Лечение генитального эндометриоза у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста

Факторы риска развития эндометриоза напрямую связаны с количеством менструаций и возможностью попадания клеток эндометрия в брюшную полость. К ним относят врожденные аномалии репродуктивного тракта, связанные с нарушением оттока менструальной крови. Большое число родов, длительные циклы, нерегулярные менструации уменьшают вероятность развития этого заболевания, а бесплодие, снижение фертильности, а также увеличение интервалов между беременностями повышают эту вероятность [1]. Эндометриоз — достаточно распространенная патология, встречающаяся у 7—10% женщин репродуктивного возраста [2]. До настоящего времени не достигнуто единого мнения по вопросам клеточного или молекулярного происхождения этого заболевания [3]. Генетическая концепция рассматривает эндометриоз как результат аномального функционирования трех классов генов: 1) включенных в ксенобиотический метаболизм, 2) опосредующих воспалительные ответы и 3) регулирующих действие стероидов [4, 5].

Хотя патогенез эндометриоза до сих пор остается не до конца изученным, существующее на данный момент понимание его молекулярных механизмов формирует теоретическую основу для большей части терапевтических подходов [1]. Эндометриоз является генетически обусловленным заболеванием, в основе которого лежат нарушения внутриклеточных процессов и межклеточного взаимодействия, создающие условия для имплантации и развития эндометриальных клеток за пределами слизистой оболочки матки. Эти же аномалии в сочетании с результатами функционирования эндометриоидных гетеротопий приводят к формированию симптомов эндометриоза [1].

Главными механизмами, обеспечивающими имплантацию эндометриальных клеток в чуждой для них среде, являются неспособность иммунной системы разрушить эктопическую ткань [6] и нарушенная дифференциация эндометриоидной ткани, в основе которой лежит дефект местного гормонального гомеостаза. Эстрогены способствуют имплантации и функционированию эндометриоидных поражений, поскольку оказывают модулирующее влияние на иммунные и воспалительные процессы [7, 8].

В эндометриоидных гетеротопиях снижена экспрессия рецепторов эстрадиола и прогестерона и обнаруживаются генетически детерминированные аномалии рецептора прогестерона [1, 9]. Это создает тканевый гормональный дисбаланс со смещением акцента в сторону пролиферативных эстрогенных влияний.

Воспаление — главная особенность эндометриоидных гетеротопий, вызванное избыточной продукцией цитокинов, простагландинов и других провоспалительных веществ. Их выработка приводит к появлению боли. В ответ на хроническое раздражение поверхности брюшины эндометриоидными очагами и продуктами их секреции формируются фиброзные спайки, которые также могут нарушить фертильность и вызвать боль [1].

Боль в нижних отделах живота — наиболее частая жалоба пациенток с эндометриозом [10]. Она отличается разнообразием, что зависит от локализации процесса и степени его распространения. Боль при эндометриозе может появляться во время менструации, в середине цикла, может быть лишена цикличности. Боль может быть четко локализована, а может иррадировать в поясничную область, крестец, копчик, задний проход, промежность. Оценка степени выраженности боли всегда субъективна, но именно субъективное представление об интенсивности боли ложится в основу выбора тактики ведения пациентки.

Гинекологическое исследование важно для диагностики и позволяет оценить в динамике состояние матки, ее подвижность, обнаружить напряженные, болезненные уплотнения в позадиматочной клетчатке, а также области крестцово-маточных связок, образования разных размеров (кист) при локализации в яичниках. Но эти признаки не являются специфичными для данной патологии. Ни один из методов неинвазивного визуального подтверждения эндометриоза не может претендовать на окончательное диагностическое заключение. Окончательный диагноз эндометриоза в большинстве случаев ставится при проведении лапароскопии, которая становится и первым этапом лечения [1].

В настоящее время основная цель лечения эндометриоза — купирование имеющегося симптома или симптомов. Медикаментозное лечение больных эндометриозом, необходимость и целесообразность гормональной терапии, ее длительность, выбор препарата остаются актуальными до настоящего времени. Так как эндометриоз является хроническим рецидивирующим заболеванием, необходимо разрабатывать индивидуальный план ведения конкретной пациентки на длительный срок, и формирование этого плана зависит от симптомов и целей терапии, таких как необходимость восстановления фертильности или улучшение качества жизни. Планируя лечение, предпочтительно прибегать к назначению патогенетически обоснованных методов купирования симптомов, ассоциированных с эндометриозом. Актуальным является использование препаратов, которые позволяют, воздействуя на звенья патогенеза эндометриоза, купировать его клинические проявления.

Задачей настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности диеногеста (препарат Визанна) в дозе 2 мг в лечении пациенток позднего репродуктивного и пременопаузального возраста с эндометриозом.

В исследование вошли 72 пациентки в возрасте от 38 до 45 лет, получавшие хирургическое лечение в гинекологическом отделении Самарской областной клинической больницы им. В.Д. Середавина. Диагноз эндометриоза был поставлен в результате осмотра органов малого таза и брюшины на наличие очагов эндометриоза с применением эндоскопических методов с последующим их удалением и гистологическим подтверждением диагноза. В послеоперационном периоде пациенткам с внутренним генитальным эндометриозом назначался диеногест (препарат Визанна) в дозе 2 мг ежедневно и непрерывно в течение 6 мес. Основными клиническими проявлениями эндометриоза у женщин были тазовая боль и болезненные, обильные менструации.

Контроль эффективности терапии осуществлялся с помощью оценки клинической картины заболевания, включающей изучение жалоб, гинекологического статуса при проведении осмотра и ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза.

До начала терапии у всех пациенток при УЗИ были выявлены признаки эндометриоза: в миометрии располагались гипоэхогенные полости, без четких контуров, различных размеров и формы, аналогичные ткани эндометрия. У всех пациенток было выявлено увеличение суммарных размеров матки за счет переднезаднего размера.

Первое контрольное обследование пациенток проводилось через 3 мес после начала лечения. При оценке характера менструальной функции у пациенток, получающих диеногест, было выявлено, что у 5 из них в течение первых 3 мес лечения отмечались незначительные ациклические кровотечения из половых путей. У всех пациенток наблюдалось клиническое улучшение (уменьшение боли во время менструации, тазовой боли и количества менструальных кровотечений). Кроме того, регистрировалось улучшение строения и структуры стенок матки, но у 18 (25%) пациенток, несмотря на проведенное лечение, изменения все еще носили выраженный характер. Необходимо подчеркнуть, что у этих женщин длительность заболевания составляла более 10 лет и распространенность эндометриоза и его клинические проявления также были выраженными.

Через 6 мес после начала терапии диеногестом в дозе 2 мг у всех пациенток отмечалась стойкая ремиссия заболевания. Это характеризовалось отсутствием как клинических проявлений (болевого синдрома, нарушений менструального цикла), так и патологических изменений в миометрии, что было подтверждено при УЗИ органов малого таза. У 8 (11,1%) женщин пременопаузального периода к концу лечения отмечалась аменорея, у 64 (88,9%) отклонений менструальной функции не было.

При проведении УЗИ органов малого таза не было выявлено эхографических признаков гиперплазии эндометрия ни у одной пациентки.

На фоне приема Визанны не отмечалось побочных нежелательных явлений, таких как вегетососудистые реакции в виде приливов, головной боли, диспепсических расстройств, депрессии, артериальной гипертензии, дискомфорта в молочных железах, аллергических реакций. Поэтому ни у одной пациентки нам не пришлось прекращать лечение из-за плохой переносимости. Кроме того, не было выявлено прибавки массы тела.

В настоящее время хирургическое лечение не рассматривается как единственно возможный метод диагностики эндометриоза, поскольку альтернативным вариантом выявления эндометриоза как причины хронической тазовой боли признается гормональная терапия [1].

Двухэтапная лечебная стратегия подразумевает диагностику эндометриоза, а также, при хирургическом методе диагностики, удаление видимых эндометриоидных поражений на первом этапе, с долговременной гормональной супрессивной терапией на втором этапе ведения больных [1].

