Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Мельниченко Г.А.

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Попович В.

Клиника Эндокринологии Клинического Центра Белградского университета, Белград, Сербия

Рожинская1 Л.Я.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва

Белая1 Ж.Е.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва

Медикаментозная терапия болезни Иценко-Кушинга. Современное состояние проблемы

Авторы:

Мельниченко Г.А., Попович В., Рожинская1 Л.Я., Белая1 Ж.Е.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(6): 29‑37

Просмотров: 14996

Загрузок: 242

Как цитировать:

Мельниченко Г.А., Попович В., Рожинская1 Л.Я., Белая1 Ж.Е. Медикаментозная терапия болезни Иценко-Кушинга. Современное состояние проблемы. Проблемы эндокринологии. 2014;60(6):29‑37.
Melnichenko GA, Popovich V, Rozhinskaia1 LIa, Belaia1 ZhE. Medicamental treatment of Itsenko-Cushing's disease. The current state-of-the art. Problemy Endokrinologii. 2014;60(6):29‑37. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201460629-37

?>

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) - тяжелое прогрессирующее нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит к повышенной выработке кортизола корой надпочечников с развитием эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) [1]. БИК является наиболее частой причиной (80-85%) эндогенного гиперкортицизма [1]. Распространенность БИК («болезни Кушинга» в англоязычной литературе) составляет 39 больных на каждый млн населения, при заболеваемости 1,2-2,4 новых случаев в год [2].

Клиническая картина БИК обусловлена влиянием избытка глюкокортикоидов на большинство органов и систем организма. Симптомы ЭГ достаточно неспецифичны и разнообразны [3, 4]. При обследовании пациентов с БИК наиболее часто выявлялись следующие клинические симптомы и синдромы: избыточная масса тела (94%), артериальная гипертония (60-94%), системный остеопороз (30-80%), нарушение половой функции (85%), трофические изменения кожных покровов (стрии, сухость, акне и гнойничковые поражения) и гипертрихоз (30-77%), миопатия (75%), нарушение углеводного обмена/сахарный диабет (СД) (30-70%), инфекционные осложнения (20-70%), нефролитиаз/мочекаменная болезнь (30%) [1, 5].

Разнообразие клинических проявлений БИК затрудняет своевременную диагностику заболевания. По данным Европейского Регистра пациентов с синдромом Кушинга (ERCUSYN), медиана задержки постановки диагноза составляет 2 года [6], а по данным Российского регистра опухолей гипофиза - 3,4 года [7]. Неблагоприятный прогноз при БИК обусловлен вовлечением в патологический процесс важнейших систем и органов, c развитием сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и инфекционных осложнений [1-10]. Согласно данным

R. Feelders и соавт. [2], даже на фоне ремиссии заболевания качество жизни пациентов остается в значительной степени сниженным. Прогрессирование заболевания приводит к инвалидизации и сокращению продолжительности жизни.

Риск смерти при БИК в 2 раза превышает таковой в общей популяции [11]. При естественном течении заболевания (в отсутствии терапии) 5-летняя выживаемость составляет 50%. По данным O. Dekkers и соавт. [12, 13], повышение смертности пациентов с БИК связано с длительностью периода избыточной продукции кортизола.

Общие принципы лечения болезни Иценко-Кушинга

Основные задачи терапии БИК: обратное развитие клинических проявлений заболевания, нормализация уровня и ритма секреции кортизола, удаление новообразования гипофиза, либо уменьшение объема опухоли и/или стабилизация ее роста, сохранение гормональной функции гипофиза при минимальном риске рецидива [1, 8, 14].

Трансназальная аденомэктомия и лучевая терапия

Согласно существующим рекомендациям, в большинстве случаев пациентам с впервые установленным диагнозом БИК должно быть рекомендовано нейрохирургическое лечение - трансназальная аденомэктомия в высокоспециализированном центре [1-15]. В зависимости от ряда факторов нейрохирургическое лечение позволяет достичь ремиссии болезни в 65-90% случаев при микроаденомах гипофиза и в 50-70% - при макроаденомах [16, 17]. Вместе с тем в 25% случаев отмечаются рецидивы заболевания, в том числе через 10 лет после оперативного вмешательства [18].

В качестве второй линии терапии в настоящее время применяют повторное оперативное вмешательство на гипофизе, лучевую терапию, медикаментозное лечение и двустороннюю адреналэктомию [1, 2, 14]. Повторная нейрохирургическая операция приводит к долгосрочной ремиссии приблизительно в 50% случаев [12]. Лучевая терапия позволяет добиться ремиссии в 50-85% случаев, но период ожидания может составлять 1-5 лет. Риск развития гипопитуитаризма через 5 лет после проведенного лечения колеблется от 30 до 40%, продолжая увеличиваться с течением времени [1, 18].

