Введение
Нарушения формирования пола (НФП) — гетерогенная группа заболеваний, обусловленных несоответствием фенотипического, гонадного и хромосомного пола [1]. В представленном обзоре рассмотрены вопросы реализации репродуктивной функции у данной категории пациентов.
Цель исследования — оценить перспективы реализации репродуктивной функции у пациентов с нарушением формирования пола как самостоятельно, так и с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.
Материал и методы
Дизайн исследования включал обзор литературы и результатов клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов за последние 5 лет по данным научных баз Embase, PubMed и Google Scholar. В процессе поиска использованы ключевые слова: нарушение формирования пола, дисгенезия гонад, фертильность, сохранение фертильности, диагностика нарушений формирования пола, синдром Свайера, синдром Шерешевского—Тернера. Найдено около 50 научных исследований, 20 из которых взяты в основу научной работы.
Результаты
Анализ данных литературы показал, что несмотря на современные возможности вспомогательных репродуктивных технологий, реализация репродуктивной функции у пациентов с нарушением формирования пола остается актуальной проблемой. Нарушение взаимодействия факторов транскрипции на любом этапе внутриутробной дифференцировки может приводить к неправильному развитию гонад — дисгенезии гонад, которая влечет за собой развитие функционально неактивной ткани яичника. В связи с тем, что в основе нарушения формирования пола лежат хромосомные изменения структурного и численного характера, предложено разделить нарушения формирования пола на 3 большие группы, каждая из которых имеет отдельные нозологические формы: 1) гоносомно-обусловленные НФП вследствие аномалий половых хромосом; 2) 46 XY, 3) 46 XX. В клинической практике выделяют 4 основные формы дисгенезии гонад: классическую, смешанную, чистую и «стертую». Внешний вид пациентов с данной аномалией может варьировать от полностью женского фенотипа без вирилизации наружных гениталий до мужского фенотипа с микропенисом и/или с гипоспадией. Причинами нарушения фертильной функции у данных пациентов могут быть нарушение развития гонад, профилактическая гонадэктомия в анамнезе, которая выполняется для снижения риска злокачественных новообразований [2], заместительная гормональная терапия (ЗГТ). У пациентов с некоторыми НФП могут быть функционирующие гонады с жизнеспособными половыми клетками, но все же невозможно достичь естественной реализации фертильной функции ввиду несоответствия внутренних и наружных половых органов. У некоторых пациентов наружные половые органы могут быть развиты правильно, но из-за нарушения развития половых гонад фертильная функция невозможна. Причинами нарушения процесса детерминации пола могут служить нарушения этапов взаимодействия генов, определяющих формирование половой системы до рождения, которая идет либо по женскому, либо по мужскому пути развития. Нарушение формирования пола встречаются с частотой 1 случай на 4500—5500 новорожденных детей [3]. Самым первым шагом в развитии половой детерминации являются транскрипция гена SRY и активация гена SOX9. У женщин к активаторам каскада половой дифференцировки относятся гены: WNT4, DAX1 и RSPO1. Следует отметить, что не только аномалии дифференцировки, но и полная потеря гена являются ключевыми факторами возникновения НФП у человека [4].
Диагностика
Диагноз может быть установлен перинатально, постнатально, в препубертатном или пубертатном возрасте [5]. Важным этапом ведения данной категории пациентов является грамотно выполненный диагностический поиск, который не имеет единого алгоритма и подбирается индивидуально. Первыми шагами являются сбор анамнеза и физикальный осмотр. При опросе необходимо выяснить, какие препараты принимала мать во время беременности, есть ли подобные случаи НФП в семье. Бывают случаи отсроченной диагностики, поэтому у пациентов более старшего возраста следует обратить внимание на данные анамнеза: первичную аменорею, бесплодие, вирилизацию у девочек, кровянистые выделения менструальноподобного типа и увеличение молочных желез у мальчиков. Фенотипические критерии при осмотре наружных половых органов, позволяющие заподозрить НФП, следующие:
— гипоплазия наружных и внутренних половых органов;
— смешанное или неправильное строение половых органов;
— гипертрофированный клитор;
— вирилизация у девочек;
— наличие урогенитального синуса.
