Бесплодие является одной из актуальных медико-социальных проблем современности, поскольку затрагивает почти 186 млн человек во всем мире, занимает третье место по распространенности после онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, приводит к семейной дисгармонии и нарушению социальной адаптации [1—3]. Лечение бесплодия представляет собой важную задачу для общественного здравоохранения [4]. Каждый год во всем мире ученые отмечают снижение рождаемости [5], что неизбежно приближает планету к демографическому кризису. С бесплодием сталкивается каждая шестая супружеская пара, что составляет около 9—15% населения [6]. В 20—30% случаев, а по некоторым данным, в 50% случаев основной причиной бесплодия является мужской фактор [4, 7—10]. В нашей стране наблюдается отчетливая тенденция увеличения как общего числа мужчин, больных бесплодием, так и первично выявленных больных. Если в 2000 г. данные показатели составляли 17,7 и 31,0 на 100 тыс. мужского населения, то в 2018 г. они увеличились до 44,0 и 90,8 соответственно [11].

Данные литературы свидетельствуют, что за последние 50 лет показатели репродуктивного здоровья мужчин ухудшились [4]. По мнению ученых, понятие мужского бесплодия выходит далеко за рамки репродуктологии, поскольку инфертильность служит биомаркером общего состояния мужского здоровья [12, 13]. Сообщается, что бесплодные мужчины имеют более высокий риск смерти по сравнению с фертильными мужчинами, причем он возрастает параллельно с ухудшением качества спермы [14]. Результаты исследований подтверждают, что мужское бесплодие имеет двунаправленную связь с хронической патологией и онкологическими заболеваниями [15]. Доказано, что мужское бесплодие ассоциируется с повышенным риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и опухолей мочеполовой системы [16, 17].

Сперматогенез представляет собой длительный, сложный и тонко отлаженный процесс, в ходе которого из недифференцированных клеток, имеющих диплоидный набор хромосом, образуются высокоспециализированные гаплоидные клетки — сперматозоиды. В сперматогенезе существует ряд контрольных точек, гарантирующих получение высококачественного и высокоточного продукта ДНК. Сперматогенез напрямую связан с физиологией яичек [18]. В этом процессе участвуют соматические клетки яичка, включая клетки Сертоли, перитубулярные миоидные клетки и клетки Лейдига [19]. Во время сперматогенеза развивающиеся сперматозоиды очень чувствительны к экзогенным или эндогенным повреждающим факторам [20].

Начало сперматогенеза приходится на подростковый период и сохраняется до глубокой старости [10]. Процесс сперматогенеза занимает примерно 64—72 дня. Сперматозоиды, находящиеся в яичке и его придатке, слабо подвижны или вовсе неподвижны и, следовательно, неспособны к оплодотворению яйцеклетки. При эякуляции сперматозоиды, вышедшие из хвоста придатка яичка, смешиваются с секретами добавочных желез (семенных пузырьков, предстательной железы) в определенной последовательности и приобретают подвижность. Во время семяизвержения (эякуляции) выделяется от 2 до 5 мл спермы, в которой содержится от 60 до 200 млн сперматозоидов [21].

Важнейшими органеллами, обеспечивающими жизнедеятельность сперматозоидов, являются митохондрии [22], располагающиеся по периферии хвостовых микротрубочек [23]. Митохондрии сперматозоидов играют решающую роль в функциях спермы, включая выработку энергии, необходимой для подвижности сперматозоидов, и выработку активных форм кислорода, которые в физиологическом диапазоне помогают созреванию сперматозоидов, их капацитации и акросомной реакции. Они также играют роль в каскадах передачи сигналов кальция, в процессах апоптоза и гиперактивации сперматозоидов. Любая дисфункция митохондрий сперматозоидов сопровождается увеличением выработки активных форм кислорода и может приводить к состоянию окислительного стресса и снижению выработки энергии, что в конечном итоге вызывает повреждение ДНК сперматозоидов, нарушение подвижности сперматозоидов и параметров спермы, а также снижение мужской фертильности. Кроме того, мутации митохондриальной ДНК сперматозоидов человека могут приводить к нарушению подвижности сперматозоидов и других параметров, ведущих к мужскому бесплодию [1].