Двусторонняя адреналэктомия

Благодаря широкому внедрению в клиническую практику патогенетических методов лечения БИК, показания для двусторонней адреналэктомии резко сократились. Следует отметить, что данный вид хирургического вмешательства проводится в критических ситуациях для спасения жизни пациента. Двусторонняя адреналэктомия чаще позиционируется в качестве терапии третьей линии [2, 8, 19, 20]. Риск развития синдрома Нельсона после данного вида лечения достигает 38% [18, 21].

Медикаментозное лечение болезни Иценко-Кушинга

В настоящее время существует потребность как в более совершенных диагностических методах, позволяющих ставить диагноз на более ранних стадиях заболевания [4], так и в более эффективных методах лечения БИК, в частности, в лекарственной терапии [1].

При наличии тяжелых сопутствующих заболеваний, невозможности оперативного лечения, в период ожидания эффекта от лучевой терапии, а также при выявлении опухоли с неблагоприятной для нейрохирургического лечения локализацией пациентам с БИК показана медикаментозная терапия [8, 12, 22]. Для медикаментозного контроля ЭГ используются лекарственные средства с различным механизмом действия: препараты, блокирующие биосинтез стероидов в надпочечниках, препараты, снижающие секрецию АКТГ, и препараты, блокирующие действие кортизола на уровне рецепторов [1, 8, 10, 14] (рис. 1).

Рисунок 1. Потенциальные мишени медикаментозной терапии БИК [17, 23].

Как отмечено рабочей группой по разработке, оценке и экспертизе степени обоснованности клинических рекомендаций (GRADE), клинические исследования (КИ) при БИК с надлежащим уровнем доказательности весьма малочисленны (см. таблицу)

[8].

Препараты, применяемые для лечения БИК, наиболее часто классифицируют по механизму действия (см. рис. 1).

Среди блокаторов рецепторов к глюкокортикоидам, в настоящее время, доступен один препарат - мифепристон. Изначально этот препарат назначался как антигестагенное средство и применялся в целях поздней контрацепции. Мифепристон конкурентно блокирует рецепторы к прогестерону и глюкокортикоидные рецепторы 2-го типа. В ходе проспективного когортного КИ мифепристон показал эффективность в отношении контроля сахарного диабета у 15 (60%) из 25 пациентов и контроля гипертонии у 8 (38%) из 21 пациента с ЭГ [23, 24].

В 2012 г. мифепристон был одобрен FDA для лечения ЭГ, осложненного сахарным диабетом, у взрослых пациентов при неэффективности и/или невозможности хирургического лечения [8]. В РФ официальное показание применения данного препарата при БИК не зарегистрировано. Следует отметить, что при назначении мифепристона удается контролировать только симптомы заболевания; уровень кортизола и АКТГ в сыворотке и других биологических жидкостях может нарастать, а развитие надпочечниковой недостаточности практически невозможно прогнозировать.

Блокаторы стероидогенеза (метирапон, митотан, кетоконазол) - наиболее многочисленная группа препаратов, используемых для контроля симптомов ЭГ. Эти препараты блокируют различные ферменты биосинтеза кортизола в надпочечниках. Частота клинического ответа при назначении блокаторов стероидогенеза, по данным различных исследований, может достигать 75%, но все существующие работы обладают крайне низкой доказательной базой. Основная масса опубликованных данных отражает результаты ретроспективных одноцентровых исследований с описанием серии случаев, что существенно ограничивает возможность полноценной интерпретации результатов [8]. В РФ наиболее широко применялся кетоконазол. Данные о его эффективности при БИК получены в ретроспективных наблюдениях с малым количеством больных (менее 100 пациентов) [8, 25]. По данным одного из таких исследований, при медиане наблюдения 23 мес ответ при лечении кетоконазолом наблюдался у 17 (45%) из 38 пациентов [25]. При применении кетоконазола наиболее часто выявлялись такие нежелательные явления (НЯ), как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гепатотоксичность, мужской гипогонадизм, гинекомастия [24, 25]. Другой препарат данной подгруппы - метирапон, действие которого обусловлено ингибированием 11β-гидроксилазы, также имеет скудную доказательную базу в отношении лечения БИК [8]. По мнению ряда авторов [8, 27], потенциальной проблемой при лечении БИК метирапоном может стать нарушение регуляторных механизмов, в частности существенное увеличение уровня АКТГ при снижении уровня кортизола, преимущественно в первые 4-6 нед лечения. При применении метирапона возможно развитие НЯ - гипокалиемии, гирсутизма, акне, артериальной гипертензии, отеков и нарушений со стороны ЖКТ [8, 14, 28].

