Злокачественные опухоли в репродуктивном возрасте у женщин встречаются в 2 раза чаще, чем у мужчин, причем во всем мире от 3 до 10% пациенток со злокачественными новообразованиями, относятся к возрастной категории моложе 40 лет [1, 2]. При этом разные возрастные периоды жизни женщины характеризуются преобладанием тех или иных нозологических форм онкологических заболеваний (ОЗ) (табл. 1) [2].
Таблица 1. Распределение онкологических заболеваний в зависимости от возраста
| Период жизни | Нозологические формы | Распространенность, % |
| Препубертатный период (до 14 лет) | Лейкоз | 31 |
| Злокачественные новообразования центральной нервной системы | 21 | |
| Лимфома | 10 | |
| Нейробластома | 7 | |
| Опухоль Вильмса | 5 | |
| Костные опухоли | 4 | |
| Ретинобластома | 3 | |
| Рабдомиосаркома | 3 | |
| Пубертатный период (15—19 лет) | Лимфома | 23 |
| Лейкоз | 12 | |
| Рак щитовидной железы | 11 | |
| Злокачественные новообразования центральной нервной системы | 10 | |
| Костные опухоли | 7 | |
| Меланома | 6 | |
| Герминогенные опухоли яичников | 2 | |
| Репродуктивный период (20—40 лет) | Рак молочной железы | 29 |
| Рак легкого | 13 | |
| Колоректальный рак | 8 | |
| Рак тела и шейки матки | 6 | |
| Рак щитовидной железы | 6 | |
| Лимфома | 4 | |
| Меланома | 4 | |
| Лейкоз | 3 | |
| Рак почек | 3 | |
| Рак поджелудочной железы | 3 |
Достижения в области противоопухолевой терапии в последние годы привели к значительному повышению выживаемости таких пациенток; однако эти виды лечения характеризуются потенциальными отдаленными нежелательными эффектами, в том числе бесплодием. Неспособность женщины к зачатию обусловлена подавлением фолликулогенеза, что и приводит к невозможности реализовать фертильность. Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) может возникнуть после хирургических вмешательств на органах малого таза, в том числе по поводу злокачественных новообразований (например, овариэктомия), вследствие применения гонадотоксичных препаратов или лучевых методов терапии. Сохранение фертильности в будущем имеет большое значение для пациенток с ОЗ. На момент установления диагноза злокачественной опухоли приблизительно половину женщин волнует вопрос потенциальных нарушений функции яичника и потери фертильности вследствие противоопухолевой терапии. Кроме того, опасения, касающиеся фертильности, могут оказывать определенное влияние на принятие решения о выборе метода лечения и приверженности ему. Большинство пациенток с ОЗ хотят иметь биологических детей, а не искать другие варианты, такие как усыновление или донорство яйцеклетки. Кроме того, развитие вторичного ятрогенного бесплодия может оказывать негативное влияние на различные аспекты их жизни и общее самочувствие. Например, среди этих пациенток наблюдается снижение частоты замужества [1].
Отсутствие необходимой и своевременно предоставленной информации о возможностях сохранения фертильности (СФ) является важной проблемой для данного контингента женщин, поскольку низкий уровень осведомленности пациенток в этих вопросах связан с ощущением отсутствия поддержки и повышенной частотой конфликтов при принятии решений молодыми женщинами с ОЗ.
При оценке результатов анкетирования пациенток выявлен широкий диапазон разнообразных внешних и внутренних факторов, препятствующих процессу принятия решения. В основном к ним относятся проблемы с предоставлением услуг и внешние факторы, не поддающиеся контролю пациенткой, такие как непосредственное предоставление полноценной информации о СФ, сроки информирования, отсутствие четких процедур направления пациентов из онкологической службы в клинику репродуктивной медицины. Негативную роль играют и психологические факторы, такие как опасения женщины, касающиеся риска, связанного с СФ, и возможной ее реализацией в отсроченной перспективе. Некоторые из этих восприятий риска, скорее всего, не обоснованы. Очевидно также, что установление диагноза ОЗ и осознание будущего бесплодия имеют значительные последствия для предстоящей жизни женщины, что может быть измерено с помощью определенных оценок (например, качество жизни и конфликт принятия решения) [1].
Назрела явная потребность в конкретном и целенаправленном предоставлении информации о современных возможностях СФ в период диагностики злокачественного новообразования и/или планирования лечения, что позволило бы лучше подготовить и поддержать женщин, принимающих решения, касающиеся СФ.
