Введение

Половое развитие человека начинается одинаково у эмбрионов обоих полов. У эмбрионов мужского пола ген SRY на коротком (p) плече Y-хромосомы инициирует каскад событий, приводящих к формированию яичек: клетки Сертоли продуцируют антимюллеров гормон (АМГ), который подавляет мюллерову систему и облегчает дифференцировку вольфовых протоков в мужские половые пути. У эмбрионов женского пола отсутствует всплеск АМГ, вольфовы протоки регрессируют, а мюллеровы ткани развиваются в матку, шейку матки, верхнюю часть влагалища и фаллопиевы трубы [1, 2].

Синдром Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера (МРКХ), или мюллерова аплазия, характеризуется отсутствием матки и верхней части влагалища. Женщины имеют кариотип 46XX и, как правило, нормальную функцию яичников [3]. Долгое время синдром считался спорадической аномалией, но увеличивающееся количество семейных случаев подтверждает гипотезу генетической причины. Синдром МРКХ генетически связан с наследованием аутосомно-доминантного гена с неполной пенетрантностью и непостоянной экспрессивностью, что приводит к большим трудностям в идентификации основных причинных механизмов. Синдром подразделяют на два типа: тип I характеризуется маточно-влагалищной аплазией, а тип II дополнительно связан с экстрагенитальными аномалиями, чаще всего почечными (30—40%) и скелетными [4, 5].

Заболеваемость синдромом МРКХ составляет около 1:5 000 живорожденных девочек [4, 6]. В большинстве случаев синдром МРКХ диагностируется на основании наличия первичной аменореи. Данный порок развития существенно влияет на качество жизни пациенток [7].

Лечение включает расширение влагалища или оперативное создание неовлагалища [8]. Одной из последних техник создания искусственного неовлагалища является модифицированный Л.В. Адамян метод с использованием брюшины малого таза и лапароскопической ассистенцией. По данным исследования, проведенного на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России и опубликованного в 2021 г., продемонстрированы эффективность и безопасность такого подхода для реализации половой жизни пациенток с синдромом МРКХ [9].

Основной вариант решения проблемы фертильности у женщин с данным синдромом — суррогатное материнство, но также описаны случаи успешного проведения трансплантации матки [10].

Цель данной работы — выявление генетических факторов в развитии синдрома Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера путем анализа актуальных источников литературы. Проведен поиск по базам данных PubMed, Cochrane Library, eLibrary. В результате использования комбинаций ключевых слов (genetics) AND (MRKH syndrome) идентифицировано 186 статей. Отобраны 36 работ, их данные включены в обзор литературы.

Генетические теории развития синдрома Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера

Репродуктивная система женских эмбрионов человека развивается из мюллеровых, или парамезонефральных, протоков, которые дают начало матке, шейке матки и верхним ²/₃ влагалища на 5—6-й неделе гестации, но некоторые генные дефекты могут влиять на данный этап развития и вызывать синдром МРКХ [2, 11, 12].

Несмотря на множество спорадических вариантов генов, выявлен повторяющийся паттерн затрагиваемых мутациями хромосомных участков. Наиболее часто упоминаются хромосомы с их вовлеченными генами: 1q21.1 (ген RBM8A), 1p31-1p35 (WNT4), 7p15.3(HOXA), 16p.11.2 (TBX6), 17q12 (LHX1 и HNF1B), 22q11.21 и Xp22 [13].

1q21.1. Варианты полиморфизмов гена RBM8A, расположенного в этой хромосомной области, предложены в качестве возможной причины синдрома МРКХ и дисгенезии гонад, поскольку этот ген в основном влияет на дифференцировку ооцитов и детерминацию первичных зародышевых клеток [14, 15].

1p31-1p35. WNT4 важен для развития мюллеровых протоков во время эмбриогенеза. Семейство WNT включает группу генов, участвующих в эмбриональном развитии. WNT4 играет двойную роль: контролирует развитие яичников и предотвращает образование яичек [14, 16, 17]. По этой причине при сочетании синдрома МРКХ с признаками гиперандрогении можно рассматривать гетерозиготные варианты гена WNT4. Более того, фолликулогенез также может быть нарушен из-за роли WNT4 в развитии гонад [14, 16]. Белок WNT4 подавляет гены, кодирующие стероидогенные ферменты CYP17A1 и HSB3B2, которые необходимы для синтеза тестостерона. Ген WNT4 с мутацией не может подавлять экспрессию андроген-синтезирующих ферментов в клетках яичников, что приводит к проявлению гиперандрогенного фенотипа [18].

7p15.3. Несмотря на центральную роль генов HOXA в формировании мюллеровых протоков [19, 20], по данным последнего систематического обзора, варианты полиморфизмов в этих генах идентифицированы только у нескольких пациентов с синдромом МРКХ и их значение не доказано [13]. У человека мутации в гене HOXA13 или делеция кластера генов HOXA в основном затрагивают мочеполовой тракт и скелет. HOXA9 экспрессируется в фаллопиевых трубах, HOXA10 — в матке, HOXA11 — в матке и шейке матки, а HOXA13 — в верхней части влагалища. Воздействие на плод эндокринно-разрушающих химических веществ способствует внематочной экспрессии генов HOXA. K. Rall и соавт. предположили, что чрезмерное воздействие эстрогена и эктопическая экспрессия HOXA могут привести к гипоплазии женских половых органов и вызвать синдром МРКХ [21].

16p11.2. Делеции в регионе 16p11.2 связаны с аутизмом и другими неврологическими расстройствами (например, эпилепсией), а также с врожденными аномалиями матки [14, 20]. Ген TBX6, расположенный в этой области, кодирует транскрипционный фактор, влияющий на эмбриогенетическое развитие, а именно на дифференцировку мезодермы. Поэтому предполагается, что он является геном-кандидатом в развитии синдрома МРКХ [13].

17q12. Известно, что регион 17q12 является наиболее пораженной хромосомной локацией при синдроме МРКХ [22—24]. Сопутствующие аномалии генетических дефектов в этой локализации включают кисты почек, пороки развития лица, тяжелые когнитивные нарушения [24, 25].

В частности, гены LHX1 (гомеобоксный белок LIM 1) и HNF1B (ядерный фактор гепатоцитов 1B; также известный как TCF2) считаются важными кандидатами на основании распространенности их вариантов у пациентов с МРКХ и их установленной роли в развитии репродуктивной и мочевыделительной систем [14]. LHX1 связан с МРКХ типа II и односторонней агенезией почек [24, 26, 27]. Варианты и делеции гена HNF1B характерны для кист почек и сахарного диабета 1-го типа, что можно объяснить экспрессией гена HNF1B в почках и поджелудочной железе. HNF1B также экспрессируется в вольфовых и мюллеровых протоках и играет центральную роль в их формировании [28].

На текущий момент отсутствуют крупные когортные исследования, связывающие один из вариантов полиморфизма в гене с МРКХ I типа или II типа. Это может быть связано с тем, что гены LHX1 и GREB1L могут влиять на развитие как репродуктивной, так и мочевыделительной систем в силу общего происхождения и, следовательно, коррелируют в основном с МРКХ II типа [3, 23, 26, 27, 29, 30].

Молекулярная генетика развития мочеполовой системы изучена на животных моделях, и в качестве примеров показано, что как сигнальные гены WNT, так и гены HOX прочно связаны с нормотипичным развитием женского репродуктивного тракта [31, 32]. Исследования, проведенные на животных, не всегда достоверно применимы к человеческому организму, поэтому выявление генов-кандидатов кажется одним из наиболее перспективных направлений [33].

В диссертационной работе д.м.н. А.С. Аракеляна на базе отделения оперативной гинекологии (руководитель д.м.н., академик РАН Л.В. Адамян) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России проведено генетическое исследование с использованием секвенирования экзома пациенток с сочетанными пороками развития, в котором выявлены гены NPHP3, TMEM67, GJB2, ROBO2, MYRF, TRP6, SRCAP, PROKR2, SPRY4, GREB1L, а также ген андрогенового рецептора AR, которые с высокой долей вероятности могут быть ассоциированы с патогенезом пороков развития матки и влагалища. Каждый из выявленных генов обнаружен также при нарушении развития почек и мочевых путей [34].

Продемонстрирована тесная связь между пороками развития половых органов и связанными с ними сопутствующими аномалиями. По данным анализа с участием 1530 пациенток, в большей степени преобладали (74,4%) аномалии развития мочевыделительной системы. В частности, при синдроме МРКХ аномалии мочеполовой системы встречались в 60 случаев из 161 [35]. Выявление генетической природы пороков развития женских половых органов позволит не только уточнить диагноз, но и оценить риск повторного рождения в семье детей со схожими пороками развития и при необходимости провести преимплантационные или пренатальные исследования [34].

Что касается генеалогических исследований, то M. Herlin и соавт. проанализировали 67 женщин с МРКХ и показали, что у 50% из них синдром встречался в предыдущих поколениях [36]. Однако L. Williams и соавт. не обнаружили ни одного случая заболевания у членов семьи 147 пациентов с МРКХ [37].

В статье М.В. Бобковой и соавт. описан редкий семейный случай синдрома МРКХ, характеризующегося аплазией матки и верхних ²/₃ влагалища у женщин с кариотипом 46,XX — у 2 родных сестер и их тети по матери [38]. В отделении оперативной гинекологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России сестрам проведено хирургическое лечение по коррекции порока развития половых органов — кольпопоэз из тазовой брюшины с лапароскопической ассистенцией.

Для сравнения с другими нарушениями репродуктивной функции, такими как гипогонадотропный гипогонадизм (где >50 генов содержат варианты у 50% пациентов) [39] или гипергонадотропный гипогонадизм (>20 генов встречаются у 25% пациентов) [40], отсутствие четкой связи с конкретными генами значительно затрудняет изучение причин и прогнозирования появления МРКХ в семье.

Заключение

К сегодняшнему дню опубликовано недостаточно работ для подтверждения генетической теории возникновения пороков развития женских половых органов. Так, считается, что эпигенетические механизмы во время эмбриогенеза играют наибольшую роль в их этиопатогенезе.

Генетические причины синдрома МРКХ остаются неясными. Хотя некоторые случаи являются семейными, большинство носит спорадический характер. Поскольку методы полноэкзомного секвенирования широко используются в исследованиях МРКХ, вполне вероятно, что в дальнейшем будет идентифицировано больше генов. Основываясь на этих знаниях, следует отметить, что профилактика данного заболевания возможна путем разработки соответствующей генной терапии либо с помощью своевременной диагностики с использованием современных технологий.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Кузнецова М.В., Трофимов Д.Ю.

Сбор и обработка материала — Попрядухин А.Ю., Пивазян Л.Г., Крылова Е.И.

Написание текста — Попрядухин А.Ю., Пивазян Л.Г., Крылова Е.И.

Редактирование — Кузнецова М.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.