К препаратам, оказывающим непосредственное влияние на аденому гипофиза, т.е. влияющим на первопричину БИК, относятся агонисты дофаминовых рецепторов и мультилигандные аналоги соматостатина [29].

Каберголин - агонист дофаминовых рецепторов II типа, экспрессия которых обнаруживается примерно в 80% АКТГ-секретирующих аденом гипофиза [30]. Опубликованы результаты четырех исследований применения каберголина у пациентов с БИК (n=20; n=18; n=30; n=12), частота ответа на лечение в которых колебалась от 25 до 50% [8]. При лечении каберголином наиболее часто отмечались следующие НЯ: нарушения со стороны ЖКТ, гипотензия, астения, трикуспидальная регургитация. Для каберголина описан также феномен утраты терапевтического ответа с течением времени [31]. Опубликованы данные о применении каберголина в комбинированной терапии БИК [26, 32, 33]. Тем не менее для убедительных доказательств эффективности и безопасности этого препарата при БИК необходимы КИ с участием большего количества пациентов.

В настоящее время ни один из этих препаратов не зарегистрирован для лечения БИК.

Мультилигандный аналог соматостатина, пасиреотид, пока единственный препарат, с зарегистрированными показаниями при БИК у взрослых пациентов, у которых хирургическое лечение БИК неэффективно или невозможно.

Согласно имеющимся данным, у человека идентифицировано 5 подтипов рецепторов к соматостатину (sstr), различающихся по структуре, свойствам, чувствительности, распределению в органах и тканях [34]. В аденомах гипофиза человека преобладает экспрессия: sstr 5 (90%), sstr 2 (70%) и sstr 1 (60%) [35]. Воздействие преимущественно на sstr 5 угнетает секрецию АКТГ, что позволяет рассматривать этот подтип рецепторов в качестве потенциальной мишени терапевтического воздействия при БИК [35, 36]. Известные аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид), применяемые для лечения ряда заболеваний, включая акромегалию и карциноидный синдром, не обнаружили эффективности при БИК [8].

Пасиреотид (SOM-230) - синтетический препарат, чей профиль взаимодействия с рецепторами существенно отличается от профиля других аналогов соматостатина. Пасиреотид обладает наиболее высоким сродством именно к sstr 5 [37, 38]. В первичной культуре клеток кортикотропиномы человека пасиреотид существенно (р< 0,05) подавлял как пролиферацию клеток опухоли, так и секрецию АКТГ [39]. Эффективность применения пасиреотида у взрослых пациентов с БИК изучали в 15-дневном открытом многоцентровом КИ II фазы, а также в 12-месячном многоцентровом рандомизированном КИ III фазы, с последующим продлением исследования до 24 мес [40-42].

В КИ II фазы при подкожном применении пасиреотида в дозе по 0,6 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней снижение уровня свободного кортизола мочи (СКМ) достигалось у 22 (76%) из 29 пациентов, с нормализацией показателей у 5 (17%). Было отмечено также снижение уровня кортизола и АКТГ в крови [40]. Из 38 пациентов, завершивших участие в основной фазе КИ, 19 были включены в фазу продления. На момент обработки полученных данных средняя продолжительность лечения пациентов колебалась от 2 мес до 4,8 года. После 6 мес терапии у 56% пациентов СКМ был ниже, чем в начале лечения, при этом у 22% больных СКМ снизился до нормальных значений. Отмечалось также снижение уровней АКТГ и кортизола в крови, массы тела, диастолического давления [41, 42]. Согласно полученным данным, у 34 (87%) пациентов отмечались НЯ (в 69% - незначительные); чаще всего наблюдались НЯ со стороны ЖКТ [40]. Большинство НЯ, возникших в фазу продленного лечения, также были представлены нарушениями со стороны ЖКТ, у 13 пациентов зарегистрированы НЯ, связанные с гипергликемией [42].

Благоприятные результаты основного исследования II фазы послужили основанием для проведения рандомизированного двойного слепого КИ III фазы по оценке безопасности и эффективности различных доз пасиреотида у взрослых пациентов с впервые диагностированной БИК, которым не планировалось оперативное вмешательство, а также у пациентов с персистирующим или рецидивирующим течением заболевания (CSOM230B2305) [36].

В настоящее время данное КИ является самым крупным при БИК. Проведение плацебо-контролируемого КИ при БИК было сочтено неэтичным, а использование группы активного сравнения - невозможным, поскольку ни одно из лекарственных средств не было зарегистрировано по данному показанию [36].

