Предменструальные расстройства настроения (ПМРН) выявляются у 25% женщин репродуктивного возраста, ухудшают качество жизни пациенток, приводят к снижению трудоспособности: общее бремя этой патологии сопоставимо по величине с бременем депрессивных расстройств [1]. При этом определения понятий предменструального синдрома (ПМС) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) длительное время оставались фрагментарными; нахождение предмета на стыке гинекологии и психиатрии приводило к тому, что специалисты в обеих сферах имели недостаточную настроенность на выявление этих нарушений, и многие пациентки оставались без лечения.

Первые упоминания о ПМРН можно встретить у Галена (II век н.э.), который сообщал о связи болезненного состояния женщин накануне циклических кровотечений с фазами Луны [2, 3]. В 1931 г. R. Frank (США) [4] впервые описал «синдром предменструального напряжения». Несмотря на это, в XX веке в большинстве руководств по психиатрии ПМРН упоминались лишь вскользь, и эта тенденция сохраняется по сей день. В качестве диагностической единицы они впервые были включены в Диагностическое и статистическое руководство (DSM) версии III-R в 1980 г. как «дисфорическое расстройство поздней лютеиновой фазы». В 1998 г. в США комиссия экспертов, оценивающих имеющуюся доказательную базу, достигла консенсуса, что тяжелая форма ПМС — ПМДР — является определенной клинической целостностью [5, 6], и в 1999 г. Консультативный комитет по нейрофармакологии FDA поддержал эту концепцию.

В МКБ-10 ПМС диагностируется как гинекологический синдром, а в разделе психических расстройств есть лишь ссылка на него. Изначально предложения включить ПМРН в раздел психических расстройств DSM (DSM-III-R и DSM-IV) вызывали ожесточенные споры, однако уже в 2013 г. ПМДР официально был включен в DSM-5 в раздел психических расстройств, не встретив значительного протеста [7]. При этом многие эксперты в Европе до сих пор подвергают сомнениям целостность концепции ПМДР.

Определение понятия и диагностика. Согласно ряду источников, ПМС — комплекс психических и соматических симптомов, появляющихся за несколько дней до наступления менструации и исчезающих вскоре после ее начала. Отмечаемые в этот период психические нарушения включают тревогу, раздражительность, подавленное настроение, плаксивость, изменение пищевых предпочтений, напряженность, колебания настроения, ангедонию, утомляемость; соматические — болезненность молочных желез, абдоминальный дискомфорт, увеличение массы тела, ощущение «раздутости», боль в мышцах и суставах, головную боль, отечность конечностей [8]. Ключевая характеристика ПМС — временной интервал развития симптомов — во время 2-недельного периода или его части перед наступлением менструации (лютеиновой фазы менструального цикла). Симптомы исчезают до конца менструации и не возобновляются до овуляции, таким образом, имеется свободный от симптомов интервал длительностью, по крайней мере, 1 неделя. ПМС является цикличным и возникает в большинстве менструальных циклов [5]. ПМС отличается от «нормальных» предменструальных симптомов степенью дистресса и выраженностью возникающих нарушений и/или негативным влиянием, которое он оказывает на повседневное функционирование [5]. Таким образом, для диагностики ПМС необходимо выявить широкий ряд симптомов, временной паттерн возникновения нарушений и критическую выраженность тяжести расстройства, которая позволяет дифференцировать клинически значимый ПМС от нормальных изменений в рамках менструального цикла [9].

ПМДР — наиболее тяжелая форма ПМС, которая характеризуется тяжелыми симптомами, возникающими за неделю до каждого менструального периода и разрешающимися в течение недели после менструации, общей длительностью не менее 1 года. Научно-исследовательские критерии ПМДР были разработаны в рамках DSM-IV [10], а затем доработаны в текущей версии DSM-5.

1. В большинстве менструальных циклов, по крайней мере, 5 симптомов должны присутствовать в течение последней недели до начала менструации, начинать ослабевать в течение нескольких дней после начала менструации и становиться минимально выраженными или исчезать в течение недели после менструации.

2. Должен присутствовать один или более из следующих симптомов: выраженная эмоциональная лабильность (например, колебания настроения; внезапное чувство печали, либо плаксивость, либо повышенная чувствительность к отвержению); выраженная раздражительность или гнев, или усиление межличностных конфликтов; явно угнетенное настроение, чувство безнадежности или идеи самоуничижения; заметная тревога, напряженное состояние, ощущение взвинченности, состояние «на пределе».

3. Один или более из следующих симптомов должны дополнительно присутствовать для достижения в общей сложности 5 симптомов в комбинации с симптомами из пункта № 2: снижение интереса к обычным занятиям (например, работа, учеба, общение с друзьями, хобби); субъективное ощущение трудности концентрировать внимание; вялость, быстрая утомляемость или заметный дефицит энергии; выраженное изменение аппетита, переедание или влечение к особой пище; патологическая сонливость или бессонница; субъективное чувство потрясения или потери контроля; физические симптомы, такие как болезненность или припухлость молочных желез, головная боль, боли в суставах или мышцах, ощущение вздутия живота, увеличение массы тела.

Перечисленные симптомы должны присутствовать в большинстве менструальных циклов в предшествующем году.

4. Симптомы вызывают клинически значимый дистресс или заметно мешают выполнять работу, учиться, заниматься обычной социальной деятельностью или поддерживать отношения с другими (например, избегание различных видов социальной деятельности, снижение продуктивности и эффективности на работе, учебе и дома).

5. Расстройство не является обострением симптомов другого заболевания, такого как большое депрессивное расстройство, паническое расстройство, стойкое депрессивное расстройство (дистимия) или расстройство личности (хотя оно может иметься одновременно с любым из них).

6. Первый критерий (№ 1) должен быть подтвержден перспективными ежедневными оценками в течение, по крайней мере, двух циклов, сопровождающихся симптомами.

7. Симптомы не связаны с физиологическими последствиями приема психоактивных веществ (ПАВ) или с наличием другого медицинского состояния.

Как видно из критериев диагностики, ПМДР является расстройством, вызывающим тяжелый дистресс и нарушение функционирования, которое требует лечения. Ведущие симптомы ПМДР, согласно DSM-5, — лабильность настроения и раздражительность. Из 11 критериев, перечисленных в DSM, десять — психические (поведенческие) симптомы и только один критерий включает множество общих физических симптомов. Это определение и критерии подвергаются критике из-за того, что фокусируются на психических симптомах и уделяют относительно мало внимания физическим симптомам, поэтому они могут не включать имеющиеся у некоторых женщин симптомы изнуряющих физических расстройств без специфических психиатрических критериев. Кроме того, согласно 5-му критерию, ПМДР может сочетаться с другим психическим расстройством, однако остается не ясным, как дифференцировать экзацербацию других психических нарушений от наложения ПМДР на эти нарушения.

Если в DSM-IV ПМДР кодировался как «расстройство настроения, требующее дальнейшего изучения», то в DSM-5 (которая, согласно D. Van Os, является наиболее научно обоснованной) ПМДР выделено в отдельную диагностическую категорию в основном разделе расстройств настроения.

Критерии DSM-5 для диагностики ПМДР мало изменились по сравнению с DSM-IV, но отличаются тенденцией к расширению диагностики за счет как ранее подпороговых случаев (теперь симптомы не должны присутствовать большую часть времени в лютеиновую фазу, как это требовалось ранее; симптомы вызывают дистресс и/или влияют на активность дома — прежде были указания только на активность на работе и в учебе), так и размытия границ с другими психическими расстройствами (симптомы не должны полностью исчезать в течение нескольких дней после начала менструации).

В действующей версии МКБ (10-го пересмотра) как диагностическая единица выделен синдром предменструального напряжения (N94.3) в разделе акушерско-гинекологической патологии, при этом отсутствуют какие-либо четко сформулированные критерии диагностики, в том числе в отношении порога диагностики [9]. В разделе психических расстройств не дано определение ПМС или ПМДР, нет критериев диагностики, при этом есть указания, которые позволяют отнести ПМРН к другим рекуррентным расстройствам настроения /F38.1/: «Кратковременные депрессивные эпизоды, возникающие примерно 1 раз в 1 мес в течение последнего года, отдельные эпизоды длятся менее 2 нед, но отвечают критериям депрессивного эпизода легкой, средней или тяжелой степени», «Если же депрессивный эпизод возникает в связи с менструальным циклом, надо использовать рубрику F38.8, со вторым кодом вызвавшей это состояние причины (N94.8, болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом)».

Имеющийся диагностический стандарт в DSM требует подтверждения субъективного отчета о симптомах ежедневными перспективными дневниками. Пациентка должна вести дневник в течение 2—3 менструальных циклов, в котором она отмечает жалобы и интенсивность их проявлений. Предложено в общей сложности более 60 валидизированных оценочных шкал. Не существует данных о значительных преимуществах той или иной методики, но 24-пунктовая Ежедневная запись тяжести проблем (Daily Record of Severity of Problems, далее DRSP), включающая все симптомы из критериев диагностики DSM, используется в большинстве современных публикаций [11]. Согласно отдельным рекомендациям, для подтверждения диагноза ПМДР и обоснования фармакологического вмешательства изменения выраженности симптомов (в баллах по шкалам) внутри цикла от фолликулярной к лютеиновой фазе должны достигать минимум 50%. Этот показатель вычисляется по формуле:

[балл лютеиновой фазы – (балл фолликулярной фазы/балл лютеиновой фазы)] · 100%.

Дифференциальный диагноз. Не существует лабораторных (гематологических, биохимических или гормональных) тестов, подтверждающих диагноз ПМС. Исследования не показали достоверных различий со здоровыми женщинами в уровне циклических гормонов. Наиболее часто встречающиеся физические симптомы ПМДР — болезненность молочных желез и чувство переполнения (вздутия живота) — позволяют дифференцировать его с большим депрессивным расстройством. Необходимо исключить органические синдромы с проявлениями, похожими на ПМДР, такие как нарушения функции щитовидной железы, анемия, климактерический синдром. При этом могут оказаться полезными исследование функции щитовидной железы, полный анализ крови и анализ уровня фолликулостимулирующего гормона (далее ФСГ).

Эпидемиология. Данные о частоте встречаемости ПМС варьируют в широких пределах: от 30 до 80% женщин репродуктивного возраста. Расхождения в показателях обусловлены отсутствием до недавнего времени четких общепризнанных критериев, а также разным дизайном исследований.

Большинство женщин фертильного возраста переживают циклические изменения настроения и самочувствия, но расценивают их как нормальные и не требующие лечения: до 85% женщин имеют, по крайней мере, один симптом ПМС [12—14]. По данным T. Pearlstein [15, 16], от 15 до 20% женщин репродуктивного возраста имеют ПМС со значимо нарушенным функционированием. До 30% женщин субъективно испытывают необходимость в лечении [17]. Согласно E. Freeman (1995) и J. Gold (1997), более 35% женщин с ПМРН принимают медикаменты для облегчения симптомов или обращаются за помощью к врачам, у 4—5% женщин острые проявления ПМС приводят к временной утрате трудоспособности [3].

По данным разных авторов [5, 12, 18—20], у 3—10% женщин репродуктивного возраста симптомы оказывают негативное влияние на активность и ежедневное функционирование, могут нарушать взаимоотношения пациенток с окружающими и соответствуют критериям ПМДР, что накладывает огромное бремя на пациенток, их семьи и систему здравоохранения.

Согласно S. Johnson (2004) и E. Freeman (1995), возраст максимального проявления предменструальных симптомов — 25—35 лет [14].

В швейцарском общепопуляционном исследовании [21] выявлено, что 3% женщин репродуктивного возраста имеют критерии для диагностики ПМДР; индийские исследователи [22] сообщают о частоте в 6%; сплошное популяционное исследование нигерийских студентов-медиков [23] показало, что у 36% респонденток имеются критерии для диагностики ПМДР.

Различий в частоте встречаемости и тяжести симптомов ПМС среди европеоидной и негроидной рас выявлено не было, хотя представленность отдельных симптомов может варьировать, например, нарушения пищевого поведения в рамках ПМС чаще встречаются у негроидной расы [24], тогда как у «белых» женщин чаще выявляются колебания настроения и набор массы тела [25]. Боль встречается наиболее часто у представительниц Китая и в Гонконге [26].

