Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза, приводящей к усиленной секреции кортизола корой надпочечников [1].

У пациентов, не получающих лечение, очень высок риск развития осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и остеопороз [2]. Смертность в этой группе пациентов в 1,7—4,8 раза выше, чем в популяции, однако при своевременной диагностике и лечении (в случае достижения ремиссии) она не отличается от таковой в общей популяции [3].

Всем пациентам с подозрением на БИК проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) гипофиза. Однако даже при использовании контрастного усиления чувствительность метода не превышает 80%. Около 20% пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом в связи с отсутствием признаков аденомы на МРТ-изображениях для подтверждения диагноза нуждаются в проведении селективного забора крови из нижних каменистых синусов [4, 5].

Транссфеноидальная аденомэктомия является методом выбора при лечении пациентов с БИК. Частота развития ремиссии после хирургического лечения составляет от 59 до 94%, а рецидив заболевания возникает у 3—46% пациентов [6—8].

Поскольку частота развития ремиссии в послеоперационном периоде сильно различается в разных группах пациентов, можно предположить связь выявляемости аденомы при МРТ и отдаленных результатов нейрохирургического лечения.

Цель исследования — оценить отдаленные результаты нейрохирургического лечения в зависимости от обнаружения аденомы при МРТ на дооперационном этапе у пациентов с БИК.

Проведено одноцентровое ретроспективное когортное наблюдательное открытое контролируемое исследование с участием пациентов с лабораторно подтвержденным эндогенным гиперкортицизмом, перенесших транссфеноидальную аденомэктомию.

Критерии включения. В исследование были включены пациенты, независимо от пола и возраста, перенесшие транссфеноидальную аденомэктомию в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России с 2009 по 2011 г. Диагноз БИК был подтвержден послеоперационным гистологическим исследованием. При отборе участников гиперкортицизм подтверждался положительными результатами диагностических тестов:

— повышенной экскрецией свободного кортизола с мочой, собранной за 24 ч (референтный интервал 60—413 нмоль/сут);

— повышенного содержания кортизола в крови в 23 ч (референтный интервал 46—270 нмоль/л).

Центральный генез гиперкортицизма (диагноз БИК) подтверждался обнаружением аденомы гипофиза при МРТ, а в случае отсутствия признаков аденомы — путем определения концентрации АКТГ в ходе селективного забора крови из нижних каменистых синусов.

Критерии исключения. В исследование не были включены пациенты, перенесшие повторное оперативное вмешательство на гипофизе.

Все клинические, лабораторные и инструментальные манипуляции были проведены на базе одного учреждения (ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва).

Исследование проводилось с 2015 по 2017 г. В исследовании использовалась медицинская документация пациентов, прооперированных с 2009 по 2011 г. В течение 5 лет после нейрохирургического лечения пациенты наблюдались в стационарных условиях с оценкой динамики лабораторных и инструментальных показателей. Пациенты, не обратившиеся за помощью в течение 5 лет, приглашались для оценки ремиссии в амбулаторных условиях.

Основной конечной точкой исследования были частота рецидивов в течение 5-летнего периода после нейрохирургического лечения и ее связь с результативностью МРТ, проведенной на дооперационном этапе.

В рамках исследования были проанализированы размеры обнаруженных при МРТ аденом гипофиза и их связь с частотой рецидивов БИК после нейрохирургического лечения.

Ремиссия подтверждалась развитием надпочечниковой недостаточности и/или нормализацией содержания кортизола в крови и свободного кортизола в суточной моче. Гормональные исследования крови (АКТГ, кортизол) проводились на электрохемолюминесцентном анализаторе (Cobas e601) стандартными наборами. Определение содержания свободного кортизола в суточной моче проводили иммунохемолюминесцентным методом на аппарате Vitros ECi с предварительной экстракцией диэтиловым эфиром. МРТ проводили в соответствии со стандартным протоколом на аппарате Siemens Magnetom Harmony 1.0T с контрастом на основе гадолиния.

В ходе исследования участники были разделены на две группы в зависимости от того, была ли обнаружена аденома на МРТ до нейрохирургического лечения.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ«Эндокринологический научный центр» Минздрава России (протокол № 12 от 28.10.15).

Статистическая обработка полученных результатов выполнена с помощью программы Statistica 10.0 («Statsoft Inc.», США). Описание количественных данных представлено в виде медианы (Me) и процентилей (Q25%; Q75%). Соотношения качественных признаков представлены в виде долей (%). Для сравнения групп по качественным признакам использовался критерий Фишера. Сравнительный анализ количественных признаков в подгруппах проводили с помощью критерия Манна—Уитни; статистически значимыми считали различия при p<0,05.

В исследование были включены 105 пациентов (85 женщин и 20 мужчин) с БИК в возрасте 37 (29; 50) лет; самому младшему было 16 лет, а старшему — 53 года.

В 1-ю группу вошли 70 пациентов, аденома которых была визуализирована до операции.

Во 2-ю группу вошли 35 пациентов, у которых аденома гипофиза не была выявлена при МРТ с контрастированием. Общие характеристики пациентов сведены в табл. 1.

Размер аденом на МРТ-изображениях составил в среднем 8 мм (5, 11; мин. 0,3 мм; макс. 29 мм), включая 6 макроаденом размером от 10 до 29 мм (Ме=13,4 мм).

После первой транссфеноидальной аденомэктомии ремиссия была диагностирована у 87 (82,8%) пациентов (рис. 1):

— у 62 пациентов, которым аденома была визуализирована при МРТ;

— у 25 пациентов, не имевших признаков аденомы гипофиза при МРТ.

