Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Хандаева П.М.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Белая Ж.Е.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Рожинская Л.Я.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Воронцов А.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ

Григорьев А.Ю.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Воронкова И.А.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Лапшина А.М.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Ситкин И.И.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва

Мельниченко Г.А.

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Оценка исходов нейрохирургического лечения пациентов с болезнью Иценко—Кушинга в зависимости от наличия визуализации аденомы при МРТ. Пятилетнее наблюдение

Авторы:

Хандаева П.М., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Воронцов А.В., Григорьев А.Ю., Воронкова И.А., Лапшина А.М., Ситкин И.И., Мельниченко Г.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2017;63(5): 276‑281

Просмотров: 874

Загрузок: 18

Как цитировать:

Хандаева П.М., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Воронцов А.В., Григорьев А.Ю., Воронкова И.А., Лапшина А.М., Ситкин И.И., Мельниченко Г.А. Оценка исходов нейрохирургического лечения пациентов с болезнью Иценко—Кушинга в зависимости от наличия визуализации аденомы при МРТ. Пятилетнее наблюдение. Проблемы эндокринологии. 2017;63(5):276‑281.
Khandaeva PM, Belaia ZhE, Rozhinskaia LIa, Vorontsov AV, Grigor'ev AIu, Voronkova IA, Lapshina AM, Sitkin II, Melnichenko GA. Five years follow up of patients with Cushing’s disease with and without visualized pituitary adenoma on MRI, who underwent transsphenoidal adenomectomy. Problemy Endokrinologii. 2017;63(5):276‑281. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl2017635276-281

?>

Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза, приводящей к усиленной секреции кортизола корой надпочечников [1].

У пациентов, не получающих лечение, очень высок риск развития осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и остеопороз [2]. Смертность в этой группе пациентов в 1,7—4,8 раза выше, чем в популяции, однако при своевременной диагностике и лечении (в случае достижения ремиссии) она не отличается от таковой в общей популяции [3].

Всем пациентам с подозрением на БИК проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) гипофиза. Однако даже при использовании контрастного усиления чувствительность метода не превышает 80%. Около 20% пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом в связи с отсутствием признаков аденомы на МРТ-изображениях для подтверждения диагноза нуждаются в проведении селективного забора крови из нижних каменистых синусов [4, 5].

Транссфеноидальная аденомэктомия является методом выбора при лечении пациентов с БИК. Частота развития ремиссии после хирургического лечения составляет от 59 до 94%, а рецидив заболевания возникает у 3—46% пациентов [6—8].

Поскольку частота развития ремиссии в послеоперационном периоде сильно различается в разных группах пациентов, можно предположить связь выявляемости аденомы при МРТ и отдаленных результатов нейрохирургического лечения.

Цель исследования — оценить отдаленные результаты нейрохирургического лечения в зависимости от обнаружения аденомы при МРТ на дооперационном этапе у пациентов с БИК.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое ретроспективное когортное наблюдательное открытое контролируемое исследование с участием пациентов с лабораторно подтвержденным эндогенным гиперкортицизмом, перенесших транссфеноидальную аденомэктомию.

Критерии соответствия

Критерии включения. В исследование были включены пациенты, независимо от пола и возраста, перенесшие транссфеноидальную аденомэктомию в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России с 2009 по 2011 г. Диагноз БИК был подтвержден послеоперационным гистологическим исследованием. При отборе участников гиперкортицизм подтверждался положительными результатами диагностических тестов:

— повышенной экскрецией свободного кортизола с мочой, собранной за 24 ч (референтный интервал 60—413 нмоль/сут);

— повышенного содержания кортизола в крови в 23 ч (референтный интервал 46—270 нмоль/л).

Центральный генез гиперкортицизма (диагноз БИК) подтверждался обнаружением аденомы гипофиза при МРТ, а в случае отсутствия признаков аденомы — путем определения концентрации АКТГ в ходе селективного забора крови из нижних каменистых синусов.

Критерии исключения. В исследование не были включены пациенты, перенесшие повторное оперативное вмешательство на гипофизе.

Условия проведения

Все клинические, лабораторные и инструментальные манипуляции были проведены на базе одного учреждения (ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва).

Продолжительность исследования

Исследование проводилось с 2015 по 2017 г. В исследовании использовалась медицинская документация пациентов, прооперированных с 2009 по 2011 г. В течение 5 лет после нейрохирургического лечения пациенты наблюдались в стационарных условиях с оценкой динамики лабораторных и инструментальных показателей. Пациенты, не обратившиеся за помощью в течение 5 лет, приглашались для оценки ремиссии в амбулаторных условиях.

Основной исход исследования

Основной конечной точкой исследования были частота рецидивов в течение 5-летнего периода после нейрохирургического лечения и ее связь с результативностью МРТ, проведенной на дооперационном этапе.

Дополнительные исходы исследования

В рамках исследования были проанализированы размеры обнаруженных при МРТ аденом гипофиза и их связь с частотой рецидивов БИК после нейрохирургического лечения.

Методы регистрации исходов

Ремиссия подтверждалась развитием надпочечниковой недостаточности и/или нормализацией содержания кортизола в крови и свободного кортизола в суточной моче. Гормональные исследования крови (АКТГ, кортизол) проводились на электрохемолюминесцентном анализаторе (Cobas e601) стандартными наборами. Определение содержания свободного кортизола в суточной моче проводили иммунохемолюминесцентным методом на аппарате Vitros ECi с предварительной экстракцией диэтиловым эфиром. МРТ проводили в соответствии со стандартным протоколом на аппарате Siemens Magnetom Harmony 1.0T с контрастом на основе гадолиния.

Анализ в подгруппах

В ходе исследования участники были разделены на две группы в зависимости от того, была ли обнаружена аденома на МРТ до нейрохирургического лечения.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ«Эндокринологический научный центр» Минздрава России (протокол № 12 от 28.10.15).

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных результатов выполнена с помощью программы Statistica 10.0 («Statsoft Inc.», США). Описание количественных данных представлено в виде медианы (Me) и процентилей (Q25%; Q75%). Соотношения качественных признаков представлены в виде долей (%). Для сравнения групп по качественным признакам использовался критерий Фишера. Сравнительный анализ количественных признаков в подгруппах проводили с помощью критерия Манна—Уитни; статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование были включены 105 пациентов (85 женщин и 20 мужчин) с БИК в возрасте 37 (29; 50) лет; самому младшему было 16 лет, а старшему — 53 года.

В 1-ю группу вошли 70 пациентов, аденома которых была визуализирована до операции.

Во 2-ю группу вошли 35 пациентов, у которых аденома гипофиза не была выявлена при МРТ с контрастированием. Общие характеристики пациентов сведены в табл. 1.

Таблица 1. Общие характеристики пациентов по группам (Мe [Q25; Q75])

Размер аденом на МРТ-изображениях составил в среднем 8 мм (5, 11; мин. 0,3 мм; макс. 29 мм), включая 6 макроаденом размером от 10 до 29 мм (Ме=13,4 мм).

Основные результаты исследования

После первой транссфеноидальной аденомэктомии ремиссия была диагностирована у 87 (82,8%) пациентов (рис. 1):

Рис. 1. Частота ремиссии после первого нейрохирургического лечения.

— у 62 пациентов, которым аденома была визуализирована при МРТ;

— у 25 пациентов, не имевших признаков аденомы гипофиза при МРТ.

Повторное нейрохирургическое лечение было выполнено 28 пациентам:

— у 10 ввиду отсутствия ремиссии после первого оперативного лечения;

— у 18 из-за развития рецидива.

После повторного хирургического лечения ремиссия БИК была достигнута у 12 (43%) пациентов. Лучевая терапия была проведена 24 пациентам и у 6 была выполнена адреналэктомия. Исходы различных видов лечения в зависимости от результативности МРТ приведены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты 5-летнего наблюдения

Через 5 лет после нейрохирургического лечения ремиссия сохранялась у 76 (72,8%) пациентов:

— у 49 пациентов из 70 с визуализированной на дооперационном этапе аденомой гипофиза;

— у 27 пациентов из 35 без визуализированной на МРТ аденомы (рис. 2).

Рис. 2. Частота ремиссии через 5 лет после нейрохирургического лечения.

У 36 пациентов возник рецидив, и 14 пациентов находятся в активной стадии гиперкортицизма в течение 5 лет.

В ходе исследования мы не выявили связи между результативностью МРТ (обнаружение аденомы) и частотой рецидивов в течение 5 лет после нейрохирургического лечения пациентов с БИК.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

В ходе исследования не было выявлено связи между результативностью МРТ (обнаружением аденомы) и частотой развития рецидивов после нейрохирургического лечения пациентов с БИК.

Обсуждение основного результата исследования

До 20% АКТГ-секретирующих аденом гипофиза не определяется на МРТ [9].

По данным литературы [10—13], ремиссия после нейрохирургического лечения развивается у 54—93% пациентов в случае визуализации аденомы при МРТ на дооперационном этапе, а если при МРТ аденома обнаружена не была — в 50—71% случаев. Указанные значения могут быть обусловлены выбором различных критериев ремиссии. Чаще всего ремиссию подтверждают развитие надпочечниковой недостаточности, нормализация содержания кортизола в крови или положительный результат малой дексаметазоновой пробы [12—16].

По результатам нашего исследования, ремиссия БИК после нейрохирургического лечения наступила у 71% пациентов с невизуализированной при МРТ аденомой гипофиза и у 88% больных с обнаруженной при МРТ аденомой гипофиза. Это различие не достигало статистической значимости (p=0,59).

Сопоставимые результаты были получены в исследовании S. Salenave и соавт., в которое были включены 54 пациента. Частота развития ремиссии после операции составила 78% у пациентов без визуализированной при МРТ аденомы и у 88% пациентов с обнаруженной при МРТ аденомой гипофиза [11]. H. Cebula и соавт. также не выявили статистически значимой связи между частотой развития ремиссии БИК после нейрохирургического лечения и обнаружением аденомы при МРТ (в исследовании участвовали 182 пациента, длительность наблюдения составляла 21±19,2 мес) [13].

В исследование J. Chen и соавт. [16] были включены 174 пациента, которых наблюдали в течение 5 лет. Участников разделили на группы по концентрации кортизола в крови после оперативного лечения: у пациентов с концентрацией менее 3 мг/дл частота развития рецидива составила 7%, у пациентов с концентрацией от 3 до 8 мг/дл — 100%.

D. Bochicchio и соавт. [15] показали, что длительные периоды послеоперационной надпочечниковой недостаточности, требующие заместительной терапии глюкокортикоидами, связаны с более низкой частотой рецидивов. B. Hofmann и соавт. [17] подтвердили, что частота рецидивов увеличивается с возрастанием длительности наблюдения.

С использованием аналогичных критериев ремиссии после нейрохирургического лечения (снижение концентрации кортизола в крови до 2—5 мг/дл, развитие надпочечниковой недостаточности, требующей заместительной терапии глюкокортикоидами) при сопоставимой продолжительности наблюдения большинство авторов сообщают о частоте рецидивов БИК в пределах от 5 до 20% [15, 17—19].

Полученные нами результаты указывают на более частое развитие рецидивов гиперкортицизма в группе пациентов с обнаруженной на МРТ аденомой гипофиза, чем описано ранее, что может быть связано, в том числе, с большей продолжительностью исследования. Так, в исследовании I. Ciric и соавт. [10] было установлено, что частота рецидивов у пациентов с БИК за 20 лет возрастает от 1,19 до 32,15% в год.

Ограничения исследования

При использовании МРТ с большей разрешающей способностью количество выявленных аденом могло увеличиться; кроме того, состояние после двусторонней адреналэктомии приравнивалось к отсутствию ремиссии. Однако значения коэффициента достоверности p достаточно велики, чтобы данные факторы могли повлиять на полученный результат.

Заключение

Не выявлено взаимосвязи между частотой развития ремиссии в течение 5 лет после нейрохирургического лечения пациентов с БИК и результативностью МРТ с контрастным усилением (обнаружением аденомы) в предоперационном периоде.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование проведено при поддержке Российского научного фонда (грант № 15−15−30032).

Конфликт интересов. Коллектив авторов подтверждает отсутствие конфликта интересов по данному исследованию в ходе его проведения и на момент подачи рукописи данной статьи в редакцию, о котором следовало сообщить.

Участие авторов: сбор клинического материала, подбор пациентов, анализ результатов, написание текста статьи — П.М. Хандаева; идея работы, разработка дизайна исследования, анализ результата, коррекция текста — Ж.Е. Белая; общая идея работы, коррекция текста, обсуждение результатов — Л.Я. Рожинская и Г.А. Мельниченко; МРТ- исследование, анализ результатов — А.В. Воронцов; нейрохирургические манипуляции, сбор послеоперационного материала, обсуждение и анализ результатов — А.Ю. Григорьев; патоморфологическое исследование послеоперационного материала, обсуждение и анализ результатов — И.А. Воронкова, А.М. Лапшина; проведение селективного забора крови из НКС, обсуждение результатов — И.И. Ситкин

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail