнообразных сигнальных путей. В результате формируется набор специфических биомаркеров, которые одновременно являются индикаторами патологического процесса, указывающими на наличие или отсутствие болезни, и могут служить показателями эффективности лечения. Поэтому эффективность 4П-медицины выше в сравнении с традиционной медициной.

Среди разнообразных биологических маркеров важное место в диагностике заболеваний принадлежит генетическим маркерам. С развитием технологий секвенирования становится возможным обнаружение практически любых мутаций в геноме клетки. Поэтому сегодня актуален вопрос использования ДНК-маркеров для выявления развития мультифакториальных (многофакторных) заболеваний (МФЗ), таких как сердечно-сосудистые, онкологические, нейродегенеративные, аутоиммунные и т. д.

В основе любого МФЗ лежат генетические и негенетические факторы. В ряде случаев заболевание может быть обусловлено кумулятивным эффектом нескольких факторов — генетических (один или несколько генов), экологических (химические факторы окружающей среды), вредных привычек (курение, алкоголь, жирная и острая пища) и т. д. Для точной оценки рисков заболеваний потребуются знания о многочисленных генетических полиморфизмах, которые следует учитывать в сочетании с негенетическими факторами. В настоящее время такая информация в большинстве случаев отсутствует. В то же время обнаружение этих недостающих взаимодействий может быть полезным для более точного предсказания рисков [2].

Для большинства распространенных МФЗ наследственные факторы не являются строго определяющими, поэтому говорят о наследственной предрасположенности к заболеванию. Однако почти во всех категориях этих заболеваний имеются одна или несколько подгрупп, составляющих не более 5—10% всех случаев заболевания, связанных с действием одиночных основных генов, которые подчиняются менделевским законам наследования [3]. В многочисленных клинических исследованиях риск заболевания в этих случаях был выявлен с высокой степенью достоверности. Оценка клинической достоверности и значимости в этих случаях должна соответствовать тем же правилам, которые рекомендованы для других моногенных менделевских заболеваний. Тестирование для этих моногенных подтипов распространенных болезней внедряется в практику здравоохранения в некоторых странах Европы. Однако к настоящему времени в большинстве стран и в России генетическое тестирование пациентов и семей, попадающих в категорию менделевских форм распространенных МФЗ, еще не вошло в рутинную медицинскую практику. Внедрение генетического тестирования распространенных МФЗ с менделевским типом наследования в практику общественного здравоохранения полностью укладывается в концепцию персонализированной медицины, позволяет снизить заболеваемость и смертность.

Рассмотрим примеры МФЗ с менделевским типом наследования, для которых предиктивное генетическое тестирование представляет интерес с точки зрения профилактики, индивидуального лечения и прогноза заболевания.

Генетическая природа рака молочной железы (РМЖ) активно изучается в настоящее время. Обнаружены гены высокой степени пенетрантности, подчиняющиеся менделевским законам наследования по аутосомно-доминантному типу наследования, — BRCA1 и BRCA2. Многоцентровые клинические исследования по выявлению риска РМЖ и рака яичников (РЯ) проходят в разных странах мира. Установлено, что мутации в генах BRCA1 и BRCA2 играют значительную роль в развитии наследственного РМЖ и Р.Я. Поэтому, согласно результатам проведенных исследований, скрининг генов BRCA½ рекомендуется в качестве важного маркера для раннего выявления всех пациентов с риском BRCA1 и BRCA2 и семейным анамнезом заболевания [4—6].

Кроме генов BRCA½, в настоящее время обнаружено большое количество генов предрасположенности умеренной и низкой пенетрантности к РМЖ, например мутации в генах ATM, BRIP1, CHK2, PTEN, TP53, LKB1, NBS1 PALB2 и т.д. Большинство из этих полиморфизмов минимально повышает риск, но в случае сочетания нескольких генетических вариантов риск может резко возрасти. В настоящее время, по мнению ряда авторов [7, 8], генетические исследования, связанные с выявлением риска развития РМЖ, основанные на известных аллелях умеренного риска, не обеспечивают достаточной информации, чтобы оправдать индивидуализированную профилактику. Тем не менее скрининговый тест в будущем может стать актуальным в контексте программы скрининга населения. Так, например, его можно использовать для выявления женщин с более высоким риском, которым может быть предложен маммографический скрининг с более раннего возраста, а не с 40—45 лет (возраст регулярной маммографии сегодня).

Обнаружение мутаций высокой степени предрасположенности к заболеванию при наследственном неполипозном раке толстой кишки может изменить превентивные подходы как для пациентов, так и для их родственников. В частности, в случае колоректального рака с мутациями MLH1, MSH2 и MSH6 (аутосомно-доминантный тип наследования) ассоциации генетиков рекомендуют проводить ежегодный мониторинг здоровых родственников с использованием колоноскопии, а для родственников женского пола дополнительно ежегодное обследование органов репродуктивной системы, так как повышается риск развития злокачественных опухолей эндометрия и яичников [9].

В кардиологической практике особое значение имеет ранняя диагностика кардиомиопатий, таких как гипертрофическая, дилатационная и аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка. Эти заболевания без выраженных клинических проявлений в молодом возрасте могут стать причиной внезапной смерти при повышенных эмоциональных или физических нагрузках. Они относятся к наследственным аутосомно-доминантным с высокой генетической гетерогенностью заболеваниям. В последние годы выявлено значительное число генов, ассоциированных с кардиомиопатиями, что способствует интенсификации клинических исследований в этом направлении. Выявление носителей мутаций включает профилактическое и симптоматическое лечение как лекарственными средствами, так и с помощью устройств. Например, имплантируемый сердечный дефибриллятор может предотвратить внезапную сердечную смерть в молодом возрасте [10].

Гипертрофическая кардиомиопатия является наиболее распространенным аутосомным доминантным заболеванием сердца (частота встречаемости 1 на 500) и основной причиной внезапной сердечной смерти у спортсменов. С другой стороны, большинство пациентов с гипертрофической кардиомиопатией имеют нормальную продолжительность жизни. Ежегодный риск внезапной сердечной смерти у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией 1%, но может возрасти до 5% у лиц с двумя факторами риска и более. Гипертрофическая кардиомиопатия является генетически гетерогенным заболеванием, что создает сложности для генетического тестирования. В настоящее время в клинических исследованиях изучают более 50 генов-кандидатов для подтверждения наследственной формы гипертрофической кардиомиопатии, из них только 8 представляют наибольшую ценность для генетического тестирования: MYBPC3 (ген сердечного миозинсвязывающего протеина С), MYH7 (ген бета тяжелой цепи сердечного миозина), TNNT2 (ген, ответственный за синтез белка мышечных волокон сердца тропонина Т), TNNI3 (ген тропонина I), TPM1 (ген тропомиозина), ACTC1 (α-актин сердечной мышцы 1), MYL2 (легкая цепь миозина типа 2) и MYL3 (легкая цепь миозина типа 3) [11].

Идиопатическая дилатационная кардиомиопатия отличается клинической гетерогенностью и является наследственной примерно в 30% случаев. К наиболее распространенным формам с преимущественно аутосомно-доминантным типом наследования относятся заболевания с мутациями в генах, кодирующих структурные белки цитоскелета (дистрофин, ДАГ-комплекс, ламинин, саркогликановый комплекс), саркомерные белки (тропонины, актин, β-миозин), белки ядерной оболочки (ламины, А и С). Наиболее частой формой (более ½ всех наследственных форм) является дилатационная кардиомиопатия с мутацией в гене LMNA, кодирующем белок ядерной оболочки ламин А/С. Ближайшим родственникам лиц с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией рекомендуются активный сердечный скрининг и наблюдение.

Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка является частой причиной внезапной сердечной смерти у детей и подростков, а также у спортсменов, особенно мужчин. Признаками этого заболевания является замена мышцы правого (а иногда и левого) желудочка жировой и соединительной тканью, что вызывает дилатацию желудочков и тяжелые аритмии. Этиология аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка вызвана генетическими нарушениями с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью (около 20%) [12]. Тем не менее есть отдельные регионы, где пенетрантность значительно выше. Например, в провинции Наксос (Греция) она достигает 90% [13]. Генетика этого заболевания очень сложна: обнаружено несколько мутаций более чем в одном гене, что осложняет скрининг. В то же время кардиологический скрининг (включая использование магнитно-резонансной томографии [МРТ]) рекомендуется для всех ближайших родственников пациентов с этим заболеванием. В настоящее время единственной эффективной профилактической мерой является имплантируемый сердечный дефибриллятор.

К группе кардиологических заболеваний генетической природы относится синдром удлиненного интервала QT, вызванный нарушениями в ионных каналах сердца. Частота встречаемости заболеваний — приблизительно 1 на 5000—7000 человек. Большинство случаев удлиненного QT вызвано мутациями в пяти известных генах ионных каналов сердца (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KKCNE2), наследуется по аутосомно-доминантному типу. Для двух патологий, вызванных мутациями в генах KCNQ1 и KCNH2, эффективна терапия β-блокаторами. В случае синдрома удлиненного QT, вызванного мутациями в гене SCN5A (15% случаев), β-блокаторы и блокаторы ионных каналов неэффективны, а для нормализации патологического состояния подходит лишь имплантируемый сердечный дефибриллятор [14].

Такие кардиологические заболевания, как ишемическая болезнь сердца и атеросклероз, являются широко распространенными МФЗ, патогенез которых зависит от множественных взаимодействий большого числа генетических полиморфизмов, а также от их взаимодействий с факторами окружающей среды и образа жизни. В то же время среди большого числа клинических и патогенетических форм этих заболеваний выделяют семейную гиперхолестеринемию — наследственное аутосомно-доминантное, подчиняющееся менделевским законам наследования заболевание [15, 16].

Генетические основы семейной наследственной гиперхолестеринемии связаны с мутациями в генах, участвующих в метаболизме холестерина. В первую очередь это разнообразные мутации в генах рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП; LDLR), аполипопротеина B100 (APOB), фермента протеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), вызывающей разрушение ЛПНП-рецепторов [17,18]. Генетические исследования и/или скрининг на поиск мутаций, вызывающих семейную гиперхолестеринемию, может обеспечить раннее выявление, лечение и целенаправленное наблюдение, что позволит осуществлять эффективные меры профилактики нежелательных осложнений заболеваний.

Наследственный гемохроматоз является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое возникает примерно у 1 из 200—250 человек. Мутации в гене HFE, кодирующем белок, участвующий в транспорте железа в цитоплазму клетки, приводят к избыточному поглощению железа кардиомиоцитами, клетками поджелудочной железы и гепатоцитами. Без применения медикаментозной терапии развиваются хронические заболевания печени: фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома. К настоящему времени разработано много инвазивных и неинвазивных диагностических тестов для количественной оценки уровня железа в печени, однако наиболее перспективным, безопасным и эффективным, эталонным стандартом является МРТ. Включение МРТ в клинические рекомендации по лечению наследственного гемохроматоза позволит значительно замедлить прогрессирование заболевания [19].

Одной из причин развития эмфиземы легких является дефицит α1-антитрипсина, вызванный мутацией в гене PI (ptotease inhibitor), наследственная аутосомно-рецессивная форма заболевания встречается у 1—2% больных с эмфиземой легких. Поиск новых стратегий раннего обнаружения эмфиземы и биомаркеров для прогнозирования заболевания необходим для снижения заболеваемости и смертности у этих пациентов [20].