Для формирования научного обзора литературы по ключевым проблемам СФ при ОЗ выполнен поиск статей, опубликованных в международных базах данных MedLine и EMBASE за период 2010—2020 гг. Процесс поиска основан на использовании ключевых слов (онкологические заболевания, риск, сохранение женской фертильности, противоопухолевая терапия, гонадотоксичность); проанализированы 17 обзорных и аналитических зарубежных научных публикаций.
Противоопухолевая терапия и женская фертильность
У женщин моложе 40 лет и девушек с ОЗ развивается ПНЯ в результате применения алкилирующих химиопрепаратов, в частности циклофосфамида, ифосфамида, бусульфана или ионизирующей лучевой терапии на область малого таза, брюшной полости, головы или облучения всего тела. В отчетах Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology — ASCO) представлена современная классификация противоопухолевых химиопрепаратов в соответствии с риском их гонадотоксичности для женщин (табл. 2) [2]. Существуют протоколы химиотерапии с высокой, средней и низкой степенью гонадотоксичности, а также препараты, у которых гонадотоксическое действие отсутствует. Наряду с хорошо изученными в этом отношении стандартными протоколами остаются и те, гонадотоксичность которых до сих пор изучена недостаточно.
Таблица 2. Классификация риска гонадотоксичности противоопухолевых препаратов, предложенная Американским обществом клинической онкологии (ACSO)
| Степень риска | Режимы противоопухолевой терапии |
| Высокая (>80%) | 1) трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с предварительной терапией циклофосфамидом/облучением всего тела или комбинацией циклофосфамида/бусульфана; 2) дистанционная лучевая терапия на поля, включающие яичники; 3) CMF, CEF, CAF (6 циклов) у женщин 40 лет и старше (адъювантная терапия рака молочной железы) |
| Средняя (20—80%) | 1) CMF, CEF, CAF (6 циклов) у женщин 30—39 лет (адъювантная терапия рака молочной железы); 2) AC (4 цикла) у женщин 40 лет и старше (адъювантная терапия рака молочной железы) |
| Низкая (<20%) | 1) ABVD; 2) CHOP (4—6 циклов); 3) CVP; 4) терапия острого миелолейкоза (антрациклин, цитарабин); 5) многокомпонентная терапия острого лимфобластного лейкоза; 6) CMF, CEF, CAF (6 циклов) у женщин моложе 30 лет (адъювантная терапия рака молочной железы); 7) AC (4 цикла) у женщин моложе 40 лет (адъювантная терапия рака молочной железы) |
| Очень низкая/отсутствие | метотрексат, фторурацил, винкристин, блеомицин и дактиномицин |
| Неизвестно | таксаны, оксалиплатин, иринотекан, моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы |
Примечание. ABVD — доксорубицин (адриамицин), блеомицин, винбластин, дакарбазин; AC — доксорубицин (адриамицин), циклофосфамид; CAF — циклофосфамид, доксорубицин (адриамицин), фторурацил; CEF — циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил; CHOP — циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон; CMF — циклофосфамид, метотрексат, фторурацил; CVP — циклофосфамид, винкристин, преднизон.
Проблемы, ассоциированные с сохранением и отсроченной реализацией фертильности у пациенток со злокачественными новообразованиями
Многие пациентки не участвуют в программах, направленных на СФ. Это может объясняться трудностью ситуации, неосведомленностью о потенциальной потере фертильности и опасениями задержки противо-опухолевой терапии. Опубликованы данные, что адекватное консультирование может увеличить количество женщин, стремящихся к участию в программах по сохранению фертильности [1]. Поэтому в соответствии с рекомендациями основных международных руководств всех пациенток репродуктивного возраста со злокачественными новообразованиями необходимо консультировать по вопросам утраты фертильности вследствие проводимого лечения и помочь им в принятии решения по ее сохранению. В мировой практике по СФ при ОЗ существует ряд медицинских, экономических, социальных и правовых барьеров.
Медицинские барьеры могут включать:
— отсутствие соответствующей осведомленности онкологов и гинекологов;
— неиспользование прогрессивных методов ранней диагностики и лечения злокачественных опухолей;
— недостаточное количество направлений пациенток онкологами в центры репродуктивной медицины;
— отсутствие прочных междисциплинарных связей.