Повторное нейрохирургическое лечение было выполнено 28 пациентам:

— у 10 ввиду отсутствия ремиссии после первого оперативного лечения;

— у 18 из-за развития рецидива.

После повторного хирургического лечения ремиссия БИК была достигнута у 12 (43%) пациентов. Лучевая терапия была проведена 24 пациентам и у 6 была выполнена адреналэктомия. Исходы различных видов лечения в зависимости от результативности МРТ приведены в табл. 2.

Через 5 лет после нейрохирургического лечения ремиссия сохранялась у 76 (72,8%) пациентов:

— у 49 пациентов из 70 с визуализированной на дооперационном этапе аденомой гипофиза;

— у 27 пациентов из 35 без визуализированной на МРТ аденомы (рис. 2).

У 36 пациентов возник рецидив, и 14 пациентов находятся в активной стадии гиперкортицизма в течение 5 лет.

В ходе исследования мы не выявили связи между результативностью МРТ (обнаружение аденомы) и частотой рецидивов в течение 5 лет после нейрохирургического лечения пациентов с БИК.

В ходе исследования не было выявлено связи между результативностью МРТ (обнаружением аденомы) и частотой развития рецидивов после нейрохирургического лечения пациентов с БИК.

До 20% АКТГ-секретирующих аденом гипофиза не определяется на МРТ [9].

По данным литературы [10—13], ремиссия после нейрохирургического лечения развивается у 54—93% пациентов в случае визуализации аденомы при МРТ на дооперационном этапе, а если при МРТ аденома обнаружена не была — в 50—71% случаев. Указанные значения могут быть обусловлены выбором различных критериев ремиссии. Чаще всего ремиссию подтверждают развитие надпочечниковой недостаточности, нормализация содержания кортизола в крови или положительный результат малой дексаметазоновой пробы [12—16].

По результатам нашего исследования, ремиссия БИК после нейрохирургического лечения наступила у 71% пациентов с невизуализированной при МРТ аденомой гипофиза и у 88% больных с обнаруженной при МРТ аденомой гипофиза. Это различие не достигало статистической значимости (p=0,59).

Сопоставимые результаты были получены в исследовании S. Salenave и соавт., в которое были включены 54 пациента. Частота развития ремиссии после операции составила 78% у пациентов без визуализированной при МРТ аденомы и у 88% пациентов с обнаруженной при МРТ аденомой гипофиза [11]. H. Cebula и соавт. также не выявили статистически значимой связи между частотой развития ремиссии БИК после нейрохирургического лечения и обнаружением аденомы при МРТ (в исследовании участвовали 182 пациента, длительность наблюдения составляла 21±19,2 мес) [13].

В исследование J. Chen и соавт. [16] были включены 174 пациента, которых наблюдали в течение 5 лет. Участников разделили на группы по концентрации кортизола в крови после оперативного лечения: у пациентов с концентрацией менее 3 мг/дл частота развития рецидива составила 7%, у пациентов с концентрацией от 3 до 8 мг/дл — 100%.

D. Bochicchio и соавт. [15] показали, что длительные периоды послеоперационной надпочечниковой недостаточности, требующие заместительной терапии глюкокортикоидами, связаны с более низкой частотой рецидивов. B. Hofmann и соавт. [17] подтвердили, что частота рецидивов увеличивается с возрастанием длительности наблюдения.

С использованием аналогичных критериев ремиссии после нейрохирургического лечения (снижение концентрации кортизола в крови до 2—5 мг/дл, развитие надпочечниковой недостаточности, требующей заместительной терапии глюкокортикоидами) при сопоставимой продолжительности наблюдения большинство авторов сообщают о частоте рецидивов БИК в пределах от 5 до 20% [15, 17—19].

Полученные нами результаты указывают на более частое развитие рецидивов гиперкортицизма в группе пациентов с обнаруженной на МРТ аденомой гипофиза, чем описано ранее, что может быть связано, в том числе, с большей продолжительностью исследования. Так, в исследовании I. Ciric и соавт. [10] было установлено, что частота рецидивов у пациентов с БИК за 20 лет возрастает от 1,19 до 32,15% в год.

При использовании МРТ с большей разрешающей способностью количество выявленных аденом могло увеличиться; кроме того, состояние после двусторонней адреналэктомии приравнивалось к отсутствию ремиссии. Однако значения коэффициента достоверности p достаточно велики, чтобы данные факторы могли повлиять на полученный результат.

Не выявлено взаимосвязи между частотой развития ремиссии в течение 5 лет после нейрохирургического лечения пациентов с БИК и результативностью МРТ с контрастным усилением (обнаружением аденомы) в предоперационном периоде.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование проведено при поддержке Российского научного фонда (грант № 15−15−30032).

Конфликт интересов. Коллектив авторов подтверждает отсутствие конфликта интересов по данному исследованию в ходе его проведения и на момент подачи рукописи данной статьи в редакцию, о котором следовало сообщить.

Участие авторов: сбор клинического материала, подбор пациентов, анализ результатов, написание текста статьи — П.М. Хандаева; идея работы, разработка дизайна исследования, анализ результата, коррекция текста — Ж.Е. Белая; общая идея работы, коррекция текста, обсуждение результатов — Л.Я. Рожинская и Г.А. Мельниченко; МРТ- исследование, анализ результатов — А.В. Воронцов; нейрохирургические манипуляции, сбор послеоперационного материала, обсуждение и анализ результатов — А.Ю. Григорьев; патоморфологическое исследование послеоперационного материала, обсуждение и анализ результатов — И.А. Воронкова, А.М. Лапшина; проведение селективного забора крови из НКС, обсуждение результатов — И.И. Ситкин