Этиология и патогенез. Современные представления об этиопатогенезе ПМДР включают в себя несколько гипотез.

Гипотеза овариальных гормонов не является законченной и содержит множество противоречий. ПМС, очевидно, связан с овуляцией, так как симптомы не встречаются до начала овуляций в пубертате, при беременности и после менопаузы. Менструация сама по себе не является необходимой для развития ПМС, так как ПМС может возникать после гистерэктомии и эндометриальной аблации, если овариальная функция не страдает [11]. Однако каким именно образом наличие овуляции ассоциировано с поведенческими изменениями, изучено не до конца. Согласно первоначальному предположению, ПМДР вызвано нарушением баланса в соотношении эстроген/прогестерон с относительным дефицитом прогестерона. В связи с этим в 60-х годах XX века пациенток с ПМС лечили суппозиториями с прогестероном. Однако в более поздних исследованиях эти данные опровергнуты. В настоящее время существует консенсус, что биохимические изменения в ЦНС при ПМРН вызваны нормальными флюктуациями уровня гормонов во время овуляторного менструального цикла. Большинство экспертов склоняются в пользу сложных взаимоотношений между половыми стероидами и нейротрансмиттерами. Серотонин — нейротрансмиттер, уровень которого наиболее значимо изменяется под влиянием колебаний уровня половых стероидов [27, 37]. В исследованиях также подтверждается участие ГАМКергической, опиоидной и адренергической систем [28].

Предположительно, симптомы провоцируются половыми стероидами, продуцируемыми желтым телом яичника, так как циклические изменения настроения исчезают в ановуляторных циклах, когда желтое тело не сформировано. Назначаемые совместно с эстрогеном прогестагены и прогестерон способны вызывать симптомы, похожие на наблюдаемые при ПМС; при этом тяжесть симптомов зависит от уровня эстрогенов. Вероятно, женщины с ПМС имеют нарушения в нейротрансмиттерных системах, которые изменяют способность адаптироваться к физиологическим вариациям уровня гормонов.

Согласно недавнему шведскому исследованию, изменения настроения могут быть объяснены повышенной чувствительностью ЦНС к одному из метаболитов прогестерона — аллопрегнанолону. Являясь нейроактивным метаболитом, аллопрегнанолон действует на ГАМКергическую систему аналогично бензодиазепинам, барбитуратам и алкоголю — является положительным модулятором ГАМК-А системы. Его эффект противоположен действию этих веществ в обычных дозах — анксиогенный вместо атарактического. Однако известно, что все эти вещества также оказывают неблагоприятное действие на настроение в меньших дозах, чем применяются обычно [17, 29]. С помощью функциональной магнитно-резонансной томографии получены данные, что прогестерон/аллопрегнанолон в концентрациях от низких до умеренных вызывают у женщин активацию миндалевидного комплекса, аналогичную реактивной тревоге [29].

Согласно S. Stahl [30], аффективные симптомы в лютеиновой фазе обусловлены снижением уровня эстрогенов, обладающих нейропротективными свойствами, и увеличением уровня прогестерона. Показано, что эстрогены имеют ряд нейротрофических функций, благоприятно влияющих на работу ЦНС: регуляция экспрессии генов за счет воздействия на ядерные рецепторы эстрогенов в нейронах, за счет этого модуляция работы ряда нейротрансмиттерных систем (серотониновой, норадреналиновой, дофаминовой, глутамат- и ГАМКергических), усиление выработки факторов роста нервов, ферментов и рецепторов нейротрансмиттеров, подавление тормозных систем мозга (ГАМК) и стимуляция возбуждающих (глутамат). Согласно нейробиологическим исследованиям, нейротрофические функции эстрогенов проявляют себя в первой фазе цикла, достигают максимума в середине цикла, когда начинает повышаться уровень прогестерона, а затем на фоне снижения уровня эстрогенов прогестерон запускает обратные процессы: снижение числа дендритных шипиков, исчезновение новообразованных синапсов к концу цикла [30].

Серотониновая гипотеза постулирует, что у женщин с ПМДР нарушена чувствительность серотониновой системы к внешним воздействиям. Это особенно отчетливо проявляется в предменструальном периоде, когда под действием изменений уровня половых стероидов (циклического триггера изменений в ЦНС) возникают клинические симптомы нарушений настроения [31]. Изначальные отклонения в функционировании или дефицит серотонина повышает чувствительность к прогестерону, обусловливая симптомы ПМС [15].

Психосоциальная гипотеза говорит о том, что ПМС является осознаваемой манифестацией женского бессознательного конфликта женственности и материнства: предменструальные изменения напоминают женщине, что она не беременна и поэтому не выполняет ее традиционную женскую роль. Очевидно, подтвердить эту теорию с точки зрения научной доказательности довольно трудно.

Согласно когнитивной теории и теории социального научения, начало менструации — это нежеланное психологическое событие для женщин, восприимчивых к ПМДР. Эти женщины имеют негативные и экстремальные мысли, которые в дальнейшем подкрепляют нежелательность предменструальных симптомов. Пациентки с ПМДР развивают неадаптивные копинг-стратегии (такие как лабильность настроения, отстранение от работы или учебы, переедание) в попытках снизить сиюминутный стресс. Сиюминутное снижение стресса действует как подкрепление, приводящее к регулярному повторению симптомов, возникающих в предменструальном периоде.

Социокультуральная теория постулирует, что ПМДР — результат конфликта противоречивых ожиданий общества от женщины, которые предъявляются ей одновременно: продуктивного работника и рожающей матери. При этом ПМДР является приемлемым для нашей культуры проявлением неудовлетворенности женщин традиционной женской ролью в обществе.

Психологические теории, исходящие из возможной связи ПМС с невротизацией либо с индивидуальным или принятым в данной социокультуральной среде отношением к менструации, к настоящему времени не имеют доказательной базы.

— Наследственная отягощенность: монозиготные близнецы пациенток в два раза чаще страдают ПМС, чем дизиготные. Аналогично, дочери матерей с ПМС имеют на 70% более высокий риск развития ПМС, чем дочери матерей без ПМС [13]. Имеются данные о роли конкретных вариантов генов, кодирующих рецепторы серотонина и эстрогенов [32].

— Большое депрессивное расстройство в анамнезе [14, 33].

— Аффективное расстройство в семейном анамнезе.

— Сексуальное насилие в анамнезе, имеющееся в прошлом или настоящем, домашнее насилие.

— Ожирение [34].

— Курение [35], употребление алкоголя [32].

— Стресс [36].

— Дефицит отдельных микронутриентов. Тиамин, рибофлавин, ниацин, пиридоксин, фолаты и цианокобаламин вовлечены в различные механизмы биосинтеза нейротрансмиттеров, которые, возможно, участвуют в патофизиологии ПМС. Пиридоксин является кофактором в синтезе серотонина из аминокислоты триптофана, а рибофлавин необходим для активации пиридоксина. Дефицит ниацина может привести к истощению уровня триптофана, таким образом, снижая синтез серотонина. Тиамин требуется для метаболизма глюкозы и предшественников ГАМК. Цианокобаламин, пиридоксин и фолаты участвуют в образовании S-аденозилметионина и тетрагидробиоптерина, каждый из которых требуется для синтеза серотонина и дофамина [37]. В масштабном исследовании по изучению здоровья медицинских сестер Nurses’ Health Study (1057 женщин с ПМС и 1968 женщин группы контроля) было выявлено, что употребление тиамина и рибофлавина из пищевых источников (но не в виде БАД) значимо ассоциировано с меньшим риском развития ПМС. По другим витаминам значимых ассоциаций с риском ПМС не обнаружено, однако авторы говорят о необходимости дальнейших исследований в этом направлении, поскольку в их работе было много ограничений [37].

Лечение. Неопределенность в отношении патогенеза ПМС привела к тому, что предлагалось множество самых разных методов лечения. Из-за значительного плацебо-эффекта большое количество неконтролируемых исследований получили «ложноположительные» результаты и привели к преувеличению значимости отдельных видов неэффективной терапии. К настоящему времени большинство предложенных методов изучены в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), и лишь немногие из них подтвердили свою эффективность.

1. Психофармакотерапия. Исходя из представлений о тесных взаимоотношениях серотониновой системы с половыми гормонами и регуляцией настроения, она является обоснованной мишенью для интервенции при ПМДР. Существуют убедительные доказательства в поддержку использования селективных ингибиторов захвата серотонина (СИОЗС) для снижения симптомов ПМДР: их эффективность продемонстрирована в десятках РКИ [38]. В Кокрановских систематических обзорах (2009 г. — 2294 женщины; 2013 г. — 31 РКИ и 4372 женщины с клинически диагностированным ПМДР) выявлено, что СИОЗС высокоэффективны в лечении физических (p<0,00001), функциональных (p<0,00001) и поведенческих (p<0,00001), в том числе раздражительности, предменструальных симптомов (p<0,00001) [5, 15]. Авторы заключают, что доказательная база подтверждает эффективность СИОЗС при тяжелом ПМС, в связи с чем они рекомендованы в качестве терапии первой линии, когда оправдана фармакотерапия, и признаются наиболее эффективной терапевтической стратегией при ПМДР [15].

При этом необходимо отметить, что, согласно авторам систематических обзоров, в целом качество доказательности было между низким и умеренным, главным недостатком включенных в анализ исследований было плохое описание методов [15], по крайней мере, 21 исследование из 31 (2013 г.) финансировалось фармацевтическими компаниями [15].

Побочные эффекты относительно частые и дозозависимые [15]. Прекращение терапии СИОЗС в средних дозах в связи с побочными эффектами происходит в 2 раза чаще, чем в группах плацебо (p<0,00001, 15 РКИ, женщин 2447) [5, 15, 39]. Наиболее частыми побочными эффектами, ассоциированными с умеренными дозами СИОЗС, были тошнота (индекс потенциального вреда, number need to harm (NNH) = 7, т. е. у 1 из 7 женщин), астения или снижение энергии (NNH = 9), сонливость (NNH = 13), чувство усталости (NNH = 14), снижение либидо (NNH = 14) и потливость (NNH = 14) [15].

При лечении СИОЗС депрессивных и тревожных расстройств для достижения клинического эффекта, как правило, требуется от 4 до 8 нед (E. Freeman, 1999). Однако при ПМДР СИОЗС могут дать эффект в течение нескольких дней (M. Steiner, 1995). Это, возможно, связано с циклической природой ПМС, а также может отражать действие СИОЗС на нейрохимические мишени, отличные от вовлеченных в патогенез других аффективных расстройств: за быстрое действие СИОЗС в данном случае могут быть ответственны нейростероиды, в частности, метаболиты прогестерона (T. Pearlstein, 2002).

Быстрое наступление эффекта при ПМС позволяет использовать прерывистые режимы дозирования СИОЗС. К настоящему времени одобрены следующие варианты их назначения: 1) постоянный: СИОЗС принимается ежедневно в течение всего менструального цикла; 2) лютеиновый (прерывистый): препарат используется только во время лютеиновой фазы цикла; 3) полупрерывистый: прием каждый день, но с меньшими дозами препарата на время фолликулярной фазы и более высокими дозами на время лютеиновой фазы; 4) по требованию: женщина принимает препарат с момента возникновения симптомов до начала менструации. Избегание постоянного приема СИОЗС снижает риск побочных эффектов (T. Pearlstein, 2002). Согласно Кокрановскому обзору 2013 г., как постоянный, так и прерывистый режимы эффективно снижают симптомы, однако мало исследований, в которых напрямую сравнивались разные подходы, требуется больше данных [15]. В большинстве случаев выбор дозы СИОЗС и типа назначения может быть основан на индивидуальных предпочтениях женщины и модифицирован в соответствии с эффективностью и переносимостью выбранного режима [15].

Флуоксетин, пароксетин замедленного высвобождения и сертралин — единственные СИОЗС, одобренные FDA для лечения ПМДР. Однако Кокрановский обзор (2009) продемонстрировал, что все СИОЗС (флуокстин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам), а также трициклический антидепрессант кломипрамин эффективны в снижении предменструальных симптомов [5], а метаанализ (2008), включивший приблизительно 3000 женщин, продемонстрировал, что ни один СИОЗС не проявил себя как более эффективный, чем другие [39]. Однако было мало прямых сравнений отдельных СИОЗС, чтобы определить, является ли какой-либо препарат существенно более эффективным, чем другие, требуются дальнейшие исследования, и Кокрановское сотрудничество планирует в дальнейшем привести соответствующие обзоры.

Для лечения ПМС обычно используются относительно низкие дозы СИОЗС: дозозависимый эффект отмечается как в плане редукции симптомов, так и в отношении побочных эффектов, высокие дозы могут плохо переноситься. В исследованиях использовались дозы сертралина — 50—150 мг; флуоксетина — 10—20 мг; пароксетина — 5—25 мг; эсциталопрама — 10—20 мг; циталопрама — 10—30 мг.

Исследования, продемонстрировавшие превосходство СИОЗС при ПМДР, не включали женщин, которые принимали комбинированные оральные контрацептивы (КОК) или женщин моложе 18 лет. Однако многие взрослые женщины и подростки принимают СИОЗС и КОК одновременно по другим причинам, о серьезных побочных эффектах данной комбинации не сообщалось. Назначение СИОЗС при ПМДР девушкам моложе 18 лет не изучено в исследованиях и, учитывая повышенный риск суицида при применении СИОЗС в данной возрастной группе, лучше выбирать другие виды терапии.

СИОЗС впервые были лицензированы для лечения ПМДР в США, однако в Европе отношение к ПМДР и, в частности, к его лечению с помощью СИОЗС длительное время оставалось скептическим: европейские эксперты не признавали целостность этого синдрома и длительное время СИОЗС не имели лицензии на его лечение (Ismail, 2006).

В исследованиях получены данные о высоком риске рецидива после прекращения терапии (E. Freeman, 2009; T. Pearlstein, 1994). Этот риск наибольший у женщин с изначально тяжелыми симптомами и у тех, кто не достиг ремиссии, что важно принимать во внимание при определении оптимальной длительности лечения (E. Freeman 2009).

E. Freeman и соавт. [40, 41] продемонстрировали, что венлафаксин (антидепрессант двойного действия) также превосходит плацебо у женщин с ПМДР, ответ на лечение был относительно быстрым, иногда возникающим в первом цикле лечения, в то время как несеротонинергические антидепрессанты (мапротилин, бупропион) проявили себя как неэффективные средства при ПМДР.

Отдельные анксиолитики (буспирон, алпразолам), литий и антиконвульсанты протестированы в нескольких клинических исследованиях при ПМДР, но доказательная база для их применения ограничена [42—45].

2. Гормональная терапия. Исходя из современных представлений об этиологии и патогенезе ПМДР, подавление овуляции является патогенетическим методом терапии этого состояния. Так, во множестве РКИ обнаружены положительные эффекты антигонадотропного препарата, синтетического андрогена даназола и аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (золадекс), подавляющих овариальный цикл [46], однако при их использовании высок риск тяжелых побочных эффектов (набора массы тела, маскулинизации, остеопороза), поэтому они не могут использоваться долговременно.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) также подавляют овуляцию при гораздо более благоприятном профиле побочных эффектов, поэтому их применение при ПМС патогенетически и клинически обосновано. Однако хорошо исследованы при ПМДР только КОК, содержащие дроспиренон и низкие дозы эстрогенов. L. Lopez и соавт. [6] в систематическом обзоре (данные 5 РКИ, 1920 женщин) заключили, что дроспиренон 3 мг в сочетании c этинилэстрадиолом 20 мкг/30 мкг эффективен при лечении ПМДР, при этом остается неизученным, сохраняется ли лечебный эффект КОК после 3 циклов использования препаратов. Согласно недавнему систематическому обзору R. Verma и соавт. [47], дроспиренон с этинилэстрадиолом в различных РКИ продемонстрировали отличный эффект при лечении симптомов ПМС. Препараты официально одобрены (FDA) для лечения симптомов ПМДР у женщин, которые уже выбрали КОК для контрацепции. В России к настоящему моменту только два КОК, а именно дроспиренонсодержащий КОК и фортифицированный фолатами дроспиренонсодержащий КОК (препараты «Джес» и «Джес плюс»), имеют официально зарегистрированное показание «Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома (ПМС)» и могут активно использоваться для терапии данного состояния. Пока неизвестно, являются ли препараты с дроспиреноном более эффективными, чем КОК с другими прогестинами (в частности, с левоноргестрелом 150 мг или дезогестрелом 150 мг в составе), для выяснения этого вопроса требуются специальные исследования [6].

В ограниченном числе исследований было обнаружено, что овариальная супрессия с помощью эстрадиола (трансдермально или подкожно) может ликвидировать предменструальные симптомы при долговременном использовании (Smith 1995; Watson 1990), однако в настоящее время нет доказательных данных в поддержку эффективности этого подхода, не опубликованы РКИ, Кокрановское сотрудничество опубликовало лишь протокол о необходимости обобщения информации по применению эстрогена не в составе КОК для лечения ПМС [11, 16].

В отношении использования прогестерона для лечения ПМС больше отрицательных данных, чем положительных [48]. Систематический обзор 14 РКИ обнаружил отсутствие улучшения предменструальных симптомов при использовании синтетических прогестероноподобных препаратов в сравнении с плацебо [49].

Имеются отдельные исследования о положительном эффекте бромокриптина в облегчении чувствительности молочных желез [50—52], диуретиков (спиронолактона [49], метолазона [53]) в отношении задержки жидкости, ацетазоламида (диакарба) при ПМДР, резистентном к психофармакотерапии [54], нестероидных противовоспалительных средств (НПВС, мефенаминовой кислоты, напроксена натрия) для облегчения болевых и физических симптомов, β-блокаторов (атенолола и пропранолола) в отношении раздражительности [49].

На фоне фармакологического лечения симптомы ПМС имеют тенденцию к быстрому разрешению, однако после прекращения лечения симптомы также быстро возвращаются. Поскольку расстройство имеет тенденцию к хроническому течению, может потребоваться лечение в течение 20 лет и более, важны долговременные эффекты вмешательства (A. Rapkin, 2008) и подбор терапии индивидуально с учетом наименьшего количества неблагоприятных эффектов [15].

В настоящее время проводится большое количество исследований и систематический сбор данных с позиций доказательной медицины в отношении применения немедикаментозных средств при ПМДР. A. Whelan и соавт. [55, 56] в систематическом обзоре объединили 62 растения, витамина и минерала, в отношении которых когда-либо были сделаны заявления о пользе при ПМС. Они обнаружили, что доказательная база существует для 10 из 62 средств. Гетерогенность длительности исследований, специфических продуктов, доз и способов оценки эффективности исключает возможность метаанализа для большинства натуральных продуктов. Данные подтверждают, что эффективным может быть использование при ПМС кальция, авраамовых ягод (витекс священный) и пиридоксина, но только кальций имеет доказательность хорошего качества.

В базах данных и поисковых системах (Кокрановского сотрудничества, PubMed) не обнаруживается интервенционных исследований по применению фолатов при ПМС. Это не согласуется с большим количеством данных о пользе приема фолатов при депрессии. Нарушения обмена фолатов уже несколько десятилетий изучаются в качестве одного из факторов, играющих роль в возникновении расстройств настроения. Так, известно, что более 1/3 больных с депрессией имеют дефицит фолатов [57], тяжесть и длительность депрессии значимо связана с уровнем фолатов сыворотки крови [58], низкий уровень фолатов в диете, плазме крови и эритроцитах ассоциирован с повышенным риском депрессии у субъектов из общей популяции (метаанализ 11 исследований, n=15 315) [59, 60]. Дефицит фолатов приводит к нарушению превращения гомоцистеина в метионин и, следовательно, к снижению уровня метионина и повышению уровня гомоцистеина [57]. Гомоцистеин оказывает токсическое влияние на эндотелий сосудов и нейрональную ткань, а метионин, наоборот, является необходимым компонентом для правильной работы ЦНС: участвует в синтезе эссенциальных фосфолипидов (фосфатидилхолин) и нейротрансмиттеров (серотонин, мелатонин, адреналин, дофамин), а также клеточных рецеп