Применение методов генетического тестирования в случае сахарного диабета (СД) также может быть полезным для установления причины заболевания и его прогноза. Подтипы MODY — «диабет взрослого типа у молодых» (Maturity-onset diabetes of the young) — имеют аутосомно-доминантный тип наследования, что указывает на более высокий риск повторения, чем при других типах диабета. В настоящее время различают 13 подтипов MODY. Достоверно подтвердить MODY могут лишь молекулярно-генетические исследования.

MODY имеет тенденцию к развитию в раннем возрасте, однако клинические проявления и осложнения при разных типах различаются. Так, наиболее распространенный подтип MODY2, который развивается из-за мутации в гене глюкокиназы (GCK), часто является мягким типом С.Д. Распространенность микрососудистых осложнений ниже, чем при позднем СД 2-го типа. Гипергликемия в этом случае устраняется с помощью диеты. Подтип MODY3, вызванный мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов 1α (HNF1A), — более тяжелая форма. Однако такие пациенты демонстрируют хороший гипогликемический эффект при назначении им пероральных сахароснижающих препаратов, производных сульфонилмочевины. В этом случае лечение инсулином может быть отложено. MODY1 по клиническому течению напоминает MODY3. Подтипы MODY 2 и 3 вместе составляют большинство случаев MODY. Редкий подтип MODY5, вызванный мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов 1β (HNF-1В), характеризуется быстрым снижением количества β-клеток и требует быстрого назначения инсулина. Это подчеркивает важность распознавания подтипов СД для оптимизации их лечения [21—23].

СД 2-го типа является полигенным метаболическим заболеванием, характеризующимся гипергликемией, возникающей в результате нарушения секреции инсулина и/или инсулинорезистентности. Среди различных генетических факторов, связанных с СД 2-го типа, наибольший генетический риск связан с транскрипционным фактором 7 (TCF7L2). Однако механизмы, с помощью которых TCF7L2 предрасполагает к СД, остаются неизвестными [24].

Активно обсуждается актуальность генетического тестирования для целиакии — хронического аутоиммунного заболевания кишечника. Целиакия — важная проблема для здоровья человека и общества ввиду высокой распространенности [25]. Подавляющее большинство случаев остается недиагностированными. Предрасположенность к целиакии несут в себе гены HLA-DQ2 и HLA-DQ8. В настоящее время клиническая значимость выявления мутаций в этих генах низкая. Во-первых, обнаружение мутаций в указанных генах не означает, что человек непременно болен целиакией. Их наличие означает лишь, что у обследуемого есть предрасположенность к ее развитию, а этиология и факторы, приводящие к заболеванию, не установлены. Во-вторых, анализ не имеет 100% специфичности, мутации в указанных генах могут свидетельствовать о предрасположенности к другой патологии. В-третьих, до сих пор у врачей нет единого мнения о необходимости терапевтических мероприятий у отдельных лиц с мягкими клиническими симптомами. В то же время данное генетическое исследование показано в том случае, когда имеется непереносимость глютена, но тесты крови на антитела отрицательны, а биопсия ввиду неудобства или непереносимости процедуры нежелательна.

Одной из причин болезни Альцгеймера являются мутации в гене аполипопротеина Е (APOE), которые наследуются по аутосомно-доминантному типу. Известны три изоформы этого белка (АПOE2, АПОE3 и АПОE4), которые отличаются аминокислотными остатками в положениях 130 и 176. Аллель гена APOE3 кодирует белок с аминокислотой цистеина в положении 130 и аргинина в положении 176. Аллель гена APOE2 кодирует цистеин в положении как 130, так и 176. Аллель гена APOE4 — аргинин в положении и 130, и 176. Риск болезни Альцгеймера у носителей мутаций APOE4/4 выше по сравнению с пациентами, у которых нет данной мутации. Пациенты с генотипом APOE4/4 хуже поддаются лечению такими препаратами, как донепезил, ривастигмин, галантамин и мемантин. Кроме того, сочетание аллеля APOE4 с конкретными генетическими вариантами других генов (например, CYP2D6, ангиотензинпревращающего фермента [ACE]) отрицательно сказывается на терапии когнитивных и поведенческих функций [26]. Фармакогенетическое тестирование позволит индивидуализировать лечение пациентов, у которых есть симптомы болезни Альцгеймера. В то же время ввиду отсутствия эффективных способов профилактики или лечения болезни Альцгеймера в настоящее время скрининг населения с предиктивными целями бесперспективен.

Применение методов генетического тестирования целесообразно при тромбофилиях различной этиологии. Венозный тромбоз вызван сочетанием генетических факторов и факторов окружающей среды. Несмотря на то что описано достаточно много мутаций в генах, влияющих на коагуляцию, наиболее распространенным фактором генетического риска для венозных тромбозов является мутация в V факторе (Лейден; аутосомно-доминантный тип наследования). Около 5% белого населения имеют эту мутацию. Активно обсуждается актуальность соответствующего генетического тестирования перед хирургическими вмешательствами, во время беременности, родов и при назначении оральных контрацептивов [27]. В случае наличия венозного тромбоза (в том числе в анамнезе) генетическое тестирование все равно может быть актуальным, поскольку риск рецидива выше у носителей мутации.

Таким образом, в настоящее время наиболее перспективно внедрение скрининговых генетических технологий для тех подгрупп распространенных МФЗ, патогенез которых связан с действием одиночных генов, подчиняющихся менделевским законам наследования. Высокая достоверность развития заболевания в этих случаях была продемонстрирована в клинических исследованиях. Что касается остальных подгрупп распространенных МФЗ, то в их развитии достаточно велико значение негенетических факторов, поэтому точная и полноценная оценка риска только на основе генетических мутаций, без оценки воздействия экологических, поведенческих и других факторов, невозможна [2, 28]. В связи с этим требуются крупномасштабные высококачественные исследования для дальнейшего выявления влияния генетических факторов совместно с факторами окружающей среды и образа жизни на развитие распространенных МФЗ.

В свете новых персонализированных подходов существует необходимость разработки рекомендаций и внедрения в практику общественного здравоохранения генетического тестирования/скрининга на выявление носителей распространенных МФЗ с менделевским типом наследования. По результатам генетического тестирования распространенных МФЗ должны быть предложены варианты, касающиеся превентивных стратегий, связанных с образом жизни, возможностями лекарственной терапии, регулярным мониторингом (например, определение биохимических маркеров в крови, функции органа и т. д.).

Необходимы организация координированного и взвешенного подхода к переходу от генетического тестирования к скринингу, а также оценка возможностей и последствий генетического тестирования и скрининга при распространенных МФЗ в плане как клинической, так и социальной перспективы. Эта оценка должна включать аналитическую достоверность, клиническую валидность, клиническую полезность, этические, юридические и социальные вопросы, а также экономические аспекты. Если генетический тест на распространенные болезни будет иметь достаточно высокую клиническую значимость, то с точки зрения организации здравоохранения необходимо определить условия его реализации (кого тестировать, какой тест использовать, кто из специалистов здравоохранения должен реализовывать эту услугу) в рамках работы клинического генетика, первичной медико-санитарной помощи или в качестве коммерческого предложения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

*Белушкина Наталья Николаевна, д.биол.н., ведущий научный сотрудник Центра иммунологии и молекулярной биомедицины биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова; e-mail: belushkina@rambler.ru

Чемезов Александр Сергеевич, https://orcid.org/0000-0002-8999-9564

Пальцев Михаил Александрович, https://orcid.org/0000-0002-5737-5706; Scopus ID: 7006008692

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Белушкина Н.Н., Чемезов А.С., Пальцев М.А. Генетические исследования мультифакториальных заболеваний в концепции персонализированной медицины. Профилактическая медицина. 2019;22(3):26-30. https://doi.org/10.17116/profmed20192203126