Недостаточность гормона роста и метаболические нарушения у пациентов после лучевой и полихимиотерапии злокачественных опухолей задней черепной ямки

В структуре злокачественных новообразований у детей опухоли головного мозга (ОГМ) занимают второе место по распространенности, уступая лишь гемобластозам. В России на 2012 г. ОГМ и других отделов ЦНС составили 17% от всех злокачественных опухолей (ЗО) детского возраста (0—14 лет) [1]. Однако несмотря на рост онкологической заболеваемости, в последние десятилетия отмечается улучшение прогноза для этих пациентов. Так, 5-летняя бессобытийная выживаемость детей после лечения ОГМ достигает 60—70% [2]. С увеличением выживаемости врачи все чаще сталкиваются с отдаленными последствиями противоопухолевой терапии, в том числе — с нарушениями со стороны эндокринной системы.

Наиболее частым эндокринным последствием краниального облучения (КО) по поводу злокачественных ОГМ в детстве является недостаточность гормона роста (ГР). При воздействии 30—50 Гр на гипоталамо-гипофизарную область частота развития недостаточности ГР колеблется от 50 до 100% [3]. По данным Childhood Cancer Survivor Study, у 40% пациентов после противоопухолевой терапии ОГМ конечный рост не превышает 10-го процентиля, что неизбежно ухудшает качество жизни и осложняет социальную и психологическую адаптацию.

Согласно ряду исследований, после лечения ОГМ в детстве повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). J. Heikens и соавт. [4] показали, что для таких пациентов характерны более высокий уровень артериального давления, общего холестерина (ОХС) и ЛПНП, а также более низкий уровень ЛПВП, чем для контрольной группы. Эти сдвиги в наибольшей степени выражены при абсолютном дефиците ГР.

Цель исследования — оценить распространенность дефицита ГР и метаболических нарушений у лиц, перенесших в детстве комплексное лечение по поводу ЗО задней черепной ямки (ЗЧЯ).

В исследование были включены пациенты, перенесшие в детском и подростковом возрасте (3—16 лет) комплексное лечение по поводу ЗО ЗЧЯ. Все пациенты перед началом исследования подписывали информированное добровольное согласие, одобренное локальным этическим комитетом Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (протокол № 01−12 от 19.01.12). Всего обследованы 40 человек (21 мужчина и 19 женщин); 37 пациентов с анамнезом медуллобластомы (МБ) и 3 — с анамнезом анапластической эпендимомы). Средний возраст пациентов на момент обследования составил 19,8±3,05 года^​1​᠎, средний возраст на момент постановки диагноза — 10,9±3,4 года, средняя длительность наблюдения — 7,2±4,2 года.

Первым этапом лечения у всех пациентов было оперативное удаление опухоли. В дальнейшем все они были подвергнуты комбинированной химиолучевой или лучевой терапии. Проводилось краниоспинальное облучение (КСО) в дозе 34,9±1,6 Гр с бустом на ЗЧЯ в дозе 51,3±9,2 Гр. Полихимиотерапия (ПХТ) по протоколу М-2000 проводилась 20 пациентам (цикловая ПХТ — 7 человек, поддерживающая ПХТ — 13). В 9 случаях пациенты проходили лечение по протоколу HIT-2000, 5 пациентов получали терапию по протоколу HIT-91, 1 — по протоколу РO-CNS-02, 1 — по протоколу PO-CNS-03. Не получали ПХТ 4 пациента.

Клиническое обследование

Во всех случаях анализировали анамнез и медицинскую документацию пациентов, проводили клинический осмотр, включая антропометрию.

Для роста и уровня ИФР-1 рассчитывали SDS по формуле: SDS = (x–X)/SD, где x — фактическое значение, X — среднее значение для данного пола и хронологического возраста, SD – стандартное отклонение значения для данного пола и хронологического возраста. SDS = –2 соответствует 3-й процентили, SDS = 0—50-й процентили, а SDS = +2 — 97-й процентили.

Целевой рост (в см) для мальчиков рассчитывали по формуле (рост отца + рост матери + 12,5)/2, а для девочек: (рост отца + рост матери – 12,5)/2. Нормой считали отклонения целевого роста от среднего роста родителей на ±8 см.

Лабораторное обследование

«Золотым стандартом» диагностики недостаточности ГР считается проба с инсулиновой гипогликемией (ИГГ). Однако ее проведение требует госпитализации пациента, участия большого количества медицинского персонала и имеет ряд противопоказаний. В клинической практике применяют и пробу с глюкагоном, которую можно проводить в амбулаторных условиях; она хорошо переносится пациентами и противопоказана только больным сахарным диабетом и лицам c недостаточностью питания или голодающим более 48 ч. Мы сравнивали результаты обоих тестов, чтобы оценить надежность пробы с глюкагоном для диагностики недостаточности ГР.

Методика пробы с ИГГ:

• забор крови на -15’, 0’ (для определения уровня ГР);

• внутривенное введение инсулина короткого действия (0,1—0,2 ЕД/кг), разведенного в 5—10 мл 0,9% раствора NaCl;

• забор крови на 15’, 30’, 45’, 60’, 90’, 120’ (для определения уровня ГР);

• при развитии симптомов гипогликемии (гликемия <2,2 ммоль/л) внутривенное введение 40—60 мл 40% раствора глюкозы.

Методика пробы с глюкагоном:

• забор крови на 0’ (для определения уровня ГР);

• внутримышечное введение 1 мг глюкагона;

• забор крови на 90’, 120’, 150’, 180’, 210’, 240’ (для определения уровня ГР).

В РФ критерии диагностики недостаточности ГР разработаны только для детей. Тотальную соматотропную недостаточность диагностируют при максимальном уровне ГР на фоне стимуляции <7 нг/мл, частичный дефицит ГР — при его пиковом уровне между 7 и 10 нг/мл [5]. Согласноконсенсусу Growth Hormone Research Society от 2007 г., у взрослых лиц можно говорить о недостаточности ГР при его пиковом уровне в ходе пробы с ИГГ или с глюкагоном <3 нг/мл [6].В соответствии с клиническими рекомендациями American Association of Clinical Endocrinologists от 2009 г. [7] и Endocrine Society (США) от 2011 г. [8], недостаточность ГР у взрослых пациентов диагностируют при его максимальном уровне в ходе пробы с ИГГ <5 нг/мл, а в ходе пробы с глюкагоном — <3 нг/мл. Мы использовали эти критерии для старшей возрастной группы. Проба с ИГГ была проведена 28, проба с глюкагоном — 25, а обе пробы — 20 пациентам.

Уровень ГР и ИФР-1 определяли иммунохемилюминисцентным методом на автоматизированном анализаторе Immulite 2000i («Siemens Healthcare Diagnostics Inc.») с использованием тест-систем той же фирмы. Метод измерения ГР стандартизован по WHO NIBSC 2nd IS 98/574.

Всем пациентам проводили пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ; кровь для определения уровни глюкозы брали утром натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы, растворенной в 200—300 мл воды. Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) оценивали твердофазным иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Siemens Advia Centaur XP. Индекс HOMA-IR рассчитывали по формуле:

HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) × ИРИ натощак (мкЕд/мл) /22,5.

Значение HOMA-IR >2,7 указывало на наличие инсулинорезистентности.

