Характерным клиническим проявлением большинства форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) является внутриутробная вирилизация наружных половых органов у пациентов с кариотипом 46,XX вследствие ферментативного нарушения стероидогенеза, приводящего к повышенной продукции андрогенов [1]. Андрогены являются основными стимулирующими регуляторами закладки и развития парауретральных структур в эмбриогенезе. Чрезмерный их рост, коррелирующий с секрецией андрогенов, у девочек с ВДКН может обусловить появление ткани, аналогичной предстательной железе (ПЖ) [2]. В связи с отсутствием в отечественной литературе сведений о данной категории больных и актуальностью профилактики новообразований ПЖ мы представляем описание 2 случаев выявления магнитно-резонансной (МР) картины, типичной для предстательной железы у девочек с ВДКН, и краткий обзор международной научной литературы по данному вопросу.

Описание серии случаев

Обе пациентки поступили в стационар ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в пубертатном периоде для решения вопроса о проведении второго этапа феминизирующей пластики.

Пациентка 1. При рождении строение наружных половых органов расценено как правильное мужское (Prader V), однако отмечено отсутствие тестикул в мошонке. Установлен мужской паспортный пол, и предположена абдоминальная форма крипторхизма. В возрасте 1 мес жизни у ребенка развилась клиника потери соли, потребовавшая стационарного лечения. В возрасте 3 мес в связи с отсутствием гонад и обнаружением эхографических признаков дериватов мюллеровых протоков в малом тазу проведено кариотипирование. Выявлен женский кариотип 46,XX. Результаты дальнейшего обследования: высокие уровни 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) — 800 нмоль/л (0,3—6,2), адренокортикотропного гормона (АКТГ) — 100 пг/мл (10—66), прямого ренина плазмы — 500 мЕд/л (10—49). На основании этих данных установлен диагноз «ВДКН, дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма» и назначена заместительная гормональная терапия глюко- и минералокортикоидами. Диагноз подтвержден молекулярно-генетическим исследованием: выявлена гомозиготная мутация 12spl. в гене CYP 21, характерная для сольтеряющей формы заболевания. Первый этап феминизирующей пластики в объеме клиторопластики и синусотомии выполнен в возрасте 3 лет после смены паспортного пола. За время наблюдения по месту жительства и в период полового созревания отмечались эпизоды неадекватной терапии глюкокортикоидами, характеризовавшиеся высокими уровнями 17-ОНП и тестостерона (табл. 1). На момент поступления в стационар в возрасте 17 лет рост 153 см (SDS= –1,54), масса тела 72 кг (SDS ИМТ=1,7), телосложение гиперстеническое, маскулинное, на спине множественные акне. Половое развитие по Таннер (B 4, P5). Менструации с 12 лет. Данные статуса наружных половых органов (НПО), лабораторных исследований и получаемая терапия при поступлении в стационар указаны в табл. 2.

Таблица 1. Анамнестические данные пациенток

Примечание. Референсные значения: Т (тестостерон) 0,49—2,7 нмоль/л, АКТГ (адренокортикотропный гормон) 10—66 пг/мл, 17-ОНП (17-гидроксипрогестерон) 0,6—6,2 нмоль/л, ренин 4,4—46,1 мкЕд/мл.

Таблица 2. Данные обследования пациенток в стационаре

Пациентка 2. Диагноз ВДКН заподозрен при рождении в связи с вирилизацией НПО по Prader IV степени. Однако дополнительное обследование не проведено. В течение 1-го месяца в связи с обильными срыгиваниями с 15-го дня жизни потеря массы тела составила 800 г. Девочка госпитализирована в стационар в возрасте 1 мес в тяжелом состоянии с признаками эксикоза. При обследовании выявлен нормальный женский кариотип 46,XX, определены повышенные значения 17-ОНП — 500 нмоль/л, ренина — 238 мЕд/л, гиперкалиемия и гипонатриемия. На основании результатов проведенного обследования установлен диагноз «ВДКН, дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма» и назначена заместительная гормональная терапия минерало- и глюкокортикоидами, с положительным эффектом. Диагноз подтвержден молекулярно-генетическим исследованием: выявлена гомозиготная мутация 12spl в гене CYP 21, характерная для сольтеряющей формы заболевания. В возрасте 5 лет проведен первый этап феминизирующей пластики (клиторопластика, синусотомия). До 13 лет жизни отмечалось относительно стабильное течение заболевания. Однако в 13 лет девочка самостоятельно прекратила прием препаратов на 4 мес. В течение следующих 1,5 лет, несмотря на постоянную коррекцию проводимой терапии, не удалось добиться компенсации заболевания. Показатели гормонов в периоды декомпенсации представлены в табл. 1. На момент поступления в стационар в возрасте 16 лет: рост 165,4 см (SDS роста 0,47), масса тела 58 кг, телосложение гиперстеническое, маскулинное, голос низкий, хорошо выраженная мышечная система, половое развитие по Таннер (В3, P 4), менструации отсутствуют. Данные статуса НПО, лабораторных исследований и получаемая терапия при поступлении в стационар указаны в табл. 2.

С целью определения объема и тактики оперативного лечения в обоих случаях проведено магнитно-резонансное томографическое (МРТ) исследование органов малого таза без контрастирования в режимах Т1, Т2, DW, выполненное на оборудовании Optima MR450w №415449 («GE Healthcare», США). В области уретры, проксимальнее уретровагинального конфлюенса выявлена ткань ПЖ, имеющая небольшой объем и отсутствие зональной дифференцировки. На МР-изображениях ткань ПЖ располагается типично для мужской ПЖ в парауретральной области, за лобковым симфизом, книзу от мочевого пузыря, эллипсоидной формы, представлена преимущественно железистой тканью периферической зоны, однородной структуры с гиперинтенсивным гомогенным сигналом в режиме Т2-ВИ и изоинтенсивным сигналом в режиме Т1-ВИ (рис. 1, 2). Комплексное уродинамическое исследование (КУДИ) не выявило признаков инфравезикальной обструкции (см. табл. 2). При цистоуретровагиноскопии, проведенной непосредственно перед операцией, выявлены высокий уретровагинальный конфлюенс и признаки гранулярного цистита в области треугольника Льетто у обеих девочек. Особенностью патологического строения мочеполовых путей у пациентки 2 явилось резкое сужение входа во влагалище. Последний открывался отверстием диаметром 0,3 см, окруженным складкой слизистой (гименальным кольцом) над уровнем тазовой диафрагмы. Показания к проведению второго этапа феминизации у пациентки 1 обоснованы в связи с наступлением первой менструации и достаточной эстрогенизацией гениталий [3]. Пациентка 2 не достигла менархе. С учетом эндоскопической находки в виде резкого сужения входа во влагалище и риска развития клиники гематокольпос и гематометра при наступлении менархе в будущем вследствие нарушения оттока менструальных выделений принято решение о проведении второго этапа феминизации. Пациенткам проведена разобщающая мочевые и половые пути интроитопластика. Выполнена полная мобилизация общего мочеполового канала (ОМК) с формированием передней стенки искусственного входа во влагалище (ИВВ) слизистым лоскутом в модификации Passorini—Glasel. Задняя стенка ИВВ сформирована с помощью омега-образного кожного лоскута промежности. Неоуретра и неомеатус сформированы из участка ОМК. Пациентки выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии на 9-е и 11-е сутки после операции. Рекомендовано следующее: гормональная терапия, получаемая пациентками на момент поступления (см. табл. 2); ежеквартальный контроль уровней 17-ОНП, тестостерона, АКТГ и ренина плазмы крови для оценки компенсации глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности; наблюдение гинеколога; контрольная МРТ малого таза; уродинамическое исследование через 6—12 мес для оценки результата операции и динамики роста ПЖ; ежегодный контроль уровня простатического специфического антигена (ПСА) и повторная МРТ в случае его увеличения.

Рис. 1. Серия МРТ малого таза в режиме Т2-ВИ со скицами пациентки 1, 17 лет, с диагнозом «ВДКН, сольтеряющая форма».

а — сагиттальная плоскость; б — аксиальная плоскость; в — фронтальная плоскость. На изображениях визуализируются уретра (черная стрелка), влагалище (белая пунктирная стрелка) с наличием в просвете небольшого количества жидкости. Уретровагинальный конфлюенс (белая стрелка) определяется на уровне средней трети симфиза. Круглыми МРТ метками на рис. а обозначены наружное отверстие общего мочеполового канала, расположенное ближе к симфизу, и проекция входа во влагалище, расположенного ближе к прямой кишке. Визуализируется ткань предстательной железы (головки черных стрелок), эллипсоидной формы, без четкой зональной дифференцировки, размерами 34×15×32 мм (объем 8,4 см³) без видимых очаговых изменений в структуре. МП — мочевой пузырь, С — симфиз, У — уретра, В — влагалище, ОМК — общий мочеполовой канал, ПК — прямая кишка, ПЖ — предстательная железа, Д — детрузор мочевого пузыря.

Рис. 2. Серия МРТ малого таза со скицами пациентки 2, 16 лет, с диагнозом «ВДКН, сольтеряющая форма».

а — корональная плоскость в режиме Т2-ВИ; б — аксиальная плоскость в режиме Т2-ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани. Визуализируется ткань предстательной железы (белые головки стрелок), эллипсоидной формы, без четкой зональной дифференцировки, размерами 30×14×21 мм (объем 4,6 см³). Структура предстательной железы представлена преимущественно железистой тканью периферической зоны, однородной структуры с гиперинтенсивным гомогенным сигналом без видимых очаговых изменений. МП — мочевой пузырь, С — симфиз, У — уретра, В — влагалище, ПК — прямая кишка, ПЖ — предстательная железа.

Обсуждение

R. de Graaf, голландский физиолог и гистолог, впервые описал структуру и функцию парауретрального органа и присвоил ему термин «женская простата» в 1672 г. [4]. Спустя примерно 200 лет в 1880 г. американский гинеколог A. Skene описал женскую простату, состоящую из двух основных парауретральных протоков, открывающихся с обеих сторон уретрального отверстия [5]. Многочисленные исследования этого органа женской мочеполовой системы проведены в последующем. S. Tepper и соавт. в 1984 г. доказали с помощью гистохимического исследования гомологичную природу женских парауретральных желез (ПУЖ) и ПЖ [6]. M. Zaviacic и R. Ablin в 2000 г. в обзорной статье представили дополнительные доказательства идентичности ПУЖ и мужской простаты на клеточном и ферментативном уровнях [7]. Авторы, опираясь на исторические факты и собственные данные исследований, предложили утвердить термин «женская простата» для использования в литературе. Эмбриологические исследования, проведенные за длительный период, начиная с середины XX века, также подтвердили сходство ПЖ и ПУЖ. Эмбриологическая закладка желез начинается на 10—11-й неделе внутриутробного периода. На вентральной поверхности урогенитального синуса, который присутствует у эмбрионов обоих полов, появляются несколько рядов солидных выростов в окружающую мезенхиму. Под воздействием андрогенов, вырабатываемых яичками мужского плода, постепенно количество выростов увеличивается. Достигнув определенной глубины, выросты ветвятся и канализируются, приобретают железистый и мышечный компонент, создавая группы, соответствующие долям ПЖ. У женского плода ПУЖ приобретают типичное для них строение в виде нескольких протоков с железистой тканью [8, 9].

Закладка коры надпочечников происходит на 11-й неделе. В течение этого периода у женского плода с ВДКН избыток надпочечниковых андрогенов стимулирует вирилизацию НПО и, что подтверждено опытами на животных, рост ПУЖ [8]. У некоторых девочек с ВДКН при МРТ исследовании визуализируют ПЖ [10]. Как трактовать эти находки? Как ПЖ или как гипертрофированные ПУЖ? Ответ на этот вопрос остается неясным.

Если эмбриогенез и рост ПЖ/ПУЖ очевиден, почему она выявляется не у всех девочек с ВДКН? Этот вопрос также остается без ответа. Однако гипотеза об андрогензависимости этого органа у девочек с ВДКН упоминается в двух проспективных исследованиях. M. da C. Paulino и соавт. в 2009 г. в группе из 36 пациенток с ВДКН на фоне искусственно созданной гиперандрогении выявили ткань ПЖ у 15,6% [10]. Напротив, исследование P. Doherty и соавт., нацеленное на поиск ткани ПЖ, не выявило ее [11]. Однако малая выборка (всего 11 пациенток) и их однородный контингент (только женщины кавказского происхождения) делают данное исследование малоинформативным.

Благодаря своей способности к многоплоскостной визуализации и превосходному контрасту мягких тканей МРТ является наиболее чувствительным методом обнаружения доброкачественной и злокачественной патологии уретры. Нормально развитая ткань ПУЖ не визуализируется на МРТ [12]. Увеличение ее размера >5 мм может быть зафиксировано и трактоваться как ПЖ в связи с известной формой, структурой и положением, описанными у пациентов мужского пола. В наших случаях у пациенток с ВДКН ПЖ на МР изображениях имела характерную форму, локализацию и структуру объемом 8,4 и 4,6 см³. При этом выявленная железа не влияла на опорожнение мочевого пузыря. Данные КУДИ не выявили нарушения уродинамики нижних мочевых путей, что свидетельствовало об отсутствии патологического роста ПЖ.

В доступных источниках литературы мы не обнаружили рекомендации по ведению пациенток с ВДКН и ПЖ. Учитывая, что в литературе описаны 4 случая аденокарциномы простаты в возрасте от 60 до 88 лет [13—16] и 1 случай доброкачественной гиперплазии ПЖ в возрасте 60 лет [17], мы считаем необходимым наблюдение данной категории пациенток с целью своевременной коррекции терапии.

Заключение

Наличие ПЖ у девочек с кариотипом 46,XX и ВДКН является редким вариантом патологического развития мочеполовых путей. С учетом риска возникновения аденокарциномы и доброкачественной гиперплазии ПЖ таким пациенткам вместе с контролем компенсации заболевания следует проводить ежегодный контроль уровня простатического специфического антигена и в случае его увеличения — МРТ органов малого таза. Нет четких данных, которые позволили бы однозначно трактовать находки на МРТ у данного контингента пациенток — ПЖ это или гипертрофированные ПУЖ. Нет достаточных доказательств причины гипертрофии ПУЖ. Данные литературы указывают на гиперандрогению как причину увеличения ПУЖ, но есть и противоположные точки зрения. Непонятно, почему усиленная выработка андрогенов, обусловливающая вирилизацию наружных половых органов, характерная для врожденной дисфункции коры надпочечников, не приводит к увеличению ПУЖ у всех больных этой группы. Не разработаны рекомендации по ведению данных пациенток. Поскольку четко не разработаны аспекты, связанные с причинами развития ПЖ у девочек с ВДКН, частотой ее выявления и рекомендациями по ведению таких пациентов, данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Согласие пациента

Медицинские данные опубликованы с письменного согласия пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Андреева Е.Н.

Сбор и обработка материала — Аникиев А.В., Калинченко Н.Ю., Бабаева Д.М., Владимирова В.П.

Написание текста — Аникиев А.В., Калинченко Н.Ю., Бабаева Д.М., Владимирова В.П.

Редактирование — Андреева Е.Н., Бровин Д.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.