Совершенствование методов криоконсервации эмбрионов, использование агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в качестве финального триггера созревания ооцитов, широкое распространение преимплантационного генетического тестирования, стратегия freeze all неизбежно приводят к росту числа циклов переноса размороженных эмбрионов. Каждый из существующих способов подготовки эндометрия к криопереносу имеет свои преимущества и недостатки при сравнительно одинаковой эффективности [1]. Так, естественный цикл и модифицированный естественный цикл выглядят более привлекательными для ряда пациенток (поскольку при таких схемах используется меньше лекарственных препаратов), но такие схемы не могут быть применены у женщин с ановуляторным циклом. Циклы с применением заместительной гормональной терапии (ЗГТ) наиболее удобны, так как позволяют легче планировать цикл, однако потенциально могут иметь ряд побочных эффектов, обусловленных применением эстрогенов.

Критерием оценки качества эндометрия и определяющим фактором в отношении сроков назначения препаратов прогестерона в конкретном цикле может служить толщина эндометрия [2]. В цикле криопереноса очень важной является синхронизация развития эмбриона и состояния эндометрия. Сложнее достигнуть ее в естественном и модифицированном естественном циклах, а также при спонтанном росте доминантного фолликула на фоне применения ЗГТ [3]. Назначение препаратов, подавляющих выброс фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, позволяет избежать спонтанного роста фолликула и может повысить частоту наступления беременности в циклах переносов размороженных эмбрионов [4, 5]. С целью десенситизации гипофиза используют агонисты ГнРГ (аГнРГ), однако одним из недостатков применения аГнРГ является наличие так называемого периода «вспышки», сопровождающегося выбросом ФСГ и ЛГ гипофизом, и необходимость достаточно длительного (2—3 нед) использования препарата для достижения десенситизации гипофиза [6]. Как показала многолетняя практика использования антагонистов ГнРГ (антГнРГ) в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), очевидным положительным аспектом является более короткий период введения препарата, что сделало такой протокол предпочтительным для пациентов. Однако публикаций, посвященных применению антГнРГ в циклах криопереносов, нам найти не удалось. Этот факт послужил основанием для решения о проведении исследования в отношении возможных преимуществ ЗГТ с подавлением гонадотропной функции гипофиза с помощью антГнРГ в циклах переноса размороженных эмбрионов.

Цель исследования — изучить эффективность подготовки эндометрия в циклах переноса размороженных эмбрионов с применением ЗГТ и ЗГТ на фоне антГнРГ для определения оптимальной схемы.

В качестве первичного критерия эффективности того или иного метода подготовки эндометрия планировалось оценить частоту наступления клинической беременности.

Обсервационное, одноцентровое, ретроспективное, выборочное, некотролируемое исследование. Проведен ретроспективный анализ эффективности подготовки эндометрия в циклах переноса размороженных эмбрионов с применением ЗГТ и ЗГТ на фоне антГнРГ. В исследование включены пациентки, проходившие лечение бесплодия методом переноса размороженных эмбрионов с августа 2017 г. по декабрь 2018 г.

Критерии включения: пациентки с установленным диагнозом бесплодие в возрасте до 39 лет включительно на момент проведения цикла ЭКО и интрацитоплазматического введения сперматозоида (ИКСИ), проходившие 1-й или 2-й цикл вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с использованием собственных ооцитов. Критерии исключения: 3-я и последующие попытки ЭКО/ИКСИ, указание на наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) III—IV степени в анамнезе, аденомиоз и миома матки, патология эндометрия, использование донорского материала (как ооцитов, так и сперматозоидов), использование сперматозоидов, полученных хирургическим путем, циклы с преимплантационным генетическим тестированием.

Исследование проводилось на базе АО «Международный центр репродуктивной медицины», Санкт-Петербург.

В ретроспективный анализ включены пациентки, проходившие циклы лечения с августа 2017 г. по декабрь 2018 г. Сбор данных и анализ проводился с сентября 2018 г. по январь 2019 г., что позволило оценить первичные результаты (частоту наступления клинической беременности).

Схема применения эстрогенов и прогестерона была одинаковой как при использовании только ЗГТ, так и ЗГТ на фоне антГнРГ: назначали эстрогены в лекарственных формах для приема внутрь и трансдермального применения и препараты прогестерона для секреторной трансформации эндометрия. Эстрогены начинали применять со 2—3-го дня менструального цикла в дозе 4—6 мг/сут. При использовании схемы ЗГТ на фоне антГнРГ со 2—3-го дня менструального цикла назначали ежедневные инъекции антГнРГ (ганиреликс 250 мкг/сут) подкожно в течение 7 дней в дополнение к эстрогенам в лекарственных формах для приема внутрь и трансдермального применения. Дозы и длительность использования эстрогенов зависели от толщины эндометрия, определяемой с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Препараты прогестерона применяли в лекарственных формах для приема внутрь (дидрогестерон 60 мг/сут) или интравагинального применения (микронизированный прогестерон 600 мг/сут) или их сочетание (микронизированный прогестерон 600 мг/сут в комбинации с дидрогестероном 20 мг/сут). Длительность назначения препаратов прогестерона перед переносом определялась стадией развития криоконсервированных эмбрионов (при переносе бластоцист перенос эмбрионов осуществляли на 6-е сутки применения гестагенов). Диагностику беременности осуществляли с помощью определения уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в крови через 12—14 дней после переноса эмбрионов, наступление клинической беременности устанавливали при наличии плодного яйца по данным УЗИ через неделю после определения ХГЧ в крови.

Основным исходом исследования явилась частота наступления клинической беременности (рассчитанная в% на количество переносов эмбрионов).

Дополнительными исходами исследования стали: толщина эндометрия на день назначения прогестерона, доза применяемых эстрогенов.

Пациентки разделены на две группы по возрасту на момент проведения цикла ЭКО/ИКСИ: 1-я группа — до 35 лет и 2-я группа — 35—39 лет. В каждой из возрастных групп выделены 2 подгруппы — А и B. В подгруппу А вошли женщины, которым выполнен криоперенос применением ЗГТ, в подгруппу B — женщины, которым проведен криоперенос с использованием ЗГТ на фоне антГнРГ. Сравнения проводили в каждой из возрастных групп отдельно.

Информация об анамнезе, назначенных препаратах, количестве и качестве перенесенных эмбрионов, исходах циклов и данные УЗИ отмечены в медицинских картах пациенток, на основании которых проведен анализ.

: размер выборки предварительно не рассчитывали.

: обработка данных проведена с использованием программы STATISTICA 10.0 for Windows. Для описания групп использовали средства описательной статистики, для сравнения в подгруппах -критерий для независимых групп, критерий . Уровнем статистической значимости полученных различий считали значение <0,05.

Объектами этого ретроспективного исследования явились медицинские карты больных, а также данные медицинской информационной системы.

В исследование включено 230 пациенток в возрасте от 22 до 39 лет (средний возраст 31,1±3,7 года) с бесплодием. Продолжительность бесплодия составило от 1 года до 13 лет (в среднем 4,2±2,6 года), у 148 (64,4%) женщин зафиксировано первичное бесплодие, у 82 (35,6%) — вторичное. Распределение пациенток по причинам бесплодия представлено на .

Женщинам возрастной группы до 35 лет (1-я группа) в подгруппе А проведено 123 переноса размороженных эмбрионов, в подгруппе В — 63 переноса. Пациенткам возрастной группы 35—39 лет (2-я группа) в подгруппе А выполнено 27 переносов, в подгруппе В — 17. Частота наступления беременности была выше у женщин подгруппы В 1-й группы при подготовке эндометрия с применением ЗГТ на фоне антГнРГ, чем этот же показатель у женщин подгруппы А 1-й группы при использовании ЗГТ, однако различия не были статистически значимыми. При оценке эффективности подготовки эндометрия у женщин 2-й группы (старшей возрастной группы) наблюдается противоположная тенденция .

Различия по толщине эндометрия в день назначения прогестерона в зависимости от способа подготовки эндометрия не выявлены. При применении ЗГТ на фоне антГнРГ у пациенток обеих возрастных групп были значительно выше суммарная (за период от начала ЗГТ до момента назначения прогестерона) и суточная дозы эстрогенов .

Нежелательных явлений ни у одной из пациенток не отмечено.

С точки зрения оценки частоты наступления клинической беременности, подготовка эндометрия в циклах криопереносов у женщин до 35 лет с использованием антГнРГ представляется одинаково эффективной по сравнению с «традиционной» ЗГТ. Для получения более точных результатов, вероятно, необходимы дальнейшие проспективные хорошо организованные исследования. Оценка эффективности у пациенток старшей возрастной группы представляется более сложной, поскольку размер выборки небольшой.

Схема подготовки эндометрия с использованием ЗГТ на фоне антГнРГ, по нашим данным, не оказалась статистически значимо более эффективной, чем ЗГТ без блокады гипофиза, особенно у женщин до 35 лет. Однако ряд проведенных ранее исследований показал определенные преимущества схем с подавлением гипофиза [4, 5, 7].

Обе схемы подготовки эндометрия вне зависимости от возрастной группы пациенток оказались одинаково эффективными по достижению оптимальной для переноса эмбрионов толщины эндометрия. Поскольку понятие «тонкий эндометрий» весьма спорно, и данные литературы на этот счет сильно различаются [2], в своей клинической практике мы приняли решение считать минимально допустимой для переноса толщину эндометрия 7 мм на день назначения прогестерона. Этого нам удалось достигнуть при применении обеих схем подготовки эндометрия.

Однако следует отметить, что при использовании ЗГТ на фоне антГнРГ доза эстрогенов (как суммарная, так и суточная в день назначения прогестерона) была значительно выше, чем при назначении «традиционной» ЗГТ. Безусловно, этот аспект можно отнести к относительным недостаткам такой схемы подготовки эндометрия (как в контексте общей стоимости медикаментов, так и с позиции потенциального увеличения риска развития побочных эффектов). Возможным объяснением необходимости применения более высоких доз эстрогенов при использовании антГнРГ является подавление синтеза эстрадиола яичниками и антипролиферативное действие препарата на эндометрий посредством его связывания с внегипофизарными рецепторами ГнРГ [8]. Тем не менее используемые дозы не превышали рекомендованных (эстрадиол валерат 6 мг/сут перорально и 17β-эстрадиол 4 мг/сут трансдермально) [9], и не отмечены побочные эффекты в наблюдении, что позволяет сделать вывод о безопасности применения такой схемы ЗГТ.

Оценку эффективности той или иной схемы ЗГТ в зависимости от способа и дозы введения прогестерона в рамках данной работы не проводили. Анализ этого аспекта мы сочли неактуальным из-за относительно небольшого размера выборки, а также наличия доказательств того, что способ применения препаратов прогестерона не влияет на исходы ВРТ [10].

Ретроспективный характер нашего исследования является его недостатком, и вероятно, для большей точности результатов необходимы дальнейшие проспективные исследования. На недостаточное количество проспективных исследований в этой области указывают и авторы метаанализов, по данным которых не удалось выявить оптимальную схему подготовки эндометрия [1, 3, 11].

Небольшой размер выборки в старшей возрастной группе не позволяет провести адекватную оценку эффективности того или иного метода подготовки эндометрия для этих пациенток.

Представляют также интерес отдаленные исходы лечения: течение и исходы беременности. Данные параметры предстоит оценить в ходе дальнейшего наблюдения. В исследование включены только пациентки с проведенными переносами размороженных эмбрионов, поэтому частота отмены циклов в связи со спонтанным ростом фолликула на фоне ЗГТ не оценивалась.

Полученные результаты позволяют сделать вывод об отсутствии преимуществ подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов с применением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона по сравнению с «традиционной» заместительной гормональной терапией, по крайней мере, у женщин до 35 лет в отношении частоты наступления беременности. Представляет безусловный интерес дальнейшее изучение течения беременности и ее исходов в зависимости от метода подготовки эндометрия. Для конкретных клинических рекомендаций полученных данных пока недостаточно. Необходимы дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения в отношении эффективности, безопасности, переносимости, а также экономической целесообразности такого способа подготовки эндометрия.

Концепция и дизайн исследования — В.Д., Э.И.

Сбор и обработка материала — В.Д., Н.Б.

Статистическая обработка данных — В.Д.

Написание текста — В.Д.

Редактирование — Э.И., В.К.