Экономические барьеры могут включать:
— отсутствие адекватного возмещения расходов на СФ пациентки страховыми компаниями;
— отсутствие соответствующих учреждений и финансирования исследований;
— финансовые трудности для пациента: большинство технологий по СФ осуществляется в частных центрах, что связано с необходимостью самостоятельной оплаты.
Социальные и правовые барьеры могут включать консервативность культурных и религиозных представлений по отношению к репродуктивным технологиям, предусматривающим участие третьего лица, суррогатной матери и усыновления.
Все эти факторы ложатся тяжким бременем на пациентку и ее семью. К сожалению, из-за отсутствия достаточной осведомленности онкологов и гинекологов, многие молодые женщины и девушки, имеющие ЗО, не получают своевременно необходимую информацию о СФ до начала химио- и лучевой терапии. В результате многие пациентки утрачивают фертильность вообще и лишаются возможности иметь детей, за исключением усыновления либо использования репродуктивных технологий, предусматривающих участие третьих лиц, таких как донорство гамет, эмбрионов, помощь суррогатной матери. По мере того, как технологии СФ приобретают международные масштабы, ряд пациенток предпочитают получать соответствующую помощь в рамках репродуктивных программ без границ (Cross Border Reproductive Care — CBRC) с целью сохранения конфиденциальности или даже ухода от законодательства ряда стран, согласно которому репродуктивные технологии, предусматривающие участие третьих лиц, запрещены. Так, в Германии и США в области онкофертильности существуют две эффективные сети: FertiPROTEKT и Oncofertility Consortium [2]. Сеть Oncofertility Consortium разработала специализированную платформу, представляющую собой инструмент для принятия решений онлайн. Данный инструмент на базе web-портала содержит информацию, которую онкологи и гинекологи могут использовать при консультировании пациентов по вопросам СФ, а также в качестве помощи для принятия наилучшего решения в соответствии с режимом противоопухолевой терапии, образом жизни и ценностями. Этот портал также позволяет получить ответы на часто возникающие у специалистов вопросы по этой проблеме и о времени, необходимом для реализации технологий СФ до начала противоопухолевой терапии. Кроме того, освещаются вопросы, касающиеся влияния данных технологий на прогноз злокачественной опухоли, затрат, страхового покрытия и ряда аспектов, включая контрацепцию и заместительную гормональную терапию [2, 3].
Проводить консультирование по вопросам СФ необходимо непосредственно после установления диагноза злокачественной опухоли. При возрасте пациентки менее 40 лет, высокой вероятности выживаемости, хорошем общем состоянии и удовлетворительном состоянии репродуктивной функции необходимо проанализировать план химио- и лучевой терапии, оценить риск гонадотоксичности и вероятность СФ. Если риск гонадотоксичности и утраты последующей фертильности превышает 50%, а пациентка планирует в дальнейшем беременность, мероприятия по сохранению фертильности следует провести до начала химио- и лучевой терапии [4—6].
Мероприятия по сохранению фертильности у молодых женщин и девушек с онкологическими заболеваниями
Благодаря достижениям в области диагностики и лечения ОЗ, пятилетняя выживаемость у большинства девушек и женщин моложе 40 лет возросла до 90% [5]. Потому все большее значение приобретают вопросы профилактики гонадотоксичности и СФ. В течение последних 10 лет выпущено большое количество международных руководств, посвященных противоопухолевой терапии и женской фертильности [6]. Для СФ у молодых женщин и девушек с ОЗ могут применяться несколько подходов. В отсутствие противопоказаний необходимо попытаться использовать основные методы СФ:
1) неотложную или стандартную овариальную стимуляцию (ОС) с последующим забором ооцитов, их криоконсервацией и/или экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) и криоконсервацией эмбрионов (общепринятый вариант);
2) резекцию яичника или одностороннюю овариэктомию с последующей криоконсервацией ткани яичника и ее аутотрансплантацией и/или (In Vitro Maturation — IVM) — экспериментальные стратегии;
3) методики сохранения яичников, в частности, оофоропексию, экранирование малого таза, использование аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона и/или фракционирование химио- и лучевой терапии (обсуждаемые варианты).
ОС может рассматриваться как безопасная процедура у женщин с ОЗ в ситуациях, когда представляется возможной двухнедельная отсрочка начала противо-опухолевой терапии. Безопасность такой процедуры также продемонстрирована у женщин с гормонозависимыми злокачественными опухолями, получающих летрозол или тамоксифен в дополнение к стандартным протоколам ОС [1, 4].
Существует ряд клинических ситуаций, когда некоторые методы СФ противопоказаны. Так, стандартная ОС противопоказана девочкам в препубертатном периоде и женщинам с эстроген-зависимыми ОЗ (рак молочной железы и рак эндометрия). Аутотрансплантация яичника противопоказана при раке яичника и злокачественных новообразованиях, способных метастазировать в яичники (лейкоз, лимфомы, ЗО молочной железы и желудочно-кишечного тракта). Оофоропексия и экранирование малого таза не обеспечивают защиты яичников при использовании химиотерапии как и аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — при лучевой терапии. В ситуациях, когда СФ невозможно, целесообразно применять вспомогательные репродуктивные технологии с применением донорских программ (донорство гамет, эмбрионов, суррогатное материнство) либо усыновление.
Криоконсервация ооцитов может быть методом выбора, когда сохранение эмбриона не разрешено законодательством, либо пациентка отказывается от такого варианта. Кроме того, сохранение ооцита, а не эмбриона, обеспечивает репродуктивную автономность пациентки; это необходимо учитывать ввиду высокого риска разрыва партнерских отношений у выживших пациенток с ОЗ. Процедура криоконсервации зрелой яйцеклетки требует, как минимум, двухнедельной контролируемой ОС с целью индукции роста нескольких фолликулов. Поскольку частота успеха из расчета на одну яйцеклетку невысока, необходим забор максимально возможного количества ооцитов. В настоящее время применяют следующие методы криоконсервации ооцитов: медленное замораживание (или криоконсервация с контролируемой скоростью) и витрификация. При криоконсервации путем медленного замораживания яйцеклетки медленно охлаждаются до температуры ниже точки замораживания в присутствии низких концентраций криопротекторов. Это обеспечивает снижение образования внутриклеточного льда и структурных повреждений вследствие высокой концентрации раствора и осмотического стресса. Под термином «витрификация» понимают любые процессы, приводящие к «образованию стекла», то есть трансформации из жидкого состояния в твердое без кристаллизации. С этой целью яйцеклетки помещают в среду с очень высокой концентрацией криопротектора, где они замораживаются с высокой скоростью и становятся «витрифицированными» без образования кристаллов льда. Следует отметить, что методика криоконсервации оператор-зависимая; у витрификации эта особенность выражена еще больше вследствие необходимости выполнения процедуры в течение нескольких секунд. Несмотря на то что медленное замораживание являлось исторически первой методикой, в течение последнего десятилетия витрификация привела к прорыву в области консервации ооцитов и уже стала стандартным методом [1].
В процессе консультирования при обсуждении эффективности доступных соответствующих методов необходимо оценить успех предлагаемого метода СФ. Антимюллеров гормон (АМГ) и количество антральных фолликулов — широко применяемые маркеры овариального резерва в общей популяции и могут использоваться как предикторы ответа на ОС, в том числе у пациенток с ОЗ. Наиболее надежным маркером признан АМГ, который прогнозирует вероятность «бедного ответа» при значениях менее 1,2 нг/мл [1, 6, 7]. Кроме вышеупомянутых маркеров овариального резерва, важным фактором успеха ОС является возраст пациентки — наиболее достоверный предик-тор частоты живорождения из расчета на один ооцит. Ассоциированная с возрастом частота живорождения из расчета на одну размороженную яйцеклетку варьировала от 8,7% у женщин в возрасте моложе 30 лет до 1,1% у женщин в возрасте старше 42 лет, при этом общая частота живорождения из расчета на одну яйцеклетку составила 6,7%. Криоконсервация 15—20 ооцитов M II дает женщине в возрасте моложе 38 лет 70—80% вероятность живорождения, в то время как для женщин в возрасте 38 лет и старше количество яйцеклеток M II, обеспечивающее 65—70% вероятность живорождения, возрастает до 25—30 [1]. При рассмотрении вопроса о криоконсервации ооцитов у пациенток со злокачественными новообразованиями следует учитывать, что такая ситуация радикально отличается от аналогичной процедуры у пациенток, не имеющих ОЗ. У женщин с ОЗ негативное влияние на фертильность оказывают не только возраст, но и генотоксичный эффект химио- и лучевой терапии; в результате будущая фертильность многих из них зависит, главным образом, от сохраненных до начала такого лечения ооцитов хорошего качества [1].