Некоторые пороки развития влагалища и шейки матки (аплазия, двойная шейка матки, продольные перегородки, доходящие до наружного зева шейки матки) могут быть диагностированы при осмотре [6]. У мальчиков определяются:
— гипоспадия;
— крипторхизм в сочетании с микропенисом;
— увеличение молочных желез.
Важным и неотъемлемым этапом определения конкретной формы дисгенезии является генетическое обследование с определением кариотипа и полового хроматина в буккальных мазках, что позволяет определить хромосомный пол новорожденного. Для дальнейшей верификации диагноза могут быть использованы инструментальные методы диагностики, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ), лапароскопия с биопсией, генитография и магнитно-резонансная томография, а также лабораторное исследование крови с определением гормонального спектра. Генетические тесты позволяют определить не только хромосомный набор новорожденного, но и функциональную активность гонад. Генетическое исследование крови включает в себя: кариотипирование, FISH (fluorescence in-situ hybridization) гена SRY для пациентов с синдромом Шерешевского—Тернера и оценку количества копий вариации генов DAX1, RSPO1 и WNT4 посредством MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) в крови и ткани гонад, полученной лапароскопическим методом [7]. При УЗИ можно определить наличие или отсутствие матки, дисгенетичные гонады, гипоплазированные маточные трубы, «пустой малый таз» и ряд других изменений [8]. Данный метод безопасен и также обязателен для точно установления диагноза. Диагностическую лапароскопию с биопсией проводят с целью установления гонадного пола. Гормональное исследование включает в себя определение уровня гонадотропинов, особенно обращает на себя внимание высокий уровень фолликулостимулирующего гормона, соответствующего постменопаузальному возрасту, тестостерона, антимюллерова гормона, 17-гидроксипрогестерона и проведение гормональных проб [9]. Дополнительным методом является рентгенологическое исследование с определением костного возраста. Таким образом, верификация диагноза проводится на основании данных анамнеза, внешнего вида гениталий и определения возможности их хирургической коррекции, клинико-лабораторных, молекулярно-цитогенетического исследований, УЗИ органов малого таза, цистоуретроскопии, лапароскопии с биопсией. Проблемы диагностического поиска и установления диагноза до сих пор остаются актуальными, и есть необходимость в дальнейшем изучении методов диагностики с целью подбора правильной врачебной тактики, улучшения качества жизни и реализации репродуктивной функции пациента (табл. 1).
Таблица 1. Диагностические признаки нарушений формирования пола
| Данные анамнеза: жалобы, анамнез беременности матери, генетический анамнез | Жалобы: первичная аменоря; менструальноподобные кровянистые выделения у мальчиков; бесплодие |
| Физикальный осмотр наружных половых органов | Гипоплазия наружных и внутренних половых органов; смешанное или неправильное строение половых органов; гипертрофированный клитор (ширина более 6,0 мм); вирилизация у девочек; наличие урогенитального синуса; мошонкообразные большие половые губы либо их недоразвитие; паховые грыжи у девочек; отсутствие полового и подмышечного оволосенения в возрасте после 16 лет; заднее срастание лабиоскротальных складок; короткая половая щель; отсутствие влагалища |
| Измерение данных антропометрии | Высокий рост у девочек; длинные конечности, но короткое туловище |
| Генетическое исследование крови, буккальных мазков и тканей, полученных при лапароскопии (если таковая проводилась) | Кариотипирование, FISH (fluorescence in-situ hybridization) гена SRY для пациентов с синдромом Шерешевского—Тернера; оценка количества копий вариации генов DAX1, RSPO1 и WNT4 посредством MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) в крови и ткани гонад, полученной лапароскопическим методом |
| Ультразвуковое исследование | Наличие или отсутствие матки; дисгенетичные гонады; гипоплазированные маточные трубы; «пустой малый таз»; мюллеровые структуры |
| Рентгенологическое исследование | Определение костного возраста |
| Магнитно-резонансная томография | Яички в брюшной полости (у мальчиков) |
| Гормональное исследование крови | Гонадотропины (высокий уровень ФСГ); тестостерон; антимюллеров гормон; 17-гидроксипрогестерон; электролиты сыворотки крови; мочевина; кортизол; активность ренина плазмы |
| Лапароскопия с биопсией | Генетическое исследование полученного биоптата |
Лечение
Лечение включает в себя как хирургические, так и консервативные методы. ЗГТ назначается с целью имитации полового созревания, индуцирует скачок роста и развитие костной массы. ЗГТ снижает риск возникновения остеопороза, сердечно-сосудистых осложнений, а также урогенитальной атрофии, что значительно повышает качество жизни пациента. Одной из возможных целей данной терапии является начало менархе. Подбор консервативной тактики индивидуален и зависит от особенностей конкретного случая [10]. ЗГТ может быть осуществлена двумя путями: приемом препаратов внутрь и трансдермальным введением. Дефицит эстрогенов восполняется с помощью двух путей введения эстрадиола: 17β-эстрадиол 1—2 мг перорально, 17β-эстрадиол 100 мкг трансдермально или конъюгированные эстрогены в дозе 0,625—1,25 мг. Эстрогены назначают в комплексе с прогестероном для предотвращения развития гиперплазии или рака эндометрия [11] (табл. 2).
Таблица 2. Схемы заместительной гормональной терапии
| Эстроген | Прогестерон |
| Микронизированный 17β- эстрадиол 1—2 мг (внутрь) | Медроксипрогестерон 2,5—5 мг (10 мг в день) 12 дней |
| 17β-эстрадиол 100 мкг (трансдермально) | Прогестерон микронизированный 100 мг 2 раза в день, 12 дней каждый месяц |
| Конъюгированный эстроген 0,625—1,25 мг (внутрь) |
Оперативное удаление дисгенетичных гонад проводится пациенткам после завершения полового развития с целью предотвращения дальнейшей малигнизации. По данным зарубежной литературы, частота развития гонадобластом и дисгермином составляет от 7 до 30% [12]. Вопрос о необходимости хирургической коррекции НФП решается индивидуально на основании результатов консультаций смежными специалистами и с учетом интересов конкретного пациента.
Клинические наблюдения
Ввиду наличия нефункциональной ткани гонад и отсутствия яйцеклеток репродуктивная функция у данных пациенток ранее была неосуществима, исключая пациенток, в кариоптипе которых обнаружен мозаицизм. По данным исследования канадских ученых, 8% пациенток с синдромом Свайера, набором хромосом 45X и 21% с кариотипом 45X/46XX имели нерегулярный менструальный цикл, что означает вероятность наступления у них спонтанной беременности [13]. Благодаря современным вспомогательным репродуктивным технологиям повысилась возможность наступления беременности у пациенток с данной патологией. Впервые беременность у женщины с дисгенезией гонад описана в 1989 г. M.V. Sauer и соавт. У пациентки (28 лет) синдром Свайера диагностирован в возрасте 17 лет, после чего выполнена гонадэктомия с целью предупреждения развития дисгерминомы или гонадобластомы и проведена ЗГТ. Пациентка обратилась за помощью к репродуктологам. Реализована программа экстракорпорального оплодотворения, в результате которой перенесены 3 эмбриона. Позднее при УЗИ обнаружена многоплодная беременность. ЗГТ проведена в течение 100 дней, включала эстрадиол (Прогинова) и прогестерон (Утрожестан). Осуществляли контроль уровней эстрадиола и прогестерона в периферической плазме, и в гормональное лечение вносили коррективы в течение беременности. На 35-й неделе ввиду тяжелой преэклампсии пациентка родоразрешена путем кесарева сечения [14].
В литературе описаны клинические примеры наступления беременности в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий с использованием донорских яйцеклеток у пациенток с синдромом Свайера, которые в 82% случаев заканчивались родоразрешением [15]. Высказано предположение, что гипоплазированная матка у пациентов с дисгенезией гонад может быть стимулирована экзогенными гормонами для успешного вынашивания беременности [16]. Высказано предположение, что у пациенток данной группы может быть сокращено количество рецепторов к гормонам и, соответственно, снижена способность матки к сокращению во время родов [16]. Эти данные говорят в пользу оперативного родоразрешения путем кесарева сечения.