Функция яичек регулируется путем взаимодействия эндокринных и паракринных механизмов. Лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон являются ключевыми эндокринными факторами, контролирующими функцию яичек и сперматогенез [24]. При связывании в передней доле гипофиза гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона со специфическими рецепторами происходит высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и поступление их в кровь. Далее в интерстиции яичка лютеинизирующий гормон связывается с клетками Лейдига, стимулируя выработку андрогенов. В свою очередь фолликулостимулирующий гормон связывается с клетками Сертоли в семенных канальцах, стимулируя их секреторную активность и дальнейший рост. Тестостерон по механизму отрицательной обратной связи воздействует на дугообразное ядро гипоталамуса, подавляя KISS1-нейроны, секретирующие кисспептин, тем самым ингибируя высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона. Сообщается также о важной роли мелатонина в регуляции сперматогенеза. Мелатонин связывается со специфическими рецепторами и повышает чувствительность клеток Лейдига к лютеинизирующему гормону, увеличивая секрецию тестостерона. Кроме того, мелатонин повышает чувствительность клеток Сертоли к фолликулостимулирующему гормону и модулирует клеточный рост, пролиферацию и секреторную активность нескольких типов тестикулярных клеток [25].

Зародышевые клетки находятся в тесном контакте с клетками Сертоли на всех стадиях сперматогенеза и нуждаются в структурной и функциональной поддержке со стороны клеток Сертоли. В отличие от половых клеток, эти соматические клетки экспрессируют половые стероиды и рецепторы фолликулостимулирующего гормона. Увеличение передачи сигналов фолликулостимулирующего гормона может быть достаточным для инициации сперматогенеза путем активации функции клеток Сертоли [26]. Дисбаланс уровня данных гормонов в сыворотке крови вызывает нарушения сперматогенеза и мужское бесплодие.

Изучение причин мужского бесплодия является одним из приоритетных направлений науки, поскольку это сложное заболевание с большим количеством факторов риска [6]. Следует отметить, что в 30—45% случаев причину мужского бесплодия выявить не удается [11, 27].

Выделяют эндогенные и экзогенные факторы риска развития мужского бесплодия. Основными эндогенными факторами нарушения мужской фертильности являются аномалии развития органов мочеполовой системы, эректильная дисфункция, нарушения эякуляции, наличие генетической, иммунной, эндокринной, соматической патологии, окислительный стресс. К экзогенным факторам, негативно влияющим на мужскую фертильность, относят производственные и экологические факторы, особенности образа жизни, вредные привычки [11, 28, 29]. Многочисленные исследования показали, что факторы, связанные с неправильным образом жизни, включая курение, алкоголь, наркотики, особенности питания, ожирение, крайне негативно влияют на мужскую фертильность [30, 31].

Наряду с глобальным ростом мужского бесплодия все более актуальной проблемой человечества становится ожирение. Доказано, что ожирение может снижать потенциал мужской фертильности [32]. По данным литературы, ожирение увеличивает риск бесплодия более чем на 20% [9].

Патофизиологические изменения, вызванные ожирением и отрицательно влияющие на мужскую репродуктивную систему, опосредуются главным образом через гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, представляющую собой основной эндокринный регулятор репродуктивных функций [27].

Ожирение наряду с хроническим воспалением увеличивает скорость метаболизма и содержание активных форм кислорода в ткани семенников и сперматозоидах. Окислительный стресс имеет положительную корреляцию с увеличением индекса массы тела и повреждением ДНК сперматозоидов, но отрицательную корреляцию со снижением подвижности сперматозоидов и реакцией акросом [9]. Повышение температуры гонад у мужчин с ожирением также может вести к изменению параметров сперматозоидов, поскольку значительно усугубляет окислительный стресс, тем самым снижая подвижность и концентрацию сперматозоидов и увеличивая повреждение ДНК [9].

Еще одной масштабной проблемой современного общества становится нарушение сна. Причина наблюдаемого постоянного недосыпания кроется в стрессе, связанном с необходимостью удовлетворения основных социально-экономических потребностей, обременении рутинной работой, распорядком дня, учебой и общественными мероприятиями. Исследования показывают, что качество, время и продолжительность сна влияют на фертильность [33, 34]. Так, в исследовании параметров качества спермы у 842 здоровых мужчин, выполненном H.G. Chen и соавт., выявлено, что как избыточная, так и недостаточная продолжительность сна, а также плохое качество сна влекут за собой ухудшение параметров качества спермы [34]. Отсутствие сна изменяет уровень репродуктивных гормонов, которые играют ключевую роль в определении тенденций мужской и женской фертильности [33]. Нарушение суточного ритма, вызванное сменной работой, также влияет на репродуктивное здоровье путем нарушения регуляции выработки половых стероидов, гонадотропинов и пролактина. В исследовании N. Deng и соавт. выявлена связь между нестандартной сменной работой и усилением симптомов гипогонадизма, плохими параметрами спермы, снижением фертильности, симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей и раком предстательной железы [13].

