Применение нестероидных противовоспалительных препаратов у пожилых пациентов при лечении остеоартрита (ОА) должно не только быть направлено на замедление прогрессирования ОА, но и иметь высокий профиль безопасности. Фармакологические подходы к лечению ОА основаны на использовании симптоммодифицирующих препаратов медленного действия на основе гликозаминогликанов — SYSADOA, а также применении анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), при наличии нейропатической боли — некоторых антиконвульсантов (габапентин и прегабалин), миопатическом синдроме — миорелаксантов (толперизона и тизанидина) [1]. Терапия НПВП хотя и купирует симптомы ОА, но является паллиативной. Профиль безопасности НПВП характеризуется в том числе степенью нефротоксичности, однако это не исключает их использования при мониторинге функции почек, особенно у пожилых пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек.

НПВП являются одним из основных факторов, приводящих к развитию лекарственно-индуцированного тубулоинтерстициального нефрита. Росту почечного поражения при приеме НПВП способствует предшествующее поражение почек у коморбидных пациентов [2—4].

У пожилых пациентов с хроническим болевым синдромом часто развиваются депрессия, тревожные и соматоформные расстройства, которые усугубляют течение соматических заболеваний и могут приводить к нарушениям сна. Указанные расстройства требуют применения антидепрессантов и анксиолитиков. Однако использование этих препаратов имеет ограничения, особенно у работающих пациентов, у которых деятельность связана с повышенной концентрацией внимания, управляющих транспортными средствами, из-за возможных нейротоксических эффектов.

Имеется ряд экспериментальных и клинических доказательств влияния мелатонина на уменьшение болевого синдрома при воспалительных артропатиях и дорсопатиях [5—7], его способности потенцировать фармакологическую активность некоторых НПВП (индометацина, мелоксикама) и ненаркотических анальгетиков [8, 9]. Мелатонин и его метаболиты способны эффективно подавлять ЦОГ-2, в меньшей степени — ЦОГ-1, предупреждать активацию NО-синтетазы и ограничивать продукцию оксида азота при воспалительной реакции [10, 11]. Установлена ренопротективная эффективность мелатонина при нефропатиях различного генеза (сосудистого, химического, метаболического), ограничивающая деструктивные поражения клубочка и канальцевого аппарата почек [12, 13].

Экспериментальные данные в оценке болевой чувствительности при формалиновом артрите и клинические наблюдения за больными ревматоидным артритом показали способность эпифизарного гормона гипофиза — мелатонина усиливать болеутоляющую и противовоспалительную активность НПВП [11].

Широко востребованные в ревматологической практике НПВП — ингибиторы ЦОГ в лечении больных ОА могут приводить к прогрессированию почечного повреждения. Это определяет необходимость разработки схем повышения безопасности и эффективности терапии НПВП у пожилых пациентов, рассмотрения возможности сочетанной терапии НПВП с мелатонином у больных с синдромом хронической суставной боли.

Цель исследования — повышение безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов (нимесулид, мелоксикам) при лечении хронической суставной боли, обусловленной остеоартритом (ОА) коленных суставов 2—3-й стадии по Kellgren—Lawrence у больных пожилого возраста.

В открытое сравнительное рандомизированное исследование были включены 166 больных (155 женщин и 11 мужчин) с наличием первичного гонартрита 2—3-й стадии по Kellgren—Lawrence в возрасте от 60 до 75 лет, выраженностью суставной боли по индексу WOMAC более 200 мм. У 79% больных наблюдалась артериальная гипертония 1—2-й степени, по поводу которой они получали антигипертензивную терапию, согласно клиническим рекомендациям, с достижением целевого уровня А.Д. Больные были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела, состоянию функции почек по уровню СКФ, по длительности и степени тяжести поражения коленных суставов.

Продолжительность гонартрита во всех группах была сопоставима: в 1-й группе она составила 6,4±2,2 года, во 2-й — 7,1±2,5 года; в 3-й — 7,7±3,2 года и в 4-й — 6,8±2,8 года. Вторая рентгенологическая стадия гонартрита определялась у 86,3% больных, третья — у 13,7%.

В исследование вошли больные, которые в течение предшествующих 3 мес до момента включения в исследование не получали лечения НПВП; гликозоаминогликанами, внутрисуставного введения любых препаратов.