Согласно дизайну исследования, пациенты с БИК были рандомизированы в две группы подкожного введения пасиреотида в дозах 0,6 мг 2 раза в сутки (82 пациента) или 0,9 мг 2 раза в сутки (80) соответственно. До 3-го месяца включительно пациенты получали дозы пасиреотида в заслепленном режиме. Пациенты, у которых СКМ к 3-му месяцу лечения нормализовался либо не превышал удвоенной нормы, продолжали получать дозу, назначенную им при рандомизации в двойном слепом режиме, вплоть до 6-го месяца лечения. Остальные пациенты на третьем месяце терапии переводились на прием препарата в открытом режиме, допускалась титрация дозы пасиреотида (до максимальной - 1,2 г 2 раза в сутки). На всем протяжении 12-месячного лечения допускалось и поэтапное снижение дозы (на 0,3 мг 2 раза в сутки), если это требовалось в связи с развитием НЯ. Через 6 мес от начала исследования все пациенты продолжали прием препарата в открытом режиме до 12 мес терапии. Пациенты, включенные в фазу продления, также получали лечение пасиреотидом в открытом режиме [36].

Основным оцениваемым параметром в данном исследовании была нормализация СКМ: к первичной конечной точке относилось снижение СКМ до верхней границы нормы к 6-му месяцу терапии без повышения дозы. Медиана длительности терапии составила 10,8 мес. Всего 78 (48%) пациентов получали лечение в течение 12 мес, из них 58 больных перешли в фазу продления [36, 43, 44].

Достижение первичной конечной точки отмечалось у 12 из 82 пациентов, получавших пасиреотид в дозе 0,6 мг, и у 21 из 80, получавших пасиреотид в дозе 0,9 мг. Пациенты с частичным или полным контролем ЭГ (71%), достигнутым в первые 2 мес лечения, продолжали терапию пасиреотидом до окончания исследования. В обеих терапевтических группах медиана СКМ ко 2-му месяцу лечения снижалась примерно на 50% и далее оставалась стабильной, что свидетельствовало о сохранении терапевтического эффекта. К 6-му месяцу терапии пасиреотидом медиана снижения СКМ составляла 47,9% для обеих групп пациентов (рис. 2).

Рисунок 2. Абсолютные изменения уровня свободного кортизола в моче (СКМ) от исходных значений к 6-му месяцу терапии. Примечание. СКМ как исходно, так и к 6-му месяцу был измерен у 103 пациентов; у 50 пациентов снижение СКМ к 6-му месяцу носило выраженный характер (показатель либо нормализовался, либо снизился от исходных значений на ≥50%). Черный пунктир соответствует верхней границе нормы [145 нмоль/сут (52,5 мкг/сут)].

К 12-му месяцу терапии показатели СКМ не первышали верхнюю границу нормы у 13% пациентов в группе, получавших пасиреотид в дозе 0,6 мг, и у 25% пациентов в группе, получавших препарат в дозе по 0,9 мг. Нормализация уровня СКМ достигалась чаще у пациентов, исходные показатели у которых не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз (по сравнению с пациентами с более высокими исходными значениями СКМ).

Пациенты с низкой вероятностью ответа на терапию пасиреотидом выявлялись в течение первых месяцев лечения; так у лиц с отсутствием адекватного контроля ЭГ к концу 1-го либо 2-го месяца терапии добиться контроля над заболеванием к 6-му и 12-му месяцам лечения также не удавалось [36].

В ответ на лечение пасиреотидом в обеих терапевтических группах снижались средние уровни АКТГ в плазме, уровни кортизола в сыворотке и слюне, а также уменьшались клинические проявления заболевания. К 12-му месяцу терапии у пациентов существенно снижались: масса тела (p< 0,001), систолическое и диастолическое артериальное давление (p=0,03), уровень холестерина ЛПНП (p< 0,001), что сопровождалось улучшением качества жизни больных.

У 75 (46%) пациентов, по данным МРТ, наблюдалось уменьшение размеров опухоли: в группе получавших пасиреотид по 0,6 мг - в среднем на 9,1%, в группе получавших пасиреотид по 0,9 мг -на 43,8%. Также было отмечено улучшение внешности пациентов (снижение интенсивности гиперемии лица, уменьшение жировых отложений в надключичной области и на спине). Уменьшение клинических проявлений заболевания не ограничивалось когортой пациентов, у которых достигалась нормализация СКМ, что позволяет предполагать возможность долгосрочной перспективы благоприятных клинических последствий снижения показателей СКМ.