Интересные данные получены в исследовании A. Green и соавт., которые оценивали взаимосвязь между вечерним воздействием светоизлучающих экранов цифровых мультимедийных устройств, показателями сна и качества спермы. Использование смартфонов и планшетов вечером и после сна отрицательно коррелировало с подвижностью сперматозоидов, прогрессивной подвижностью сперматозоидов и концентрацией сперматозоидов и положительно коррелировало с долей неподвижных сперматозоидов. Авторы отметили наличие положительной корреляции между продолжительностью сна и подвижностью сперматозоидов [35].

Не вызывает сомнений тот факт, что окислительный стресс приводит к дисфункции сперматозоидов. Нарушение баланса между оксидантами и антиоксидантами может оказывать сильное токсическое воздействие на сперматогенез, влияя на выработку избыточного количества оксидантов [36, 37]. Потребление кислорода многократно увеличивается во время физических упражнений, что также может привести к увеличению содержания активных форм кислорода и оказать негативное влияние на фертильность, что особенно актуально у мужчин-спортсменов [20].

Окислительный стресс идентифицирован как основной общий механизм, с помощью которого различные эндогенные и экзогенные факторы могут вызывать идиопатическое мужское бесплодие [27].

Активные формы кислорода — это собирательный термин, обозначающий несколько побочных продуктов клеточного метаболизма и других биологических процессов, включая супероксидный анион, перекись водорода и гидроксильный радикал [3]. Для конденсации сперматозоидов, гиперактивации, акросомальной реакции и оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом необходимы низкие уровни активных форм кислорода [3, 9]. Высокие уровни активных форм кислорода нейтрализуют антиоксиданты в семенной плазме и вызывают окислительный стресс. Повреждение ДНК в результате окислительного стресса может привести к гибели клеток в результате апоптоза, стимуляции мутаций и ингибированию синтеза ДНК [20].

По мнению ряда ученых, повреждение сперматозоидов активными формами кислорода является основной причиной бесплодия в 30—80% случаев [2, 38]. Сперматозоиды чрезвычайно чувствительны к окислительному стрессу. Под воздействием активных форм кислорода в сперматозоидах происходят процессы перекисного окисления липидов, что обусловлено наличием у них цитоплазматических мембран, богатых ненасыщенными жирными кислотами. Более того, эти клетки неспособны устранять повреждения, вызванные окислительным стрессом, вследствие недостатка необходимых цитоплазматических ферментов. Кроме того, снижение подвижности и гибель сперматозоидов происходят из-за потери аденозинтрифосфата, вызванной перекисным окислением липидов с последующим повреждением аксонемы. Окислительный стресс косвенно влияет на гипоталамические оси и может нарушать секрецию половых гормонов. Активные формы кислорода снижают уровень мужских половых гормонов, нарушают их баланс и соответственно работу репродуктивной системы [9]. Распространенность окислительного стресса в яичках приводит к снижению выработки тестостерона из-за повреждения клеток Лейдига или других эндокринных структур, таких как передняя доля гипофиза [2].

Многочисленные экзогенные и эндогенные факторы, включая генетические, эпигенетические, вредные привычки, такие как чрезмерное потребление алкоголя, курение, а также воздействие радиации, ожирение, инфекции и варикоцеле, могут повышать уровень окислительного стресса в организме, тем самым приводя к бесплодию [9].

Наряду с изучением причин мужского бесплодия чрезвычайную актуальность имеет поиск эффективных методов лечения данной патологии. Учитывая особенности патофизиологии мужской инфертильности, следует отметить, что перспективным направлением в ее терапии является применение антиоксидантов. На сегодняшний день в литературе представлено большое количество сообщений, свидетельствующих об эффективности препаратов из этой группы. Так, в обзоре, представленном F. Dimitriadis и соавт., в который вошли 29 исследований, выявлено существенное положительное влияние антиоксидантных добавок на результаты вспомогательных репродуктивных технологий, параметры спермы и коэффициент живорождения. Положительное влияние на мужскую фертильность выявлено у следующих антиоксидантных добавок: это карнитины, витамины E и C, N-ацетилцистеин, коэнзим Q10, селен, цинк, фолиевая кислота и ликопин [39], однако следует признать недостаточную эффективность существующих методов. При этом результаты недавних исследований, посвященных изучению влияния мелатонина на репродуктивную функцию мужчин, обнадеживают.

Мелатонин (N-ацетилметокситриптамин) является нейроэндокринным гормоном, который вырабатывается, главным образом, шишковидной железой из триптофана и высвобождается в соответствии с циркадным ритмом, зависящим от цикла «свет-темнота» [40, 41].

Биосинтез мелатонина начинается с превращения аминокислоты триптофана в серотонин путем гидроксилирования/декарбоксилирования с дальнейшей трансформацией серотонина в N-ацетилсеротонин под действием фермента арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы. Затем N-ацетилсеротонин метилируется ферментом гидроксииндол-О-метилтрансферазой с образованием мелатонина [42].

Мелатонин является сигнальной молекулой с уникальным профилем суточной секреции, максимум которой приходится на темное время суток [43]. Стимуляция шишковидной железы происходит в темноте, тогда как свет подавляет ее активность [44]. Данный эффект мелатонина реализуется помощью рецепторов МТ1 и МТ2 на нейронах супрахиазматического ядра гипоталамуса [41].

Путь преобразования внешних раздражителей, связанных со светом, во внутренний стимул, запускающий выработку мелатонина, происходит в определенной последовательности событий. Кванты света поглощаются светочувствительными ганглиозными клетками сетчатки и передаются через ретиногипоталамический путь к супрахиазматическому ядру, которое считается центральными биологическими часами. Затем сигнал поступает в паравентрикулярное ядро и через верхний грудной промежуточно-латеральный клеточный столбик к верхнему шейному ганглию, а затем к шишковидной железе по симпатическим волокнам [40]. При отсутствии светового стимула выработка мелатонина регулируется с помощью циклов обратной связи. Мелатонин не накапливается и после своей секреции он немедленно диффундирует в кровь и спинномозговую жидкость (ликвор) [40]. Концентрация мелатонина в III желудочке в 20—30 раз выше, чем в образцах крови [45].

Экстрапинеальный синтез мелатонина не регулируется циркадными циклами и осуществляется меланоцитами, кератиноцитами, гепатоцитами, энтерохромаффиноподобными клетками слизистой оболочки пищеварительного тракта, альвеолярными и другими резидентными макрофагами [46, 47].

Основной функцией мелатонина является регуляция циркадных ритмов [48], что обусловливает его широкое применение в качестве эффективного адаптогенного средства при нарушении сна и ритма «сон-бодрствование». Кроме того, научной общественностью активно обсуждаются дополнительные возможности применения мелатонина при иной патологии [41]. Показано, что мелатонин влияет на репродуктивную сферу как женщин, так и мужчин [47].

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о важной роли мелатонина в синхронизации различных репродуктивных процессов, включая половое созревание, функционирование половых желез, зачатие, беременность и деторождение, регуляцию сезонных и суточных ритмов [49]. На сегодняшний день весьма перспективным направлением является применение мелатонина с целью лечения мужского бесплодия и улучшения качества спермы [50, 51].

Все чаще антиоксидантные, иммуномодуляторные и регуляторные свойства мелатонина рассматривают как значимые патогенетические факторы, влияющие практически на все уровни оси гипоталамус-гипофиз-гонады [52]. Мелатонин регулирует мужскую репродуктивную функцию за счет влияния на секрецию гонадолиберина и лютеинизирующего гормона, регуляцию синтеза тестостерона и созревания тестикул, ограничения окислительного стресса в органах репродукции в условиях воспаления или токсического воздействия [41].

Кроме того, этот гормон обладает естественной антиоксидантной способностью и может поглощать свободные радикалы. Так, в исследовании F. Zhao и соавт. показано, что вызванный тепловым стрессом окислительный стресс оказывает повреждающее действие на сперматозоиды человека, снижая их подвижность и жизнеспособность. Применение мелатонина позволяет снизить окислительное повреждение за счет подавления образования митохондриальных активных форм кислорода в сперматозоидах, увеличения потенциала митохондриальной мембраны, уменьшения образования продуктов перекисного окисления липидов, уменьшения повреждения ДНК сперматозоидов и апоптоза [3]. Аналогичные результаты получены в экспериментальном исследовании D.Z. Qin и соавт. Ученые сообщают, что мелатонин обладает значительным потенциалом в плане уменьшения апоптоза сперматоцитов и повреждения яичек, вызванного гипертермией [53].

В экспериментальном исследовании A. Moayeri и соавт. изучено действие мелатонина на семенники лабораторных животных при физических нагрузках (плавании). В результате исследования выявлено, что плавание снижает все параметры, характеризующие функциональное состояние сперматозоидов. По мнению авторов, мелатонин индуцирует выработку антиоксидантных ферментов в тканях яичек и уменьшает степень апоптотических изменений, вызванных принудительными упражнениями [20].

E. Riviere и соавт. изучали влияние перорального приема мелатонина в ежедневной дозе 3 мг на показатели местного воспаления, окислительного стресса и развития фиброза стенки канальцев у взрослых мужчин молодого и среднего возраста с бесплодием. Прием мелатонина способствовал снижению уровня маркеров, связанных с воспалением и окислительным стрессом, и улучшил состояние стенки канальцев [54].

Ряд работ демонстрирует положительные эффекты мелатонина при токсическом воздействии [55, 56]. Например, X. Zhang и соавт. сообщают, что мелатонин эффективно защищает сперматогонии от стресса, вызванного химиотерапией и окислением. Непрерывная инъекция мелатонина эффективно снижала цитотоксичность бусульфана, препятствовала апоптозу путем нейтрализации активных форм окисления, индуцируемых данным препаратом [55]. S. Amirjannaty и соавт. в экспериментальном исследовании изучали действие мелатонина на параметры спермы человека, обработанной кадмием. По результатам исследования авторы сделали вывод, что кадмий как тяжелый металл может нанести вред сперматозоидам и мужской репродуктивной системе, влияя на подвижность, морфологию, выживаемость и фрагментацию ДНК в сперме, а применение мелатонина способствует снижению повреждающего действия кадмия на показатели спермы [56].

С каждым днем в научной литературе растет число публикаций, содержащих информацию о благоприятном влиянии мелатонина на сперматогенез при воздействии различных повреждающих факторов [42, 57, 58]. Так, интересные данные получены в исследовании, выполненном C.A. Oladele и соавт. Результаты данного исследования показали, что добавка мелатонина способствует восстановлению эндокринной функции и целостности сперматозоидов у крыс с ожирением путем подавления механизма, зависящего от окислительного стресса [42]. Данные, полученные S. Kazemzadeh и соавт., показали, что добавление мелатонина в среду для криоконсервировации существенно повышало жизнеспособность и снижало внутриклеточную генерацию активных форм кислорода и апоптоз в замороженных-размороженных сперматогониальных стволовых клетках [57]. В исследовании N. Pandey и S. Giri изучено влияние радиочастотного излучения типа глобальной системы мобильной связи (Global System for Mobile Communications) 900 МГц и добавок с содержанием мелатонина на развитие зародышевых клеток во время сперматогенеза швейцарских мышей-альбиносов. У животных, подвергшихся воздействию радиочастотного излучения, наблюдались обширные повреждения ДНК в зародышевых клетках наряду с остановкой сперматогенеза на домейотических стадиях, что приводило к снижению количества сперматозоидов и аномалиям головки сперматозоидов. При лабораторном исследовании у таких животных регистрировалось избыточное образование свободных радикалов, что привело к морфологическим изменениям в семенниках и зародышевых клетках. Однако эти эффекты были либо менее выражены, либо отсутствовали у животных, подвергшихся воздействию радиочастотного излучения, при приеме мелатонина [58].

Таким образом, анализ литературы показал, что мелатонин играет важную роль в регуляции функций мужской половой системы. Основываясь на данных литературы, можно предположить, что влияние мелатонина на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось и на уровень тестостерона является одним из ключевых факторов регуляции сперматогенеза. С учетом уникальных метаболических эффектов мелатонина его применение в андрологии может оказаться перспективной фармакотерапевтической стратегией в борьбе с мужским бесплодием. Требуются дальнейшие долгосрочные, более крупные исследования по изучению эффективности и безопасности применения мелатонина в терапии мужского бесплодия.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.