Влияние комбинированного орального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, на систему гемостаза

Влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на систему гемостаза определяется в первую очередь дозой и типом эстрогенового компонента и в меньшей степени типом прогестагена, входящего в их состав. КОК претерпели значительные изменения с момента их появления в 60-х годах прошлого века, включая снижение дозы эстрогена (этинилэстрадиола — EE) и введение в их состав новых прогестагенов с более благоприятным клиническим профилем [6]. Однако настоящим прорывом в области пероральной гормональной контрацепции стала разработка препаратов на основе эстрадиола (Е2) — эстрогена, идентичного синтезируемому в организме женщины. Таким препаратом является Клайра, содержащая в своем составе эстрадиола валерат (Е2В) и диеногест (ДНГ), в режиме приема, напоминающем динамику естественного менструального цикла.

Молекула ЕЕ содержит очень стабильную 17α-этильную группу, которая сохраняется в процессе метаболизма и до экскреции оказывает выраженное влияние на органы-мишени, в частности на печень. При сохранении контрацептивной активности молекула Е2 ввиду отсутствия этинильного радикала оказывает менее выраженное влияние на гепатоциты. Е2В после приема внутрь быстро расщепляется до идентичного натуральному 17β-эстрадиола и валериановой кислоты, что происходит уже во время всасывания в слизистой оболочке кишечника. В целом эффекты 2 мг Е2В соответствуют таковым 15—20 мкг ЕЕ, однако они несколько ниже в отношении метаболизма в гепатоцитах (синтез ангиотензиногена, транспортных белков, факторов коагуляции) [3].

Прогестаген четвертого поколения ДНГ является производным 19-нортестостерона, однако в его составе отсутствует этиниловая группа в позиции С-17 и имеется дополнительная двойная связь в В кольце (9—10 С), что придало ему ряд специфических свойств: он обладает выраженной гестагенной активностью, сравнимой с таковой 19-нортестостерона, при этом у него нет эстрогенной, глюкокортикоидной и андрогенной активности. Кроме того, ДНГ обладает очень ценным качеством — антиандрогенной активностью, что в значительной мере расширяет спектр его применения в клинической практике. Будучи гибридным прогестагеном, ДНГ обладает всеми преимуществами, свойственными как 19-нортестостерону, так и производным прогестерона: высокой биодоступностью, высокой селективностью, метаболической нейтральностью и выраженным гестагенным влиянием на эндометрий [3].

Клайра характеризуется уникальным динамическим режимом дозирования, при котором дозировка обоих гормональных компонентов подобрана с учетом минимальной эффективной дозы для каждого дня цикла. Каждый 28-дневный цикл включает 3 мг Е2В в 1—2-й день; Е2В 2 мг/ДНГ 2 мг в 3—7-й день; Е2В 2 мг/ДНГ 3 мг в 8—24-й день; Е2В 1 мг в 25—26-й день и плацебо в 27—28-й день. Раннее преобладание эстрогена с постепенным снижением дозы (с 3 дo 2 и до 1 мг) обеспечивает начальную пролиферацию эндометрия и повышение его чувствительности к воздействию прогестагена, начиная с середины цикла. Повышающаяся доза прогестагена (от 0 до 2 и до 3 мг) создает преобладание прогестагенного влияния во второй половине цикла, обеспечивая стабильность стромы эндометрия, особенно к концу цикла. Безусловно, ДНГ был выбран для этого препарата как прогестаген, оказывающий наиболее мощное трансформирующее влияние на эндометрий. При этом точный режим дозирования обеспечивает надежный контрацептивный эффект и хороший контроль цикла [3].

Цель настоящего исследования — изучение влияния препарата, содержащего E2B и ДНГ (Клайра), в сравнении с препаратом, содержащим ЕЕ и левоноргестрел (ЛНГ), на параметры системы гемостаза.

Обследованы 30 женщин (средний возраст 27,7±2,9 года), нуждающихся в контрацепции. 1-ю группу составили 15 пациенток, получавших КОК Клайра, 2-ю группу — 15 женщин, получавших КОК, 28-дневный цикл которого включает 30 мкг ЕЕ и 150 мкг ЛНГ в 1—21-й день и 7-дневный перерыв. Параметры системы гемостаза оценивали исходно и по окончании 3-го цикла приема препаратов.

Критерии исключения: аллергические реакции на компоненты препаратов, беременность, лактация, прием гормональных препаратов в течение 3 предшествующих месяцев, заболевания или состояния, которые могут влиять на абсорбцию, метаболизм или экскрецию изучаемых веществ, заболевания щитовидной железы, клинически значимая депрессия, изучаемые параметры, исходно выходящие за пределы референсных значений, противопоказания к приему КОК, относящиеся к категориям 2, 3 и 4, согласно критериям приемлемости использования КОК ВОЗ [8].

Всем пациенткам проводилось комплексное обследование, включавшее оценку антропометрических данных и гинекологический осмотр. Лабораторные исследования выполнялись в лабораториях «Инвитро». Исследование параметров гемостаза проводилось на автоматическом анализаторе гемостаза и помощью наборов Dade-Behring (Германия).

Первичными целевыми параметрами были фрагменты протромбина 1+2 (Ф1+2) и D-димер. Вторичные целевые параметры включали маркеры активации (протромбин), факторы прокоагуляции (фибриноген, фактор VII, фактор VIII) и антикоагуляции (антитромбин III, протеин С, протеин S, резистентность к активированному протеину С (РАПС) на основе определения активированного частичного тромбопластинового времени).

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft Inc). Количественные показатели представлялись в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивались при помощи парного критерия Вилкоксона (для двух временных точек). Сравнение количественных показателей в группах осуществлялось при помощи U-теста Манна—Уитни.

Все пациентки завершили исследование. Женщины в 1-й и 2-й группах были сравнимы по возрасту, массе тела и исходным значениям изучаемых параметров. Все значения исследуемых параметров находились в пределах референсных значений как исходно, так и через 3 цикла приема изучаемых препаратов. Изменения уровня маркеров активации свертывания на фоне контрацепции представлены в табл. 1. На фоне приема Е2В/ДНГ отмечалось менее выраженное увеличение Ф 1+2 в сравнении с таковым в группе ЕЕ/ЛНГ, которое, однако, не достигало достоверной значимости. Уровень D-димера через 3 цикла контрацепции был достоверно значимо ниже в группе Е2В/ДНГ в сравнении с группой ЕЕ/ЛНГ (p<0,05).

Изменения уровня прокоагулянтных и антикоагулянтных факторов на фоне контрацепии представлены в табл. 2.

Изменения факторов прокоагуляции, таких как фибриноген и фактор VII, были менее выражены в группе Е2В/ДНГ в сравнении с ЕЕ/ЛНГ, хотя и не достигали достоверной значимости. Уровень фактора VIII практически не изменялся в обеих группах. Что касается факторов антикоагуляции, то их значения в процессе исследования оставались практически неизменными.

Согласно исследованиям последних лет, прием КОК приводит к сдвигам в системе гемостаза (обычно в пределах нормы), свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции, при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза. Прием КОК сопровождается увеличением уровня факторов II, VII, VIII, X и фибриногена, а также снижением уровня протеина S, антитромбина и нарушением чувствительности к активированному протеину С. В то же время КОК могут благоприятно влиять на фибринолиз, снижая уровень ингибитора активатора плазминогена-1 и увеличивая уровень плазминогена. Влияние КОК на систему гемостаза обусловлено в первую очередь их эстрогеновым компонентом [6]. Прогестагеновый компонент оказывает модулирующее влияние на эффекты эстрогенов. Прогестагены первого поколения, такие как норэтистерон, усугубляют эти эффекты за счет того, что продукты их метаболизма обладают эстрогеновой активностью. Прогестагены третьего поколения способствуют развитию приобретенной РАПС [6]. Поэтому на сегодняшний день во многих исследованиях именно прогестаген второго поколения ЛНГ считается «золотым стандартом» при тестировании КОК в отношении их влияния на систему гемостаза и развитие тромботических осложнений. 

Первичный метаболизм эстрогенов в печени при пероральном введении приводит к увеличению синтеза в ней факторов VII, X и фибриногена [6]. Данные зарубежных исследований говорят о том, что эффект E2B в отношении индукции синтеза белков печени, таких как синтез ангиотензиногена, транспортных белков, факторов коагуляции, менее выражен в сравнении с ЕЕ [2, 4, 5, 7].

Данные настоящего исследования говорят о хорошем профиле безопасности обоих исследуемых препаратов, учитывая тот факт, что на фоне их приема изучаемые параметры системы гемостаза не выходили за пределы референсных значений. При этом Клайра оказывает сходное или менее выраженное влияние на параметры системы гемостаза нежели монофазный КОК, содержащий ЕЕ и ЛНГ. Это выражается в достоверно значимом меньшем увеличении уровня D-димера. Изменения значений факторов прокоагуляции и антикоагуляции также были менее выраженными в группе пациенток, получавших Клайра, хотя не достигали достоверной значимости. Сходные данные были получены в открытом перекрестном рандомизированном исследовании C. Klipping и соавт. [2], изучавших действие на гемостаз препарата, содержащего Е2В/ДНГ, с динамическим режимом дозирования и монофазного препарата, содержащего ЕЕ/ЛНГ, в течение 3 мес приема. В данном исследовании были получены достоверно значимые различия в пользу препарата Клайрапо влиянию на уровень D-димера [3]. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях В.И. Линникова и Н.И. Бондаренко [1], изучавших влияние препарата Клайра на гемостаз в сравнении с ЛНГ, содержащими КОК, также было показано, что Клайра оказывает меньшее влияние на маркеры гемостаза. В первом открытом исследовании женщины в возрасте 18—50 лет были рандомизированы в группы, получавшие Клайра (n=30) или трехфазный КОК, содержащий 30 мкг ЕЕ/50 мкг ЛНГ в 1—6-й день, 40 мкг ЕЕ/75 мкг ЛНГ на 7—11-й день, 30 мкг ЕЕ/125 мкг ЛНГ на 12—21-й день и плацебо на 22—28-й день в течение 10 циклов (n=28). Достоверно значимых различий изучаемых параметров между группами выявлено не было. Во втором открытом перекрестном исследовании сравнивали эффективность препарата Клайра и монофазного КОК, содержащего 30 мкг ЕЕ и 150 мкг ЛНГ, в течение 4 циклов с участием 22 женщин в возрасте 19—48 лет. В группе женщин, получавших препарат Клайра, отмечалось менее выраженное изменение уровня D-димера (р<0,05), что согласуется с данными настоящего исследования, а также абсолютное изменение РАПС. В обоих исследованиях уровень изучаемых параметров колебался в пределах референсных значений.

Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что препарат Клайра практически не оказывает влияния на гемостазиологические параметры. Несмотря на то что при применении препарата Клайра и КОК сравнения, содержащий ЕЕ/ЛНГ, изменения находились в пределах референсных значений, влияние препарата Клайра на систему гемостаза было менее выраженным.