Наряду с улучшением основных клинических проявлений БИК наблюдались НЯ. Профиль безопасности пасиреотида в данном исследовании оказался схожим с профилем безопасности других аналогов соматостатина, за исключением более высокой частоты развития гипергликемии. Как и при применении других аналогов соматостатина, наиболее часто отмечались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - диарея у 94 (58%) пациентов. У 12% пациентов отмечено, по крайней мере, одно серьезное НЯ, которое могло быть связано с применением препарата. Летальных исходов во время лечения не было. Гипергликемии развились у 118 (73%) из 162 пациентов. У 6% пациентов терапия была прекращена в связи с гипергликемией. Ни у одного нового пациента с отсутствием гипергликемии в течение первых 12 мес терапии подобных НЯ к моменту сбора данных за 24 мес не возникало [44].

Высокий процент развития гипергликемии на фоне лечения пасиреотидом определил необходимость изучения патогенеза этого нарушения и выработки методов коррекции НЯ. У здоровых добровольцев при приеме препарата наблюдалось выраженное снижение секреции инсулина, инкретинового ответа и, в меньшей степени, подавление секреции глюкагона без снижения чувствительности к инсулину [45]. Инсулинорезистентность является патогномоничным симптомом гиперкортицизма, поэтому для коррекции гипергликемии на фоне применения пасиреотида может быть рекомендовано применение метформина в сочетании с препаратами инкретинового ряда (ингибиторы DPP4 и агонисты GLP1), а затем введение других средств для коррекции углеводного обмена или увеличении дозы ранее назначенных препаратов [46]. Таким образом, при применении пасиреотида необходимо активно контролировать уровень глюкозы крови и при наличии выявленных нарушений назначать раннюю терапию рекомендованными препаратами [47, 48].

В заключение можно отметить, что терапия пасиреотидом приводит к стойкому контролю заболевания у пациентов с БИК, что говорит в пользу обоснованного применения данного препарата при неэффективности или невозможности проведения трансназальной аденомэктомии [49].

Перспективно изучение комбинированных схем терапии БИК, назначение которых позволит достигать быстрого контроля продукции кортизола, а также применять сниженные дозы препаратов. В одном из исследований (n=12) добавление к терапии каберголином кетоконазола позволило достичь нормализации уровня кортизола у 2/3 пациентов с БИК, тогда как при монотерапии каберголином нормализация достигалась только у 25% пациентов [32]. Восьмидесятидневное КИ у пациентов с БИК (n=17) при базовой терапии пасиреотидом и постепенным ступенчатым добавлением кетоконазола и каберголина показало, что наиболее выраженное подавление секреции кортизола достигается при одновременном применении всех трех лекарственных средств; биохимическая ремиссия была достигнута у 90% пациентов [29]. Однако для обоснованности применения комбинированной терапии требуется проведение дополнительных КИ с большим числом пациентов.

Таким образом, медикаментозное лечение пациентов с БИК требует комплексного подхода и должно быть индивидуально подобрано в зависимости от конкретной клинической ситуации. В настоящее время пасиреотид - единственный зарегистрированный в России препарат для лечения этого тяжелого заболевания. Снижая уровень АКТГ, пасиреотид обеспечивает стойкое снижение уровня кортизола, что приводит к уменьшению основных проявлений гиперкортицизма, клинико-гормональной ремиссии и улучшению качества жизни пациентов с БИК.

При поддержке ООО «Новартис Фарма». Публикация подготовлена при участии «ТРМ Онколоджи».

Г.А. Мельниченко участвовала в проведении клинических исследований, организованных компаниями «Новартис», «Эли Лилли», в качестве одного из исследователей; получала гонорары за выступления от компаний «Новартис», «Пфайзер», «Такеда», «Берлин-Хеми/Менарини».

В. Попович является консультантом компании «Новартис».

Л.Я. Рожинская участвовала в проведении клинических исследований, организованных компаниями «Новартис», «Сервье», «Амджен», «Ипсен», МСД, «Тева», в качестве одного из исследователей; получала гонорары за выступления от компаний  «Новартис», «Сервье», «Амджен»,«Ипсен», МСД, «Тева», «Такеда», «Эли Лилли».

Ж.Е. Белая участвовала в проведении клинических исследований, организованных компаниями МСД, «ГлаксоСмитКляйн», «Сервье», «Новартис», «Амджен», в качестве одного из исследователей; получала гонорары за выступления от компаний «Тева», «Рош», «Такеда»,«Новартис», «Амджен», МСД, «Эли Лилли».

Авторы заявляют об отсутствии других конфликтов интересов в данной работе.

ID 322323/ONCO/A4/12.14/0

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail