ФаАссен М.В.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва

RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(6): 45-52

Просмотров : 1339

Загрузок : 29

Как цитировать

ФаАссен М. В. RAS-патии: синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы. Проблемы эндокринологии. 2014;60(6):45-52. https://doi.org/10.14341/probl201460645-52

Авторы:

ФаАссен М.В.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва

Все авторы (1)

Более 40 лет назад детским кардиологом Жаклин Нунан был описан синдром, фенотипически похожий на синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) - врожденные пороки сердца (чаще правосторонние, в отличие от СШТ), дисморфные черты лица, низкопосаженные и ротированные кзади ушные раковины, крыловидные складки шеи, деформация грудной клетки. У мальчиков иногда встречался крипторхизм. На сегодняшний день известно, что синдром Нунан обусловлен мутациями нескольких генов (PTPN11, SOS1, KRAS и др.) и относится к группе сходных по патогенезу заболеваниями - RAS-патиям.

RAS-патии как класс наследственных заболеваний

RAS-патии - это класс наследственных заболеваний, имеющих в основе нарушения регуляции проведения внутриклеточного сигнала по Ras/MAPK-пути (Ras/митоген-активируемая протеинкиназа; Ras/mitogen-activated protein kinase). Данный путь является одним из решающих в развитии клетки и организма в целом, поскольку регулирует такие важные процессы, как клеточный цикл, рост и дифференциация клетки [1]. К генам семейства RAS относятся KRAS, NRAS и HRAS. Они кодируют одноименные белки - маленькие гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы), которые являются критически важными проводниками внутриклеточного сигнала. Их активация происходит после взаимодействия факторов роста с несколькими типами рецепторов - тирозинкиназными рецепторами, G-белок-связанными рецепторами, цитокиновыми рецепторами, внеклеточными матричными рецепторами. После активации запускается молекулярный каскад, в котором участвуют несколько белков (CBL, SHP2, GRB2, SOS1), что приводит к увеличению концентрации гуанозинтрифосфат(ГТФ)-связанных активных Ras-белков. Активированные белки Ras, в свою очередь, активируют MAP-киназы: CRAF и BRAF, далее MEK1 и MEK2, и в итоге ERK1 и ERK2, которые являются главными эффекторами данного пути и контролируют активность как внутриядерных, так и цитозольных белков (транскрипционных факторов, мембранных белков, белковых киназ и др.) [2].

Большинство мутаций генов, кодирующих компоненты данного пути, приводят к его чрезмерной неконтролируемой активности. Неудивительно, что в 20% всех онкогенных заболеваний обнаруживаются соматические мутации генов данной группы [3, 4]. В связи с этим RAS-патии относят к заболеваниям с повышенным риском онкологических нарушений. Кроме того, учитывая, что данный путь имеет важнейшее значение для роста и дифференциации клетки, неудивительно, что нарушения в нем имеют системный, иногда тяжелый, характер. Каждое заболевание данной группы характеризуется своим ярким фенотипом, однако есть и много общих признаков: краниофациальные нарушения, пороки развития сердечно-сосудистой системы, аномалии опорно-двигательного аппарата и кожных покровов, патологии глаз и зрения, нарушения нейрокогнитивного развития и увеличенный риск онкологических заболеваний. Данная группа заболеваний считается одной из наиболее распространенных из наследуемых пороков развития (около 1 на 1000 новорожденных) [2]. Первым заболеванием, отнесенным к данной группе, был нейрофиброматоз 1-го типа [5], причиной чему явилась найденная мутация в гене NF1. Этот ген является составляющей Ras/MAPK-пути. Далее последовал ряд других заболеваний: синдром Нунан (гены PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, SHOC2, CBL, RIT1), синдром Нунан с множественными лентиго или синдром LEOPARD (гены PTPN11, RAF1), синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (ген RASA1), синдром Костелло (ген HRAS), кардио-фацио-кожный синдром (КФКС; гены KRAS, BRAF, MAP2K1, MAP2K2) и синдром Легиуса (ген SPRED1). С точки зрения диффернциальной диагностики идиопатической низкорослости, наибольший интерес представляет синдром Нунан.

Синдром Нунан

Синдром Нунан (OMIM 163950) характеризуется низким ростом, определенным фенотипом, деформацией грудной клетки и пороками сердца. Частота встречаемости - 1:1000-2500 рожденных живыми. Встречаются спорадические и семейные варианты. Наследуется, в основном, аутосомно-доминантно. К типичным стигмам лица относятся: низко посаженные уши с развернутыми вперед мочками, светлые (синие, сине-зеленые) глаза, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, брови «домиком», широкая уплощенная переносица, широкий фильтр, высокое готическое небо, короткая шея с низким ростом волос, возможны крыловидные складки шеи, лимфатические дисплазии, крипторхизм у мальчиков, геморрагические диатезы. Из нарушений сердечно-сосудистой системы характерен стеноз клапана легочной артерии, гипертрофическая кардиомиопатия (в отличие от СШТ, при котором пороки сердечно-сосудистой системы левосторонние). Возможна задержка когнитивного развития. Следует помнить, что пациенты с синдромом Нунан имеют повышенный риск онкологических заболеваний: нейробластомы, острой лимфобластной лейкемии, низкодифференцированной глиомы, рабдосаркомы, ювенильной миеломоноцитарной лейкемии [2, 6, 7]. Данный фенотип широко вариабелен и в течение жизни претерпевает изменения, так что с возрастом яркость признаков несколько стирается.

Масса тела детей с синдромом Нунан при рождении обычно в пределах нормы, длина тела может быть немного снижена (около –1,1 SDS). Дефицит роста быстро увеличивается в первые годы жизни (ниже 3-й процентили) и достигает наибольшей выраженности в пубертатный период из-за сниженного или отсроченного пубертатного скачка [8], что может сопровождаться отставанием костного созревания. Несмотря на это, около 50% пациентов с синдромом Нунан достигают вполне нормальных значений роста и массы тела благодаря нагоняющему росту во время пубертата, что следует учитывать при решении вопроса о назначении терапии. В исследовании A. Malaquias и соавт. [9] средний рост для женщин составил 148,4 см (–2,4 SDS), а для мужчин - 157,4 см (–2,2 SDS). Выявлены некоторые корреляции между генотипом и степенью отставания в росте. Так, у индивидов с мутацией генов SHOC2 и RAF1 обнаружен наибольший дефицит роста в постнатальном периоде. На сегодняшний день существуют специальные перцентильные таблицы для пациентов с синдромом Нунан и родственных синдромов.

Данные о недостаточности гормона роста и нейросекреторной дисфункции у пациентов с синдромом Нунан противоречивы [10, 11]. Клинические проявления широко варьируют в зависимости от генетической природы. Часто встречаются стертые формы, задержка роста при которых может расцениваться как вариант идиопатической низкорослости. В таком случае необходимо более углубленное гормональное и молекулярно-генетическое обследование.

Для постановки диагноза применяют критерии I. van der Burgt и соавт. [12], которые состоят из больших и малых признаков. Диагноз ставят при сочетании типичных стигм лица с 1 большим или 2 малыми признаками, или при сочетании отдельных стигм лица с 2 большими или 3 малыми признаками. Диагноз может быть заподозрен и во время эмбрионального развития при наличии гигром или широкой шейной складки, особенно в сочетании с другими признаками заболевания, такими как пороки развития сердечно-сосудистой системы.

При генетическом исследовании примерно в 75% случаев удается найти и определить мутантный ген. Это значит, что отсутствие положительного результата не исключает диагноз [8]. На сегодняшний день известны 9 генов, мутация которых приводит к клинической картине синдрома Нунан: PTPN11 [13], SOS1 [14,15], RAF1 [16, 17], KRAS [18], NRAS [19], BRAF [20], SHOC2 [21, 22], CBL [23, 24], RIT1 [25]. Перечисленные гены кодируют компоненты или белки Ras/MAPK-пути в разной степени приводят к его активации. Клиническая картина при всех мутациях очень схожа, но есть и некоторые особенности (см. ниже).

Нейрофиброматоз 1-го типа

Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1, OMIM 162200) был первым заболеванием, при котором была обнаружена мутация компонента Ras/MAPK-пути, а именно гена NF1. Данное заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования; при этом около половины мутаций наследуются от одного из родителей, другая половина - мутации de novo. Частота заболеваемости оценивается как 1 случай на 3000 новорожденных. В 1978 г. были установленны диагностические критерии, на основании которых данный диагноз может быть поставлен при обнаружении минимум двух из следующих симптомов: пятна цвета «кофе с молоком», пятна типа «веснушчатые грозди» в кожных складках, узелки Лиша, нейрофибромы, остеодисплазия, глиома зрительного нерва и больной родственник первого колена (родители, сибсы) [26]. Перечисленные симптомы являются наиболее частыми для данного заболевания, но возможны и другие проявления, которые в разной комбинации могут осложнять диагностику: аномалии строения сердца (из которых 25% - стеноз легочной артерии), сердечно-сосудистые заболевания, васкулопатии, артериальная гипертензия, недостаточность витамина D, преждевременное половое развитие, структурные нарушения головного мозга, эпилептические припадки и когнитивные нарушения. Низкорослость может быть одним из проявлений скелетных дисплазий, даже в отсутствие других признаков (сколиоз, врожденные дефекты костей, макроцефалия, дисплазия сфеноидальной кости), поэтому мониторинг состояния скелета и роста ребенка с помощью кривых роста в данном случае имеет особое значение. Внешний вид больного может напоминать фенотип пациентов с синдромом Нунан из-за схожих краниофациальных стигм дисэмбриогенеза [2, 26]. Как при всех заболеваниях данной группы, у пациентов с НФ1 имеется предрасположенность к опухолевым заболеваниям. К «детским» опухолям относятся глиома зрительного нерва, рабдомиосаркома, нейробластома и ювенильная миеломоноцитарная лейкемия (ЮММЛ). Для взрослых пациентов характерны скорее гастроинтестинальные стромальные опухоли, злокачественные опухоли нервной оболочки, соматостатиномы, феохромоцитомы и рак молочных желез.

Синдром Нунан с множественными лентиго (синдром LEOPARD)

Синдром LEOPARD (Lentiginosis, ECG conduction abnormalities, Ocular hypertelorism, Pulmonary stenosis, Abnormal genitalia, mental physical Retardation and Deafness, OMIM 151100), или синдром Нунан с множественными лентиго (СНМЛ, Noonan Syndrome with Multiple Lentigines - NSML), как его принято называть в новейшей западной литературе [2], является редким наследственным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. СНМЛ и синдром Нунан - это аллельные нарушения, вызванные разными мутациями в одних и тех же генах - PTPN11, RAF1 и BRAF [8, 20]. Краниофациальные изменения схожи с таковыми при синдроме Нунан, однако обычно менее выражены, а шейные складки часто отсутствуют. Множественные лентиго имеют вид плоских, черно-коричневых пигментных пятен небольшого размера, располагаются обычно на шее и верхней части туловища, могут появиться с первых лет или месяцев жизни и достигать к пубертатному возрасту многих тысяч. Иногда множественным лентиго предшествуют пятна цвета «кофе с молоком», которые могут появиться в первые месяцы жизни. Изменения на электрокардиограмме (самое частое из которых - вертикальная ось сердца без видимых органических нарушений), прогрессирующие с возрастом нарушения проводимости, гипертрофическая кардиомиопатия (около 85% всех сердечных нарушений) и стеноз клапана легочной артерии - проявляются примерно у половины пациентов, часто уже в грудничковом возрасте и прогрессируют с возрастом [27].

Масса тела и рост при рождении, как правило, в норме; задержка физического развития, в первую очередь задержка роста (рост ниже 3-й процентили), наблюдается у 25% пациентов, а в 85% случаев конечный рост не превышает 25-й процентили [8]. Нарушение строения гениталий чаще манифестируется двусторонним крипторхизмом (около 50% случаев), но возможны также гипоспадия и гипоплазия наружных половых органов у мальчиков. У девочек может встречаться гипоплазия яичников и задержка пубертата [27]. Наиболее характерными опухолевыми заболеваниями для данного синдрома считаются нейробластомы, острая миелоидная лейкемия и острая В-клеточная лимфобластная лейкемия [6].

Проведение генетического анализа возможно на нескольких биологических материалах: кровь, ворсинки хориона или амниотическая жидкость. Таким образом, возможна пренатальная диагностика, особенно при обнаружении левосторонней гипертрофической кардиомиопатии у плода.

Синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (СК-АВМ)

СМ-АВМ (Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome) - это наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, причиной которого является инактивирующая гетерозиготная мутация в гене RASA1. Клинически данный синдром характеризуется мультифокальными артериальными мальформациями, артериовенозными мальформациями и фистулами. На сегодняшний день пациенты с подтвержденным диагнозом единичны, поэтому четкое определение диагностических критериев затруднено. N. Revencu и соавт. [28, 29] считают, что наиболее важными фенотипическими признаками являются артериовенозные мальформации с высоким риском быстрого кровоизлияния (локализованные в толще кожи, подкожно, внутримышечно, внутрикостно и в центральной нервной системе) и мелкие кожные депигментации с красной точкой по центру. Другими клиническими признаками могут быть аномалии строения сердечно-сосудистой системы (например, тетрада Фалло), дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок и нарушения клапанного аппарата [2]. Чаще у пациента имеется родитель, от которого данное заболевание унаследовано, однако примерно 30% случаев являются результатом мутаций de novo.

Высокая частота артериовенозных мальформаций с высоким риском кровоизлияния требует тщательного обследования и регулярного наблюдения [28]. Предрасположенность к опухолевым заболеваниям у пациентов с данным синдромом сходна с таковой у пациентов с НФ1.

Синдром Костелло

Синдром Костелло (OMIM 218040) относится к редким заболеваниям класса Ras-патий. Причиной являются мутации гена HRAS. Диагностика возможна уже в пренатальном периоде при появлении таких признаков, как многоводие и гипертрофическая кардиомиопатия. Часты случаи преждевременных родов. Характерный фенотип заметен уже при рождении: общая грубоватость черт лица, макроцефалия, складки эпиканта, опущенные внешние углы глаз, низкопосаженные ротированные кзади уши с большими козелками и толстыми мочками, иногда толстые губы. Как и при других Ras-патиях, при синдроме Костелло высока частота сердечных аномалий, в особенности гипертрофической кардиомиопатии, аномалии строения клапанного аппарата, дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок и аритмий. Несмотря на нормальную (для гестационного возраста) массу тела при рождении, физическое развитие чаще нарушено вследствие сложностей с кормлением в грудничковом возрасте и гастроинтестинальных проблем - нарушений моторики кишечника, частых запоров. Характерны такие кожные проявления, как мягкая тонкая кожа с повышенной складчатостью, особенно на тыльной стороне ладоней и стоп, глубокие ладонные складки [30, 31], что помогает при дифференциальной диагностике. Другим отличительным признаком синдрома Костелло является предрасположенность пациентов к папилломатозу кожи, который можно наблюдать в 72% случаев [31]. К наиболее частым опухолевым заболеваниям относятся рабдомиосаркома (в том числе эмбриональная), нейробластома и карциномы переходного эпителия (чаще всего мочевого пузыря) [2, 6].

Кардио-фацио-кожный синдром (КФКС)

Данный синдром (OMIM 115150) вызван мутациями в генах KRAS, BRAF, MAP2K1 и MAP2K2 [30, 32-34], большинство из которых возникает de novo. Синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования.

Клиническая картина схожа с таковой при синдромах Нунан и Костелло. При рождении заметна макроцефалия, опущенные углы глаз, низкопосаженные, ротированные кзади ушные раковины, готическое небо. Имеются и дерматологические признаки, отличающиеся от таковых при синдроме Костелло, а именно: редкие вьющиеся волосы, редкие брови и ресницы, гиперкератоз, ихтиоз, гемангиомы и множественные невусы, с возрастом увеличивающиеся в числе. К кардиологическим нарушениям относятся стеноз клапана легочной артерии, дефекты перегородки и гипертрофическая кардиомиопатия. Характерными симптомами являются нарушения опорно-двигательного аппарата и зрительной системы (косоглазие, нистагм, миопия, гиперметропия, астигматизм).

Как и при синдроме Костелло, задержка физического развития при КФКС в первых месяцах жизни связана с нарушениями желудочно-кишечного тракта (рефлюкс, рвота, запоры, затруднения кормления). Задержка когнитивного развития и неврологические нарушения (эпиприпадки) также достаточно характерны [35]. Пациенты с КФКС имеют наименьшую (по сравнению с другими Ras-патиями) предрасположенность к опухолевым заболеваниям. С наибольшей частотой встречаются острая лимфобластная лейкемия, неходжкинская лимфома, гепатобластома и рабдомиосаркома [6, 7].

Синдром Легиуса

Синдром Легиуса (известный также под названием нейрофиброматоз-подобный синдром Нунан - neurofibromatosis-Noonan syndrome, NFNS, OMIM 601321), вызван мутациями гена SPRED1 и имеет аутосомно-доминантный тип наследования [2, 8]. На сегодняшний день - это новейший синдром, относимый к классу Ras-патий.

К характерным кожным проявлениям, как и при НФ1, относятся пятна цвета «кофе с молоком» и пятна типа «веснушчатые грозди» в кожных складках (особенно подмышечные впадины и паховые складки). В отличие от НФ1 для синдрома Легиуса узелки Лиша, опухоли зрительной системы, аномалии развития скелетной системы, опухоли оболочки нервных клеток нехарактерны [36]. Данные о наличии нейрофибром противоречивы [8, 36]. К симптомам, схожими с таковыми при синдроме Нунан, относятся: характерный внешний вид со стигмами дисэмбриогенеза, вдавленная грудина, когнитивные нарушения (задержка психомоторного развития, синдром дефицита внимания, аутистичное поведение). Могут встречаться полидактилия и множественные липомы, что отличает данный синдром от других Ras-патий [36]. Опухолевые заболевания выявляются редко (острая монобластная лейкемия, рак молочной железы, шваннома и др.).

Генетика Ras-патий

PTPN11

Наиболее частой мутацией при синдроме Нунан является мутация гена белковой тирозиновой фосфатазы нерецепторного типа 11 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 - PTPN11) (OMIM 176876), которая встречается более чем в 50% случаев [2]. Данный ген кодирует белок SHP2 - тирозиновую фосфатазу, которая находится в цитоплазме и модулирует дальнейший RAS-каскад. Миссенс-мутации гена и молекулярные изменения белка SHP2 усиливают сигналлинг Ras/MAPK-пути за счет потери возможности перевода белка SHP2 в неактивное состояние или повышения его сродства к дальнейшим эффекторам. Данная мутация наиболее характерна для пациентов со стенозом клапана легочной артерии и задержкой роста [8]. Гипертрофическая кардиомиопатия и задержка психического развития для этой мутации менее характерны, хотя возможны.

Как уже отмечалось, важно помнить, что пациенты с синдромом Нунан имеют предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Известны также случаи ювенильной миеломоноцитарной лейкемии, при которой часто определяется именно мутация гена PTPN11 [7]. Течение лейкемии может быть чрезвычайно разнообразным: от острого агрессивного до спонтанного выздоровления [8].

SOS1

Вторым по частоте геном, в котором определяются мутации при синдроме Нунан (примерно в 10-28% случаев), является ген SOS1 [8, 15]. Чаще всего - это миссенс-мутации. Ген SOS1 (OMIM 182530) кодирует одноименный белок, выполняющий функцию фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (guanine nucleotide-exchange factor, GEF). Эта функция заключается в катализе отщепления гуанозиндифосфата (ГДФ) от Ras, облегчающего переход Ras из неактивного в активное состояние для дальнейшей передачи сигнала по Ras/MAPK-пути. Пациенты с гетерозиготной мутацией имеют достаточно характерный, но относительно мягкий фенотип, в большей степени проявляющийся эктодермальными нарушениями, в то время как дефицит роста и задержка умственного развития проявляются реже. Иногда могут наблюдаться дисморфные черты лица, что важно для дифференциальной диагностики с КФКС, при котором данные о наличии мутации гена SOS1 противоречивы [15, 37, 38]. Кроме того, у 2 пациентов с данной мутацией наблюдались более тяжелые нарушения дыхательной и пищеварительной систем: лимфангиэктаз, врожденные плевральные выпоты, ларингомаляция и нарушения питания [39].

KRAS, HRAS и NRAS

Одноименные белки, кодируемые генами KRAS (OMIM 190070), HRAS (OMIM 190020) и NRAS (OMIM 164790), относятся к мономерным ГТФазам, регуляция активности которых происходит за счет циклической смены ГДФ и ГТФ [40]. Они активируются факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), в том числе SOS1, и инактивируются ГТФаза-активирующими белками (GTPase activating proteins, GAP).

Кроме синдрома Нунан, мутации данных генов были найдены при КФКС (KRAS) и при синдроме Костелло (HRAS). Частота мутаций этих генов при данных заболеваниях достаточно мала (2-5%). Фенотип очень вариабелен [41, 42], что частично объясняется корреляцией между локусом мутации и степенью выраженности Ras/MAPK-активации [18]. Частота мутаций гена NRAS еще более редка (по последним данным, около 0,4%) [19]. Фенотип наиболее близок к синдрому Нунан, однако данная мутация была найдена и при других заболеваниях. Так, описан случай врожденной мутации гена NRAS, клинически проявляющейся аутоиммунным лимфопролиферативным заболеванием [43].

RAF1, BRAF (и ARAF)

Белки RAF1, известные также как CRAF (OMIM 164760), BRAF (OMIM 164757) и ARAF (OMIM 311010) относятся к серин-треониновым киназам, выступающим в роли эффекторов Ras. Их функция заключается в фосфорилировании MEK1 и MEK2, которые далее стимулируют ERK1 и ERK2. Роль в проведении сигнала по Ras/MAPK-пути и способы активации данных белков различны. Так, BRAF имеет намного более выраженную аффинность к MEK. Показательно также, что соматические мутации BRAF часто обнаруживаются при таких онкологических заболеваниях, как меланома, рак щитовидной железы, яичников, колоректальный рак, в то время как мутации RAF1 и ARAF редки в онкологии [8]. Частота мутации гена RAF1 при синдроме Нунан определяется в пределах 5-15%, встречается также при синдроме Легиуса [17]. Фенотипически для данной мутации характерно наличие гипертрофической кардиомиопатии (до 75% случаев в сравнении с 18% при синдроме Нунан с исключением мутации RAF1), низкорослости, множественных невусов, пятен «кофе с молоком», лентиго [44].

Мутации гена BRAF при синдроме Нунан скорее редки (менее 2%) и более характерны для КФКС, при котором их частота достигает 50-75% [32].

У индивидов с синдромом Нунан с данной мутацией к характерным симптомам относятся: отставание в физическом развитии (особенно рост) в неонатальном периоде, нарушения питания, мало- или средневыраженные когнитивные нарушения, гипотония. Множественные невусы и лентиго темного цвета также часты. Напротив, гипертрофическая кардиомиопатия более редка, чем при мутациях гена RAF1, а кожные и неврологические нарушения, кардиологические дефекты, которые характерны для КФКС, практически не встречаются [20].

SHOC2

Относительно недавно была выявлена мутация гена SHOC2 (OMIM 602775) у пациентов с синдромом Нунан, обладающих дополнительным симптомом слабых волос. Некоторыми авторами [8, 22] данный набор клинических признаков выделяется в самостоятельный синдром - Нунан-подобный синдром с симптомом слабых волос (Noonan-like syndrome with loose anagen hair, OMIM 607721). Белок SHOC2 функционально находится между белками Ras и своим эффектором RAF1. Его функция заключается в транслокации RAF1 к плазматической мембране и запуске его каталитической активности. Мутированный белок SHOC2 теряет способность транслокации, что приводит к длительному фосфорилированию RAF1 и продлению активности Ras/MAPK-пути [2, 33]. Частота встречаемости мутации определена в пределах 8,5% [21]. Как уже упоминалось, ярким «индивидуальным» симптомом для данной мутации являются плохо растущие, слабые, легко выпадающие волосы, что отличает таких пациентов от больных с «типичным» синдромом Нунан. Кроме этого, фенотип пациентов относительно характерный: низкорослость (нередко с подтвержденным СТГ-дефицитом), кардиальные нарушения, атопичная кожа (иногда экзема и ихтиоз), выраженное гиперактивное поведение (улучшается с возрастом). Важно отметить, что кардиологические нарушения проявляются чаще в виде дисплазии митрального клапана и нарушений строения перегородки, и частота их при мутации гена SHOC2 выше, чем в общей популяции больных с синдромом Нунан [22]. S. Komatsuzaki и соавт. [21] выявили лейкоцитоз у 1 из 8 пациентов с мутацией гена.

MEK1 (и MEK2)

Мутации генов MEK1 (также известного как MAP2K1, OMIM 176872) и MEK2 (MAP2K2, OMIM 601263) чаще встречаются при КФКС (около 20% случаев), но иногда мутация гена MEK1 встречается и при синдроме Нунан [34]. Продукты транскрипции этих генов - одноименные белки относятся к семейству киназ с двойной специфичностью, функция которых состоит в фосфорилированиии как сериновых, так и треониновых остатков белков ERK [8, 45]. Мутации генов приводят к патологически продленной активации Ras/MAPK-пути. Четких данных о корреляции генотип-фенотип в случае мутации гена MEK1 при синдроме Нунан и родственных заболеваниях не существует, однако очевидно, что фенотип наиболее близок к КФКС [34].