Уровень ОХС, триглицеридов (ТГ), ЛПНП, ЛПВП в сыворотке крови определяли с помощью системы Siemens Dimension EXL с использованием соответствующих реагентов. Уровень ЛПНП вычисляли по формуле Фривальда: ЛПНП = ОХС–ЛПВП–ТГ/2,2. Атерогенность сыворотки для лиц моложе 18 оценивали по критериям, рекомендованным «Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ожирения у детей и подростков» от 2013 г. [9]. За норму было принято: для ОХС <5,2 ммоль/л, для ТГ<1,7 ммоль/л, для ЛПНП <3,0 ммоль/л, для ЛПВП ≥0,9 ммоль/л для мальчиков и ≤1,03 ммоль/л для девочек. При наличии двух показателей и более, выходящих за референсный диапазон, диагностировали дислипидемию. Для лиц старше 18 лет применяли критерии American Association of Clinical Endocrinologists от 2012 г. [10] (норма: ОХС <5,2 ммоль/л, ТГ <1,7 ммоль/л, ЛПНП <4,1 ммоль/л, ЛПВП >1 ммоль/л для мужчин и >1,3 ммоль/л для женщин). Дислипидемию диагностировали при наличии более одного показателя, выходящего за пределы нормальных значений. Согласно критериям Американской ассоциации кардиологов, уровень ЛПНП у детей после лечения онкологических заболеваний должен быть <4,1 ммоль/л, а ТГ — <1,7 ммоль/л [11].

Поскольку пациенты с эпендимомой и МБ в анамнезе получали одинаковые дозы лучевой терапии и ПХТ, при статистической обработке данные 3 больных с эпендимомой были включены в группу МБ.

Статистическая обработка

Статистический анализ был проведен с использованием пакета программ IBM SPSS Statisticа 23. Для проверки возможности применения методов параметрического анализа были рассчитаны коэффициенты асимметрии и эксцесса. Для используемых показателей они оказались близкими к нулю, что позволило нам использовать данные методы. Доверительные границы к частотам рассчитывали на основании биномиального распределения, статистическую достоверность различия частот — при помощи теста χ². Для оценки значимости различий данных применялся критерий Манна—Уитни. При анализе повторных измерений количественных признаков применяли критерий Вилкоксона. Анализ взаимосвязей между переменными проведен с использованием линейной корреляции по Пирсону. Прогностическую модель строили с помощью многофакторного анализа методом линейной регрессии. Точность методики оценивали по ROC-кривой. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Статистически значимых связей между полом и возрастом на момент лечения, возрастом на момент обследования, а также дозой КСО обнаружено не было.

Различия по среднему SDS роста на момент лечения, конечного, целевого роста у мужчин и женщин были незначимыми. Различия по средней разности между конечным и целевым ростом у мужчин и женщин оказались близкими к значимым (табл. 1). Самым сильным фактором, влияющим на разность между конечным и целевым ростом, оказался возраст на момент лечения; эти показатели были связаны между собой прямой зависимостью (r=0,641; p<0,001) (рис. 1),(r=0,632; p<0,001) (рис. 2).

Пациенты, леченые в более молодом возрасте, значимо реже достигали своего целевого роста, чем получавшие терапию в старшем возрасте (p=0,02) (рис. 3). Из 15 женщин достигли целевого роста 8, из 20 мужчин — 5.

Недостаточность ГР

Недостаточность ГР по результатам пробы с ИГГ была выявлена у 23 (82,1%) из 28 пациентов (ДИ 67,3—91,7), по результатам пробы с глюкагоном — у 15 (60%) из 25 пациентов (ДИ 42,5—75,6) (рис. 4 и 5). С помощью пробы с ИГГ была проведена диагностика и надпочечниковой недостаточности. Данная патология была выявлена у 47,5% пациентов (ДИ 33,8—61,5%).

При сравнении двух стимуляционных тестов выяснилось, что проба с глюкагоном дает большое количество ложноотрицательных диагнозов (25%). Ее чувствительность составляет 72,22%, а специфичность 100%. Однако небольшой объем наблюдений не позволяет делать окончательные выводы. В настоящее время набор материала продолжается.

Лечение рекомбинантным ГР (рГР) получили только 5 пациентов (3 мальчика и 2 девочки). SDS конечного роста оказался значимо больше, чем SDS роста до лечения рГР (p<0,001), однако никто из пациентов не достиг целевого роста (табл. 2).