Установленный больным диагноз ОА удовлетворял диагностическим критериям Американской коллегии ревматологов (ACR). Все больные ранее принимали нимесулид в дозе 100 мг/ сут и мелоксикам в дозе 7,5 мг/сут с анальгетической целью, однако отмечали, что эти дозы не приводили к уменьшению болевого синдрома.

Методом адаптивной рандомизации пациенты были распределены на четыре группы:

— 1-я группа (n=42) получала нимесулид (Nimesil, «Berlin-Chemi/Menarini Pharma», Германия) в гранулах для приготовления суспензии для приема внутрь в дозе 200 мг/сут;

— 2-я группа (n=46) — мелоксикам (Movalis, «Boehringer Ingelheim», Германия) в дозе 15 мг/сут в таблетках;

— 3-я группа (n=40) — нимесулид (Nimesil, «Berlin-Chemi/Menarini Pharma», Германия) в гранулах для приготовления суспензии для приема внутрь в меньшей дозе — 100 мг/сут в комбинации с мелатонином (Melaksen, «Unifarm», США) — 3 мг в таблетках на ночь;

— 4-я группа (n=38) — мелоксикам (Movalis, «Boehringer Ingelheim», Германия) в меньшей дозе — 7,5 мг/сут в комбинации мелатонином — 3 мг в таблетках на ночь.

Анальгетический эффект оценивали на 30-й и 60-й дни лечения по динамике шкалы суставной боли и утренней скованности (индекс WOMAC), степень воспалительной реакции — по уровню С-реактивного белка в сыворотке крови (СРБ). Состояние функции почек определяли по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по CKD-EPI, оценку мембранодеструкции канальцевого эпителия почек по уровню перекиси водорода в моче (модификация метода Grafe, 1980) [14].

Исследование проводилось в соответствии с принципами GCP (Good Clinical Practice) и ICH (Inernational Conference for Hormanization) Хельсинкской декларации, одобрено локальным этическим комитетом. Все больные выразили добровольное информированное согласие в письменной форме.

Критериями исключения из исследования были: наличие у больного других ревматических заболеваний, конкурентного болевого синдрома и тяжелых состояний, влияющих на прогноз; острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес; операции на целевом суставе в анамнезе; неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ); нестабильная стенокардия, сердечно-сосудистая недостаточность; сахарный диабет 1-го и 2-го типов, тяжелые заболевания печени и почек с ХБП 3-й стадии и ниже; остеонекроз суставных поверхностей, прием нефротоксичных препаратов и алкоголя.

Сроки обследования больных: 1-й визит — скрининг, включение в исследование; 2-й визит — 30-й день лечения, 3-й визит — 60-й день лечения. Статистический анализ данных проведен с использованием пакета данных Statistica 8.0. Статистическую достоверность определяли посредством парного t-критерия Стьюдента для независимых совокупностей.

У пациентов всех групп до включения в исследование отмечался высокий уровень интенсивности боли и утренней скованности, СРБ в сыворотке крови, что свидетельствовало о высокой активности воспалительного процесса. Данные статистически не различались между собой. Значимых различий между группами по уровню СКФ и экскреции перекиси водорода с мочой не выявлено.

На 30-й день лечения во всех группах больных было достигнуто статистически значимое снижение суставной боли и утренней скованности и СРБ. Так, интенсивность суставной боли на 30-й день лечения в 1-й группе снизилась на 30,4; во 2-й — 32,6; в 3-й — 35,4 и в 4-й — на 35,2% от исходных уровней (р<0,001).

Редукция утренней скованности в суставах также имела четкую положительную динамику соответственно по группам: в 1-й — на 34,9; во 2-й – на 32,1; в 3-й — на 28,9 и в 4-й — на 30,6% от исходных уровней (р<0,001.)

Однако в 1-й и 2-й группах больных пожилого возраста было выявлено снижение рСКФ на фоне приема НПВП (нимесулида и мелоксикама), а также статистически значимое увеличение экскреции перекиси водорода с мочой. В связи с появлением нефротоксического эффекта препараты были отменены.

В 3-й и 4-й группах больных, принимавших мелатонин и НПВП, но в дозе, в 2 раза меньшей, чем в 1-й и 2-й группах, статистически значимого снижения рСКФ и увеличения экскреции перекиси водорода с мочой не отмечено. Ежедневный прием в течение 1 мес пожилыми пациентами нимесулида 100 мг/сут и мелоксикама 7,5 мг/сут не оказал отрицательного влияния на функциональное состояние почек.

При продолжении лечения в 3-й и 4-й группах и обследовании больных на 60-й день не выявлено изменений состояния почек (уровень СКФ и экскреция перекиси водорода с мочой не отличались от исходных показателей), отмечены устойчивая редукция суставной боли и скованности, снижение уровня СРБ (таблица).

Исходя из полученных результатов, установлено, что монотерапия НПВП хронической суставной боли у больных пожилого возраста с остеоартритом коленных суставов оказывает симптоммодицифирующий эффект, который выражается в снижении индексов боли и утренней скованности, снижении уровня СРБ. Однако доза нимесулида 200 мг/сут и мелоксикама 15 мг/сут при курсовом лечении приводила к снижению СКФ, повышению экскреции перекиси водорода с мочой у пожилых пациентов, которое расценивалось как проявление мембранодеструкции канальцевого эпителия почек.

Известно, что с возрастом утрачивается способность почечной ткани к репарации, в таких условиях токсическое действие НПВП, ингибиторов ЦОГ усиливается и наблюдается дозозависимый эффект нефротоксичности препаратов. Полагают, что повреждение интерстициальных клеток метаболитами лекарств, нарушение ковалентных связей белков цитоплазмы и ядер клеток, уменьшение синтеза липидов — наиболее вероятный механизм прямого токсического действия НПВП, ингибиторов ЦОГ. К дополнительным факторам нефротоксичности относят блокирование простагландинов как селективными НПВП, ингибирующими ЦОГ-2, так и неселективными НПВП [3].

Меньшая доза НПВП не влияла на СКФ и не приводила к мембранодеструкции канальцевого эпителия почек, но была недостаточно эффективна. Снижение суточной дозы НПВП в 2 раза, но добавление в схему лечения мелатонина позволило достичь снижения суставной боли, утренней скованности у больных и снизить активность воспаления. Считаем, что использование мелатонина в комбинированных схемах лечения перспективно в терапии хронической суставной боли у пожилых пациентов с остеоартритом. Установлен эффект синергизма в лечении ОА у пожилых пациентов с высоким риском ухудшения почечной функции и ограничение токсического действия НПВП.

1. У пациентов пожилого возраста применение нимесулида (в дозе 200 мг/сут) и мелоксикама (в дозе 15 мг/сут) с противовоспалительной и анальгезирующей целью при лечении гонартрита приводило к ухудшению функционального состояния почек (снижение СКФ, увеличение экскреции перекиси водорода в моче).

2. Уменьшение дозы нимесулида и мелоксикама в 2 раза и добавление в схему лечения мелатонина в дозе 3 мг/сут при длительном приеме до 2 мес не вызывали развития нефротоксического эффекта. Комбинированная терапия значительно усиливала противовоспалительный и анальгетический потенциал нестероидных противовоспалительных препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

*Воронина Наталья Владимировна — д.м.н., проф. [Natalia V. Voronina, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0002-3284-8108; eLibrary SPIN: 9410-7664; e-mail: mdvoronina@yandex.ru

Маркина Ольга Игоревна — к.м.н., доц. [Olga I. Markina, MD, PhD, assistant Professor]; https://orcid.org/0000-0002-1971-7752; eLibrary SPIN:8186-2038; е-mail: olgadoks@mail.ru

Жмеренецкий Константин Вячеславович — д.м.н., проф. [Konstantin V. Zhmerenetsky, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0002-6790-3146;eLibrary SPIN: 8339-6596; e-mail: zhmerenetsky@list.ru

Жарский Сергей Леонидович — д.м.н., проф. [Sergey L. Zharskiy, MD, PhD, Professor], https://orcid.org /0000-0002-2115-1890; еLibrary SPIN: 6155-3024; е-mail: sergey.zharskiy@mail.ru

Федорченко Юрий Леонидович — д.м.н., проф. [Yuri L. Fedorchenko, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0001-7832-0133; eLibrary SPIN: 5703-4303; e-mail: ulfedmed@mail.ru

Давидович Илья Михайлович — д.м.н., проф. [Ilya. M. Davidovich, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0001-7271-4Q94; e-mail: ilyadavid@rambler.ru

Добрых Вячеслав Анатольевич — д.м.н., проф. [Vyacheslav A. Dobrykh, MD, PhD, Professor]; e-mail:nauka@ mail.fesmu.ru