Индикаторами эффективности процедур криоконсервации ооцитов служат частота наступления беременности (ЧНБ) и частота живорождения из расчета на один перенос эмбриона (ПЭ), и такие данные доступны для анализа циклов ЭКО, проведенных у бесплодных женщин без онкологических заболеваний. Опубликованы некоторые данные о частоте успешной отсроченной реализации фертильности. Так, при криоконсервации эмбриона частота родов живым плодом достигает 30%, при криоконсервации ооцитов данный показатель составляет около 6% из расчета на один ооцит. При криоконсервации ткани яичника с последующей аутотрансплантацией частота родов живым плодом составляет около 25% из расчета на один трансплантат. При использовании IVM этот показатель составляет половину от традиционной частоты при экстракорпоральном оплодотворении — 15—20% [8].
В обзоре Cochrane (2014) сравнивали эффективность медленного замораживания и витрификации по данным двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), однако ни в одном из двух РКИ не проводился анализ частоты живорождения. По сравнению с медленным замораживанием использование методики витрификации связано с повышением ЧНБ (отношение шансов (ОШ) 3,86; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,63—9,11; p=0,002), выживаемости яйцеклетки после разморозки (80—90% по сравнению с 45—67%) и частотой оплодотворения (76—83% по сравнению с 54—68%). Основным ограничением обоих исследований был малый объем выборки [1]. В крупном когортном исследовании на основе данных итальянского регистра вспомогательных репродуктивных технологий оценивали результаты криоконсервации ооцитов в 14 328 циклах ЭКО, выполненных в 2007—2011 гг. в 146 центрах. Витрификация также связана со статистически значимо более высокой ЧНБ по сравнению с медленным замораживанием (ОШ 1,23; 95% ДИ: 1,11—1,35; p<0,001). ЧНБ при использовании технологии медленного замораживания составила 12—4,8%, а использование методики витрификации привело к повышению ЧНБ до 14,4—18% [1]. Несмотря на то что криоконсервация ооцитов используется в рутинной практике в качестве метода СФ, данные о частоте успеха этой процедуры у женщин с злокачественными новообразованиями до сих пор крайне ограничены. Это обусловлено следующим. Во-первых, криоконсервация яйцеклетки широко используется на протяжении не более 10 лет. Во-вторых, после сохранения яйцеклетки женщине требуется время для лечения ЗО перед попыткой беременности. В-третьих, не все женщины, у которых выполнена криоконсервация ооцитов, в итоге решаются их использовать: некоторые не желают становиться матерью, у других возможно спонтанное зачатие.
Результаты использования собственных ооцитов для отсроченной реализации фертильности пока немногочисленны [8, 9]. Первые роды с рождением живого ребенка у пациентки со злокачественной опухолью в результате использования замороженных и размороженных яйцеклеток описаны в 2007 г. [1]. Данной пациентке установлен диагноз «лимфогранулематоз» в возрасте 27 лет, выполнена криоконсервация ооцитов с использованием методики медленного замораживания. В общей сложности 10 (77%) из 13 сохраненных яйцеклеток M II оказались жизнеспособны после размораживания. Пациентке трижды выполнен ПЭ, в результате последнего ПЭ беременность наступила и завершилась рождением живого ребенка в срок. С тех пор в литературе описывают все больше случаев рождения живых детей, однако преимущественно в виде отдельных клинических примеров и разрозненных отрывочных данных (табл. 3) [10—15].
Таблица 3. Репродуктивные исходы программ витрификации ооцитов у пациенток с онкологическими заболеваниями [10—15]
| Автор, год | Количество циклов с размороженными ооцитами, n | Количество замороженных ооцитов, n (Q1; Q3) | Количество выживших ооцитов, % (95% ДИ) | ЧНБ/ПЭ, % (95% ДИ) | Частота родов, % (95% ДИ) |
| L. Johnson и соавт., 2013 [10] | 50 | 12,4 (10,1—14,7) | НД | 51,6 (43,4—59,5) | НД |
| M. Martinez и соавт., 2014 [11] | 22 | 5,9 | 92,3 | 54,5 | 36,4 |
| S. Druckenmiller и соавт., 2016 [12] | 11 | 15 (9—23) | 86 (78—94) | НД | 44 (12—77) |
| A. Cobo и соавт., 2016 [13] | 137 | НД | 85,2 (83,2—87,2) | НД | 50,0 ≤35 лет 22,9 >36 лет |
| R. Alvares и соавт., 2018 [14] | 22 | НД | НД | 43,8 | 22,7 |
| C. Specchia и соавт., 2019 [15] | 11 | 11,8 | 86,3 | 36,4 | 18,2 |
Примечание. Q1; Q3 — межквартильный интервал; ДИ — доверительный интервал; НД — нет данных.
Можно предположить, что частота выживаемости ооцита и его оплодотворения сопоставима с аналогичными показателями, наблюдаемыми у пациенток без ОЗ. Эффективность криоконсервации ооцитов возрастает с увеличением количества сохраненных гамет. Поэтому важно определить, имеется ли снижение ответа яичников при ОС у пациенток со злокачественными новообразованиями. Влияние ОЗ на овариальный резерв пациенток и, следовательно, на ответ яичников не является ключевым фактором для достижения успеха криоконсервации ооцитов. C. Massarotti и соавт. (2017) сравнивали исходы 224 циклов ОС у женщин с ОЗ с аналогичными результатами 362 циклов у бесплодных пациенток без ОЗ. Исследование показало, что наличие установленного диагноза злокачественной опухоли не связано со снижением овариального резерва, ответа на ОС и количества полученных ооцитов. Результаты других исследований показали, что у пациенток с гемобластозами удалось получить наибольшее количество ооцитов по сравнению с пациентками со злокачественными новообразованиями молочной железы. Возможно снижение ответа на ОС у пациенток со злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутацией генов BRCA. Небольшое количество криоконсервированных яйцеклеток у пациенток с раком яичника, вероятно, обусловлено непосредственным воздействием ЗО либо оперативным вмешательством. Ограниченное количество и качество имеющихся данных о реализации репродуктивной функции у пациенток с ОЗ [1, 10—15] не позволяет сделать однозначные выводы об исходах криоконсервации ооцитов в этой популяции. Таким образом, данные об эффективности и безопасности процедуры рассчитаны на основе результатов, полученных в общей популяции. Как уже обсуждалось ранее, возраст является наиболее надежным предиктором, и можно сказать, что криоконсервацию ооцитов в возрасте старше 40 лет следует расценивать как исключительную процедуру. У пациенток с низкой вероятностью успеха такой процедуры необходимо рассматривать альтернативные варианты: программы с донацией ооцитов или усыновление ребенка.
Несмотря на многообещающие результаты, все варианты СФ имеют свои достоинства и недостатки. Кроме того, ввиду широких вариаций доз и режимов противоопухолевой терапии, а также возраста и общего состояния пациенток с ОЗ, частота успешного СФ во всех случаях должна интерпретироваться с осторожностью. Возраст пациентки играет огромную роль в оценке шансов успешного СФ. Эти вопросы необходимо обсуждать на ранних этапах консультирования пациентки, до начала химио- и лучевой терапии, для подбора наиболее оптимального метода СФ. В настоящее время предприняты попытки разработки новейших технологий, в том числе с использованием мезенхимальных стволовых клеток по восстановлению фертильности для женщин со злокачественными новообразованиями, например, искусственный яичник [2, 9].
Консультирование в трудных случаях
Пациентки позднего репродуктивного возраста
Поскольку риск бесплодия, обусловленного противоопухолевой терапией, увеличивается с возрастом, у женщин с высокой вероятностью развития стойкой аменореи часто ожидается наихудший результат СФ. В этих случаях необходимо адекватное консультирование специалистами по фертильности. Персонализированное консультирование с целью предоставления всей информации о риске осложнений, пользе и частоте успеха следует обязательно провести до назначения пациентке заведомо неэффективной терапии.
Дети и подростки
Могут возникнуть затруднения при консультировании детей и подростков, которым планируется гонадотоксичная терапия. ОС и криоконсервация ооцитов — эффективный метод для девушек в период после полового созревания. У девочек в препубертатном периоде овуляция еще не происходит вследствие незрелости гипоталамо-гипофизарной оси, и они не рассматриваются как кандидаты для ОС и последующей криоконсервации ооцитов. Злокачественные опухоли у детей часто более агрессивны, и иногда двухнедельная задержка в лечении не представляется возможной. Возможной альтернативой у этих пациенток является криоконсервация ткани яичника в сочетании с IVM либо без него [16].
Пример сохранения фертильности при редком онкологическом заболевании
Аденосаркома Мюллера — редкое злокачественное новообразование матки, состоящее из доброкачественных эпителиальных и злокачественных стромальных компонентов. Экстирпация матки с придатками обычно считается основным вмешательством, однако женщины репродуктивного возраста могут высказывать желание сохранить матку. У молодых пациенток с аденосаркомой матки следует рассматривать вопрос о возможности выполнения оперативного вмешательства, позволяющего сохранить фертильность, поскольку злокачественный компонент обычно высокодифференцированный и характеризуется благоприятным прогнозом. В то же время в последних публикациях выявлена связь избыточного саркоматозного роста при аденосаркоме матки с неблагоприятным прогнозом. Риск рецидива в этих случаях (40%) значительно превышал аналогичный риск среди пациенток без избыточного саркоматозного роста (4,8%) [17]. Учитывая низкую частоту вовлечения яичников, при отсутствии их макроскопического метастатического поражения у пациенток репродуктивного возраста с аденосаркомой матки сохранение яичников теоретически может быть обоснованным вариантом лечения. Поскольку такая опухоль встречается редко, данные о безопасности и эффективности оперативных вмешательств с сохранением матки в условиях реальной клинической практики в настоящее время крайне ограничены. В настоящее время опубликованы результаты исследования Y. Lee и соавт. (2017), в котором 7 нерожавшим женщинам выполнено органосохраняющее оперативное вмешательство: гистероскопическое иссечение опухоли и выскабливание полости матки. Метастатического поражения лимфатических узлов у этих пациенток не обнаружено. Пациентки также получали адъювантную химиотерапию. У 3 из 7 пациенток признаки заболевания отсутствовали, у 2 процесс ограничивался пределами матки, и 2 пациентки выжили после развития рецидива при медиане длительности наблюдения 32 мес. При медиане периода наблюдения 32 мес у 6 (85,7%) из 7 пациенток группы органосохраняющего лечения сохранялась возможность наступления беременности в будущем [17].
Заключение
Ятрогенная утрата фертильности у женщин — тяжелое осложнение противоопухолевой терапии. С клинической точки зрения, гонадотоксичные препараты, используемые при лечении онкологических заболеваний, являются наиболее частыми причинами патологической и ятрогенной утраты фертильности у женщин. Для сохранения фертильности у женщин моложе 40 лет и девушек можно использовать несколько общепринятых и экспериментальных методов. Важный фактор, определяющий успешную реализацию стратегий сохранения фертильности — направление пациенток онкологами в центры репродуктивной медицины до начала химио- и лучевой терапии. В практике онкофертильности по всему миру приходится сталкиваться с рядом медицинских, экономических, социальных и правовых барьеров. Для преодоления этих препятствий необходимы эффективные решения, направленные на распространение осведомленности и стимуляцию взаимодействий между пациентами, онкологами и гинекологами. Изучение существующих препятствий может помочь медицинским работникам оказывать более эффективную помощь.
Женщинам, которым планируется проведение гонадотоксичной терапии, врачи должны предлагать возможность сохранения фертильности с адекватным консультированием, включающим мультидисциплинарное обсуждение, в том числе мнение специалиста в области фертильности. При консультировании по вопросам сохранения фертильности должны освещаться как стандартные, так и экспериментальные варианты с указанием их эффективности и безопасности, с учетом характеристик и потребностей пациентки, в том числе возможности отсроченного начала терапии.
Криоконсервация ооцитов — стандартный метод сохранения фертильности, позволяющий сохранить репродуктивную автономность. Такая процедура должна рассматриваться в качестве эффективного и безопасного метода сохранения фертильности. Пациентки с онкологическими заболеваниями должны быть проинформированы о том, что, несмотря на недостаток данных о случаях беременности, наступившей с использованием криоконсервированных яйцеклеток в онкологической популяции, к ним обоснованно можно применить обнадеживающие данные по эффективности и безопасности этой процедуры у бесплодных пациенток без ЗО. Информированное согласие на данную процедуру должно включать сведения о вероятности успеха с учетом как характеристик пациентки (возраста, овариального резерва), так и статистических показателей соответствующего центра. Обязательно следует обсуждать вероятность отсутствия жизнеспособных яйцеклеток после замораживания и размораживания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.