У 88% пациентов уровень ИФР-1 был ниже среднего, а у 40% — ниже возрастной нормы. Лишь у 13,9% пациентов уровень ИФР-1 был выше среднего для возрастной группы, но не выходил за пределы референсного диапазона (рис. 6).

Прогнозирование развития недостаточности ГР после химиолучевой терапии ЗО ЗЧЯ в детстве

В ходе корреляционного анализа были выделены факторы, достоверно связанные с развитием недостаточности Г.Р. Наиболее значимые из них были включены в прогностическую модель. Оказалось, что значимую связь с развитием дефицита ГР имеет лишь рост отца, но не матери. При прогнозировании недостаточности ГР при помощи многофакторного анализа по методу линейной регрессии была построена следующая модель:

Прогноз недостаточности ГР = 4,323 (константа) + «ИФР-1»× 0,00203 – «длительность ремиссии»×0,03055 – «рост отца»×0,01806.

В данной модели ИФР-1 был задан в нг/мл, длительность ремиссии — в годах, рост отца — в см.

Для примера рассмотрим воображаемого пациента, получавшего лечение по поводу МБ, у которого уровень ИФР-1=345 нг/мл, ремиссия составила 7 лет, а рост отца — 183 см.

Прогноз для этого пациента составит: 4,323 + 345×0,00203 – 7×0, 03055 – 183×0,01806=1,505.

Согласно данным табл. 3, значение 1,507 попадает в категорию >1,2, при которой вероятность развития недостаточности ГР для данного пациента составляет 54,55%.

Данный способ обладает высокой различающей способностью (площадь под кривой — 90,5%) и имеет клиническую ценность (рис. 7).

Метаболические нарушения

Значимые различия между мужчинами и женщинами по антропометрическим параметрам, а также по возрасту отсутствовали (табл. 4).

При анализе ИМТ обращает на себя внимание широкий разброс показателя: встречались пациенты, как с недостаточным, так и с избыточным весом; у 18 (45%) человек ИМТ оказался <18,5 кг/м² (ДИ 31,5—59,1), а у 4 (10%) >25 кг/м² (ДИ 4,2—20,4). У 7,1% пациентов выявлено абдоминальное ожирение (рис. 8).

В течение первых 5 лет после химиолучевого лечения у подавляющего большинства пациентов регистрировалась недостаточная масса тела, но с увеличением длительности наблюдения все больше пациентов имели нормальную, а также избыточную массу тела.

При корреляционном анализе выявлена обратная связь между возрастом на момент лечения и ИМТ на момент обследования (r=–0,327; p=0,04) (рис. 9), а также между возрастом на момент лечения и систолическим артериальным давлением (САД) (r=–0,318; p=0,046). Кроме того, обнаружена связь между базальным уровнем ГР и ИМТ на момент обследования (r=–0,397; p=0,018).

Уровень ЛПНП у женщин (3,41±0,81 ммоль/л) превышал таковой у мужчин (2,84±0,84 ммоль/л) (p=0,035). SDS ИФР-1 у женщин (–2,0±0,6) был меньше, чем у мужчин (–1,1±1,1) (p=0,031). Других значимых различий выявлено не было.

У 20 (50%) из 40 пациентов (ДИ 36,1—63,9) выявлена дислипидемия (рис. 10). У пациентов с дислипидемией не обнаружено различий, связанных с полом или возрастом. На развитие нарушений липидного обмена не влияла ни одна из применявшихся схем ПХТ, ни наличие недостаточности ГР.

При корреляционном анализе обнаружена обратная связь уровней ОХС и ЛПНП с уровнем ИФР-1 (r=–0,398; p=0,018 в обоих случаях) (рис. 11).

Значимых связей между показателями липидного спектра и антропометрическими параметрами, а также показателями углеводного обмена и ГР не выявлено.

Уровень глюкозы плазмы натощак у всех обследованных был в пределах нормы (3,7—5,6 ммоль/л). Для оценки углеводного обмена 22 пациентам проводили ПГТТ. У 3 пациентов (1 мужчина, 2 женщины) было диагностировано нарушение толерантности к глюкозе (НТГ).

Индекс HOMA-IR >2,7 был выявлен у 4 (16,7%) из 24 обследованных (1 мужчина и 3 женщины) (ДИ 7,1—32,4). При этом обнаружена связь между индексом HOMA-IR и ИМТ (r=0,336; p=0,034).

Низкий конечный рост — наиболее распространенное и хорошо известное последствие перенесенного в детском возрасте КО и КСО, применяемых в протоколах лечения различных ОГМ. Согласно данным ряда исследований [12, 13], у детей, получавших лучевую терапию в младшем возрасте, угнетение роста более выражено, чем у детей, облученных в более позднем возрасте. Нами была выявлена связь между возрастом на момент лечения и SDS конечного роста (r=0,632; p<0,001). Пациенты, леченые по поводу ЗО ЗЧЯ в старшем возрасте, чаще достигали своего целевого роста, чем те, кто получил терапию в младшем возрасте (p=0,02).

Среди факторов, обусловливающих снижение роста, ведущим является недостаточность Г.Р. Данная патология — наиболее частое эндокринное осложнение КСО. По данным изучения отдаленных эндокринных последствий у 1607 пациентов, перенесших лечение ОГМ в детстве, относительный риск дефицита ГР в 277,8 раза выше, чем в здоровой популяции [14]. У пациентов с ЗО ЗЧЯ нами также выявлена высокая частота недостаточности ГР. В РФ четкие диагностические критерии дефицита ГР у взрослых пациентов отсутствуют. Поэтому мы использовали критерии, рекомендованные зарубежными специализированными научными сообществами [7, 8]. В нашем исследовании дефицит ГР при пробе с ИГГ был выявлен у 82,1% пациентов, а при пробе с глюкагоном — у 60% (ДИ 42,5—75,6).

Результаты проспективных исследований свидетельствуют о том, что через 5 лет после облучения диэнцефальной области в дозе 35 Гр и более недостаточность ГР наблюдается почти в 100% случаев. S. Uday и соавт. [15] выявили дефицит ГР у 97% пациентов, перенесших терапию МБ; медиана времени от конца лечения до развития данной патологии составила 1,7 года (0,7—15 лет). В нашем исследовании нельзя было корректно оценить время развития указанного нарушения, так как ни у кого из пациентов не исследовали уровень ГР сразу или в первые годы после лечения. Это связано в основном с противопоказаниями к применению препаратов ГР в течение двух лет после наступления ремиссии, а также со сложностью для многих детских стационаров (даже эндокринологических) проведения пробы с ИГГ. Лишь у одного пациента ранее была проведена проба с ИГГ, у одного диагноз основывался только на основании анализа динамики роста и у 4 пациентов ранее проводили пробу с клонидином. Следует отметить, что тест с клонидином зачастую ведет к развитию артериальной гипотензии и выраженной сонливости, что ограничивает его использование в клинической практике. За рубежом данная проба также проводится редко; например, AACE не рекомендует ее для диагностики дефицита ГР у взрослых [7].

В двух исследованиях было показано, что тест с глюкагоном имеет высокую чувствительность (100 и 97%) и специфичность (100 и 88%), надежно выявляя взрослых пациентов с недостаточностью ГР [16, 17]. Эта проба относительно проста, хорошо переносится пациентами и почти не имеет противопоказаний, поэтому ее рекомендуют для взрослых в качестве альтернативы пробе с ИГГ [7, 8]. Специально подчеркивается целесообразность использования в качестве альтернативы именно теста с глюкагоном, а не с леводопой или клонидином [7]. В нашем исследовании проба с глюкагоном обладала 100% специфичностью, однако более низкой по сравнению с зарубежными данными чувствительностью (72,2%). По всей видимости, это обусловлено небольшим объемом выборки. Тем не менее для диагностики недостаточности ГР в амбулаторных условиях мы рекомендуем начинать обследование именно с данного теста. В случае выявления дефицита ГР целесообразно провести пробу с ИГГ.

Возраст на момент лечения имеет важное значение для прогноза нарушения роста. Ранее было показано, что в возрасте <18 лет радиочувствительность гипоталамо-гипофизарной области выше, чем у взрослых лиц. Мы также выявили зависимость развития недостаточности ГР от возраста на момент лечения (p=0,002).

Существует немало данных о развитии метаболических нарушений у пациентов, перенесших противоопухолевую терапию. У многих больных во время и непосредственно после окончания химиолучевого лечения масса тела может быть снижена. К выраженной потере массы тела приводит желудочно-кишечная интоксикация (тошнота, рвота, ухудшение аппетита, стоматиты). Ожирение — отдаленное последствие лечения злокачественных новообразований. В обследованной нами группе пациентов наблюдалась сходная тенденция: через 5 лет после противоопухолевой терапии регистрировалась в основном недостаточная масса тела; через более длительный срок после КСО и ПХТ масса тела пациентов нормализовалась или даже становилась избыточной. Низкая масса тела обследованных лиц может быть обусловлена и надпочечниковой недостаточностью, диагностированной у 47,5% пациентов (ДИ 33,8—61,5). В целом по группе дефицит массы тела был выявлен у 45% больных (ДИ 31,5—59,1), избыточная масса тела у 10,0% (ДИ 4,2—20,4); у остальных пациентов масса тела была в пределах нормы. Согласно R. Lustig и соавт. [18], к факторам риска ожирения у лиц, получавших в детстве лечение по поводу различных ОГМ, относится и возраст. У пациентов, лечившихся в младшем возрасте, ИМТ увеличивался в большей степени, чем у детей, лечившихся в более позднем возрасте. Мы также выявили обратную связь между возрастом на момент лечения и ИМТ на момент обследования (r=–0,327; p=0,04).

У пациентов, перенесших лечение по поводу МБ в детском возрасте, регистрируют абдоминальное ожирение, снижение уровня ЛПВП, нарушение чувствительности к инсулину, увеличение соотношения ОТ/ОБ, уровня глюкозы, индекса HOMA-IR [19]. В нашем исследовании абдоминальное ожирение было выявлено у 7,1% больных (ДИ 1,8—23,2). Значимых связей между уровнями ГР, ИФР-1 и ОТ, ОТ/ОБ, уровнем глюкозы, индексом HOMA-IR выявлено не было.

У 50% (ДИ 36,1—63,9) наших пациентов была диагностирована дислипидемия. Метаболические нарушения при недостаточности ГР выражены в большей степени, чем у лиц, сохранивших нормальную его секрецию [4]. Мы не обнаружили значимой связи между дефицитом ГР и дислипидемией, однако выявили обратную корреляцию уровня ИФР-1 с ОХС и ЛПНП (r=–0,398; p=0,018). Изолированного снижения уровня ИФР-1 недостаточно для диагностики дефицита ГР, так как существует ряд других причин уменьшения его продукции печенью (печеночная или почечная недостаточность, декомпенсированный гипотиреоз, снижение потребления калорий и белка). Однако наши данные все же указывают на негативную роль дефицита ГР в развитии метаболических расстройств. «Метаболический эффект» ГР подтверждается обратной корреляцией между уровнем ГР и ИМТ (r=–0,397; p=0,018).

Еще одним нарушением, развивающимся после противоопухолевой терапии, является инсулинорезистентность. Она была выявлена у 16,7% (ДИ 7,1—32,4) наших пациентов. Мы обнаружили значимую связь между индексом HOMA-IR и ИМТ (r=0,336; p=0,034).

Рекомбинантный ГР после лечения ОГМ у детей применяется более 40 лет. Влияние Г.Р. на риск прогрессирования онкологического процесса четко не установлено, хотя высказываются опасения по поводу увеличения риска вторичных опухолей, который и так высок после лучевой терапии и ПХТ [20]. Назначать рГР пациентам после лечения злокачественных опухолей принято не раньше, чем через 2 года ремиссии. Среди наших пациентов ростовые дозы рГР в детском возрасте получали только 5 человек. К сожалению, никто из них не достиг целевого роста, однако SDS конечного роста у них был значимо выше, чем до лечения рГР (p<0,001). Улучшение ростовых показателей имеет очень важное значение, способствуя повышению качества жизни и облегчая социальную адаптацию. За период наблюдения (3—7 лет) ни у кого из пациентов не было отмечено рецидива или появления вторичной опухоли.

В течение длительного времени недостаточность ГР рассматривали, как патологию только детского возраста. Однако сегодня существуют убедительные доказательства роли дефицита ГР у взрослых в развитии разнообразных нарушений, таких как дислипидемия (в частности, повышение ОХС, ЛПНП), абдоминальное ожирение, уменьшение объема тощей массы тела, снижение минеральной плотности костей, снижение сократительной функции сердца, уменьшение мышечной силы и выносливости, снижение качества жизни. Для коррекции таких нарушений взрослым пациентам также назначают заместительную терапию рГР в стартовой дозе 0,1—0,5 мг/сут под контролем уровня ИФР-1 [7, 8]. Решение о назначении рГР следует принимать в каждом отдельном случае, оценивая клиническую картину, наличие сопутствующей патологии, комплаентность пациента. Никому из наших пациентов терапия рГР в зрелом возрасте не проводилась, что связано с отказом пациентов и их родственников, а также с высокой стоимостью лечения.

1. После лучевой терапии и ПХТ по поводу ЗО ЗЧЯ в детстве высоко распространена недостаточность ГР (по результатам пробы с ИГГ — в 82,1% случаев, по результатам пробы с глюкагоном — в 60,0%).

2. После комплексной терапии ЗО ЗЧЯ выявляются метаболические нарушения: дислипидемия — у 50%, инсулинорезистентность — у 16,7% избыточная масса тела — у 10%, абдоминальное ожирение — у 7,1% пациентов. Нарушения углеводного обмена отмечаются редко, однако необходимы динамические исследования.

3. Возраст на момент лечения имеет существенное значение для прогноза конечного роста, достижения целевого роста, развития недостаточности ГР, а также для ИМТ и среднего АД.

4. Пациенты, перенесшие в детском возрасте комплексное лечение по поводу ЗО ЗЧЯ, нуждаются в длительном наблюдении эндокринолога с целью своевременного выявления и коррекции дефицита ГР и метаболических нарушений.

5. Для диагностики недостаточности ГР в амбулаторной практике можно рекомендовать в качестве первого теста пробу с глюкагоном. Выявленный дефицит ГР следует подтверждать пробой с ИГГ.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Исследование выполнено при поддержке Гранта № 8801 Министерства образования и науки РФ «Медико-социальная реабилитация мужчин и женщин, перенесших комбинированное лечение онкологических заболеваний в детстве», а также благотворительного фонда «Подари жизнь».

Благодарности

Авторы выражают благодарность фонду «Подари жизнь» за помощь в проведении исследования.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — М.Г. Павлова, А.В. Зилов, Т.Ю. Целовальникова; сбор и обработка материала — Т.Ю. Целовальникова, А.Е. Юдина, Е.Ю. Мартынова, И.А. Арефьева; статистическая обработка данных — А.Н. Герасимов, Т.Ю. Целовальникова; написание текста — Т.Ю. Целовальникова; редактирование — М.Г. Павлова, А.В. Зилов, Н.А. Мазеркина, О.Г. Желудкова, А.Н. Герасимов, И.А. Арефьева, О.А. Медведева.