Французский госпиталь Поль Де Вигье опубликовал ретроспективное исследование, в котором говорилось о том, что у большинства женщин (90—95%) с синдромом Шерешевского—Тернера ввиду отсутствия овуляции беременность наступить самостоятельно не может, но в то же время обращает на себя внимание интересный факт: несмотря на высокий уровень бесплодия у пациенток с мозаичным кариотипом по данным генетического исследования при синдроме Шерешевского—Тернера в 2—8% случаев может наступить спонтанная беременность за счет оставшегося пула фолликулов [17]. Несмотря на возможность забеременеть, все же есть риск невынашивания беременности по причине предрасположенности к разрыву или коарктации аорты, артериальной гипертензии, задержки внутриутробного развития плода, тяжелой преэклампсии и эклампсии [18]. В связи с этим пациентки нуждаются в особом наблюдении, которое должно включать в себя измерение диаметра аорты (должен быть не менее 25 мм) в конце первого и второго триместра и каждый месяц в течение третьего триместра [19], а также необходимо послеродовое обследование сердца и мониторинг артериального давления, показателей функции печени и почек [17].
Направления дальнейших исследований
На сегодняшний день известно немало о пациентах с НФП. Мы обладаем информацией о различных методах диагностики, вариантах консервативного и оперативного лечения. Но тем не менее остается большое количество открытых вопросов. Диагностические алгоритмы существуют, но ни один из них не может быть рекомендован как универсальный. В первую очередь необходимо определить паспортный, сексуальный и психологический пол, учитывая не только диагностические данные, но и интересы семьи и самого пациента. Нужно понять, как долго и в каком объеме следует проводить ЗГТ, чтобы избежать нежелательных гормональных эффектов. Какую хирургическую тактику предпринять в отношении не только предупреждения малигнизации гонад, но и определения гонадного пола? Какие отдаленные последствия могут быть, какие риски и какой срок послеоперационной реабилитации будет необходим? Нужна ли ежегодная диагностика после проведенного лечения, какие методы исследований она будет в себя включать и какие критерии будут считаться нормальными, учитывая объем проведенных вмешательств? Как вести беременных пациенток, необходим ли скрининг чаще, чем пациенткам без НФП? С какого дня гестации назначать ЗГТ и как долго ее проводить? Кроме того, необходимо определить, как родоразрешать таких пациенток? Как долго нуждаются родильницы в послеродовом наблюдении? Необходимо ли наблюдать за новорожденными от матерей с НФП и до какого срока, нужно ли им проводить дополнительные, нерутинные, исследования? Нельзя также забывать о ментальном здоровье пациентов, особенно в подростковом возрасте. Психологическая помощь должна быть направлена на принятие себя, своей проблемы, на адаптацию в семье и социуме. Необходимо учитывать потребность в сексуальной жизни в более взрослом возрасте и проработке внутренних барьеров и страхов быть отвергнутым половым партнером в будущем. Возможно, следует проводить консультации с психологом наедине, без присутствия родителей, чтобы пациент не смущался и открыто мог обсудить любые интересующие его вопросы. Целесообразно было бы рассмотреть вариант создания тренингов в рамках групповых занятий, где пациенты с НФП не только смогут адаптироваться в обществе, но и будут иметь возможность завести новые знакомства.
Таким образом, при ведении пациентов с указанной патологией в задачи врачей входят определение половой принадлежности, сохранение фертильной и сексуальной функции, социальная адаптация, достижение физического и психологического здоровья, тем самым улучшение качества жизни пациента.
Заключение
Достижение реализации репродуктивной функции у пациентов с нарушением формирования пола, особенно в старших возрастных группах, остается открытым для изучения вопросом. Анализ литературы показал, что пациентки с нарушением формирования пола имеют возможность забеременеть и выносить ребенка при условии своевременной диагностики данной патологии с проведением кариотипирования, адекватной тактики лечения как в детском, так и в подростковом возрасте, мониторинга жизненно важных показателей (особенно функции сердечно-сосудистой системы) при наступлении беременности и послеродового наблюдения. Мультидисциплинарный подход к решению проблемы значительно повышает шансы на благоприятный исход.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.