Прогестины и прогестинсодержащие препараты: медроксипрогестерона ацетат, линестренол, норэтистерона ацетат, дезогестрел, левоноргестрелвысвобождающая внутриматочная система — ЛНГ-ВМС (хотя и не имеет зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза), и диеногест считаются одними из старейших методов лечения эндометриоза. Общей их характеристикой является способность вызывать секреторную трансформацию эндометрия. Их продолжительное использование угнетает яичниковый стероидогенез, вызывает ановуляцию и снижает сывороточный уровень овариальных стероидов. Гипоэстрогенный и гипергестагенный гормональный статус приводит к децидуальной трансформации и атрофии железистого эпителия. В то время как системное дозозависимое действие прогестинов связано с подавлением секреции гонадотропинов и эстрогенов, их местный эффект обусловлен повышением апоптоза в строме эндометрия и эндометриоидных имплантатах [1, 11].

Эффективность прогестинов в отношении эндометриоидных гетеротопий зависит от их фармакологической характеристики, дозы и режима введения. Отличный профиль переносимости демонстрирует диеногест, используемый в непрерывном режиме для купирования тазовой боли, вызванной эндометриозом [12]. В целом прогестины рассматриваются как метод лечения связанной с эндометриозом боли, сопоставимый по эффективности с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и антигонадотропинами [13].

Уникальным по структуре и действию гестагенным компонентом является диеногест, обладающий свойствами группы 19-норстероидов (антипролиферативная активность) и производных прогестерона (благоприятный метаболический профиль). Сочетание этих свойств позволяет использовать препараты, содержащие диеногест, при планировании длительного лечения.

Мы присоединяемся к мнению авторов, которые считают, что диеногест обладает высокой клинической эффективностью в отношении эндометриоза, демонстрируя оптимальный фармакологический профиль, подавляя пролиферацию стромальных эндометриоидных клеток [14] и продукцию провоспалительных цитокинов этими клетками [7]. Реализуя свое влияние через экспрессию генов, образование специфических белков, цитокинов и факторов роста диеногест одновременно со снижением пролиферативной активности клеток эндометриоидных гетеротопий приводит к усилению процессов апоптоза и подавляет неоангиогенез. Высокая эффективность препарата в отношении эндометриоидных очагов может быть обусловлена выраженным локальным прогестагенным, антиэстрогенным и антипролиферативным эффектами, которые дает диеногест.

В процессе выполнения исследования мы убедились в хорошей переносимости диеногеста (Визанны), так как не наблюдали каких-либо выраженных побочных реакций, которые вынуждали бы пациентку отказаться от приема препарата даже при продолжительном (в течение 6 мес) его использовании. У отдельных пациенток сохранялись мажущие межменструальные выделения, но с увеличением продолжительности лечения этот симптом купировался. У большего числа пациенток отмечалась нормализация менструального цикла, у 11,1% женщин пременопаузального возраста отмечалась аменорея, что в данной возрастной группе может расцениваться как положительный результат лечения. Кроме того, при эхографическом исследовании эндометрия ни у одной пациентки не было выявлено его гиперплазии. Это, несомненно, свидетельствует о положительном влиянии препарата, причем не только на очаги эндометриоза, но и на эндометрий.

1. Применение диеногеста (Визанны) в дозе 2 мг в течение 6 мес эффективно с целью терапии эндометриоза у пациенток позднего репродуктивного и пременопаузального возраста.

2. Эффективность диеногеста (Визанны) в дозе 2 мг в течение 6 мес в отношении терапии эндометриоза у женщин данной возрастной группы доказана клинически, что характеризовалось отсутствием болевого синдрома, нарушений менструального цикла, и по данным УЗИ, не выявившего патологических изменений в миометрии.

3. Применение диеногеста (Визанны) в дозе 2 мг в течение 6 мес у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста характеризуется хорошей переносимостью и не сопровождается побочными эффектами, делающими невозможным его длительный прием.