CBL

Мутация гена CBL (Casitas B-lineage lymphoma) при синдроме Нунан выявляется редко - не более чем в 1% случаев [23]. Белки CBL входят в семейство Е3 убиквитинлигаз, которые путем содействия деградации белков отрицательно регулируют внутриклеточную передачу сигнала. CBL способствует присоединению убиквитина к активному рецептору тирозинкиназы, что приводит к интернализации рецептора и его деградации. Кроме того, эти белки выполняют и роль адаптеров, функция которых состоит в формировании больших сигнальных комплексов. Таким образом, происходит регуляция передачи сигнала во времени и пространстве [46, 47]. Клинические проявления при мутации данного гена имеют очень широкий спектр и включают от некоторых до всех признаков синдрома Нунан или Нунан-подобных заболеваний в различных комбинациях, что не позволяет установить четкую корелляцию между мутацией гена и фенотипом [23]. Важно иметь в виду, что мутация в гене CBL ассоциируется с развитием ювенильной миеломоноцитарной лейкемии. Именно при этом заболевании наиболее часто обнаруживаются небольшие участки делеции гена. Однако случаев синдрома Нунан или Нунан-подобных синдромов с развитием данного вида лейкемии не выявлено.

RIT1

Недавно Y. Aoki и соавт. [25] выявили мутации в новом гене путем геномного секвенирования материала 17 из 180 пациентов с синдромом Нунан или подобными заболеваниями. Несмотря на широкий диапазон экспрессии гена как в эмбриональных тканях, так и в течение постнатального онтогенеза, его биологическая роль остается неясной. Мутации этого гена приводят к патологически пролонгированной активации сигналлинга по Ras/MAPK-пути. Прослеживается некоторая корреляция между гено- и фенотипом: клиническая картина напоминает синдром Нунан, но с более высокой частотой встречаемости гипертрофической кардиомиопатии (до 71%). Это делает клинические проявления при мутации RIT1 схожими с таковыми при мутации гена RAF1.

NF1

Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, который активирует ГТФазы (GTPasa-activating protein, RasGAP) и функционирует в качестве отрицательного регулятора Ras/MAPK-пути. Нейрофибромин катализует гидролиз активных Ras-белков (связанных с ГТФ), тем самым ингибируя их активность. Мутация в гене приводит к потери нейрофибромином его функции, неконтролируемой активации ГТФ-связанных Ras-белков, пролонгированной активации всего пути и усиленной экспрессии целевых генов. Мутация данного гена выявлена при НФ1 и ЮММЛ.

RASA1

Ген RASA1, также как NF1, кодирует белок, выполняющий функцию активатора ГТФазы. Как и нейрофибромин, белок RASA1 переводит активные ГТФ-связанные белки в их неактивную ГДФ-связанную форму и, таким образом, отрицательно регулирует передачу сигнала по Ras/MAPK-пути. Мутации в данном гене снижают интенсивность гидролиза ГТФ-связанных Ras-белков и приводят к продленному сигналлингу по Ras/MAPK-пути [2, 29]. Интересно, что мыши с нокаутированным геном RASA1 имеют множественные нарушения васкулярной сети. Причиной этого, возможно, является потеря клеткой способности к нормальной миграции и, соответственно, к нормальному ремоделированию капиллярной сети [29]. Мутации данного гена ассоциируются с проявлениями СМ-АВМ.

SPRED1

Ген SPRED1 (Sprouty-related, EVH1 domain containing 1) кодирует одноименный белок, который выполняет функцию активатора ГТФазы (как NF1 и RASA1) - еще один отрицательный регулятор Ras/MAPK-пути. Его мутации наиболее часто находят при синдроме Легиуса. Экспрессия гена наиболее интенсивна в легочной ткани, тканях головного и спинного мозга и ткани селезенки [36]. Белок SPRED1 ограничивает активацию белков Raf активными Ras-белками. Кроме того, недавние исследования показали, что SPRED1 связывается с нейрофибромином (продукт экспрессии гена NF1) и переносит его к мембране клетки для осуществления его ингибирующего влияния на ГТФ-связанные Ras-белки [48], что частично объясняет схожесть фенотипов между синдромами Легиуса и нейрофиброматоза 1-го типа.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail