Глюкагон стимулирует гликогенолиз в печени; поэтому повышенные уровни глюкагона у больных с СД2 усугубляют гипергликемию. Причина гиперглюкагонемии при СД2 не до конца ясна, однако исследования в этой области говорят об отсутствии подавления секреции глюкагона после приема глюкозы внутрь, но не после ее внутривенного введения [1]. Это позволило предположить участие интестинальных факторов, в частности гормонов инкретинового ряда, в регуляции продукции глюкагона. Среди этих гормонов выделяют глюкагоноподобные пептиды 1 и 2 (ГПП-1, ГПП-2) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) [2-4].

Цель настоящей работы - оценка влияния гормонов инкретинового ряда (ГПП-1, ГИП, ГПП-2) на секрецию глюкагона у лиц с факторами риска развития СД2.

Обследовали 127 пациентов с одним или несколькими факторами риска развития СД2, к которым относили возраст ≥45 лет, избыточную массу тела или ожирение (ИМТ ≥25 кг/м²), семейный анамнез СД2 (родители или сибсы с СД2), нарушение гликемии натощак (НГН) или толерантности к глюкозе (НТГ) в анамнезе, гестационный СД или рождение крупного плода в анамнезе. В исследование не включались пациенты, получающие сахароснижающие препараты или находящиеся на диетотерапии.

Всем пациентам был проведен стандартный пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы. В ходе теста оценивали уровни глюкозы, иммунореактивного инсулина (ИРИ), глюкагона и интестинальных гормонов (ГПП-1, ГИП, ГПП-2) натощак, на 30-й и 120-й минуте. Данные, полученные на 30-й минуте, использовались для оценки пиковой секреции гормонов. Работа была одобрена этическим комитетом ФГБУ ЭНЦ. Все пациенты подписали информированное письменное согласие на участие в исследовании.

В зависимости от результатов ПГТТ пациенты были разделены на три группы: лица без нарушений углеводного обмена (норма), группа высокого риска СД2 и пациенты с впервые выявленным СД2. Группа высокого риска СД2 включала лиц с НГН и НТГ или сочетанием этих нарушений. Пациенты всех групп были сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ (табл. 1).

Пробы крови на 0, 30 и 120-й минутах ПГТТ центрифугировали и в сыворотке в тот же день определяли биохимические показатели и инсулин. Плазму замораживали при –30 °С для последующего определения глюкагона, ГПП-1, ГПП-2, ГИП. Уровень глюкозы в сыворотке определяли на биохмическом анализаторе Architect c4000 («Abbott Diagnostics», «Abbott Park, IL», США) с использованием стандартных наборов производителя. Определение уровня инсулина проводили методом усиленной хемилюминесценции на анализаторе COBAS 6000. Суммарный ГПП-1 и ГПП-2, а также панкреатический глюкагон определяли методом ELISA с использованием наборов компании «BioVendor». Суммарный ГИП определяли методом ELISA (наборы компании USCN). Для каждого исследуемого гормона (ГПП-1, ГПП-2, ГИП и глюкагона) рассчитывали площади под кривой (ППК). Исследования проведены в лаборатории ФГБУ ЭНЦ (зав. А.В. Ильин).

Ввод данных, их редактирование и статистический анализ осуществляли в системе SAS (Statistical Analysis System), версия 6. Использовали стандартные критерии значимости: &khgr;², t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа. Достоверными считались различия при р<0,05. Для выявления и оценки связей между показателями применяли непараметрический корреляционный анализ по Спирмену.

Гликемия во всех точках измерения, равно как и секреция инсулина, была максимальной у больных с СД2 и минимальной у здоровых лиц (табл. 2).

Динамика секреции глюкагона представлена на рис. 1.

В группе пациентов с нормальным углеводным обменом на 30-й минуте ПГТТ наблюдалось ожидаемое повышение секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. У пациентов с СД2 секреция глюкагона на 30-й минуте не подавлялась, а даже увеличивалась. Это наблюдение полностью согласуется с данными литературы [5] об отсутствии подавления секреции глюкагона в ответ на прием углеводов. Более того, у лиц с НГН была отмечена более высокая ППК глюкагона в ходе углеводной нагрузки, чем в группе с НТГ (рис. 2).

В норме инсулин, выделяющийся в ответ на углеводную нагрузку, подавляет продукцию глюкагона. Однако при СД2 по неясным причинам этот механизм нарушается. Недостаточное подавление секреции глюкагона при СД2 приводит к повышению продукции глюкозы печенью и, как следствие, усугублению гипергликемии [6]. Во многих исследованиях [4, 7] показана способность ГПП-1 подавлять продукцию глюкагона, сохраняющаяся при СД2. Однако при СД2 секреция ГПП-1 снижена, поэтому можно было бы предположить, что именно это препятствует снижению продукции глюкагона у таких больных.

ГИП, наоборот, не влияет на уровень глюкагона в условиях гипергликемии [2], но у лиц с нормогликемией ГИП стимулирует его секрецию [8]. В исследовании M. Christensen и соавт. [9] оценивалось воздействие экзогенного ГИП в физиологических дозах у добровольцев в условиях инсулининдуцированной гипогликемии, нормогликемии или гипергликемии. На фоне гипергликемии ГИП стимулировал секрецию инсулина и не влиял на уровень глюкагона, тогда как в условиях нормо- и гипогликемии ГИП стимулировал секрецию глюкагона, не изменяя уровень инсулина. Авторы заключили, что ГИП обладает двояконаправленным действием на продукцию обоих гормонов, определяющих гомеостаз глюкозы. Учитывая нарушение инсулинотропного действия ГИП у больных СД2, глюкагонотропные свойства ГИП могут лишь усугублять гипергликемию у таких пациентов. Таким образом, дисрегуляция продукции ГИП также могла бы объяснить отсутствие адекватного подавления секреции глюкагона при СД2.

Мы не обнаружили влияния ГПП-1 и ГИП на секрецию глюкагона у пациентов всех исследуемых групп. В то же время ГПП-2 оказывал значимое стимулирующее действие на выброс глюкагона (рис. 3).

Необходимо отметить, что выявленная корреляция не позволяет однозначно говорить о прямом взаимовлиянии двух гормонов. Тем не менее наше предположение о стимулирующем влиянии ГПП-2 на секрецию глюкагона находит свое подтверждение в литературе [10, 11], где описан прирост концентрации глюкагона в ответ на введение ГПП-2 в низких концентрациях. Правильнее было бы оценивать уровень глюкагона при совместном воздействии всех гормонов ЖКТ, как это происходит in vivo. В подобном исследовании А. Lund и соавт. [3] проводили инфузию ГИП, ГПП-1, ГПП-2 и комбинации всех этих гормонов пациентам с СД2. Введение ГПП-1 подавляло секрецию глюкагона, а ГИП и ГПП-2 стимулировали его секрецию. Введение всех трех гормонов в комбинации не подавляло глюкагона. Таким образом, глюкагонотропный эффект ГИП и ГПП-2 нивелировал подавляющий эффект ГПП-1.

Секреция глюкагона в ответ на нагрузку глюкозой различается у здоровых и больных СД2: у здоровых лиц она подавляется, при СД2 - возрастает. Среди больных с высоким риском СД2 секреция глюкагона выше при изолированной НГН, чем при НТГ, что говорит о более значимом вкладе глюкагона в формирование гипергликемии натощак, чем постпрандиальной гликемии. Обнаруженное увеличение глюкагонотропного действия ГПП-2 может объяснить парадоксальное отсутствие подавления секреции глюкагона при углеводной нагрузке у больных СД2.

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Е.А. Шестакова

Сбор и обработка материала - Е.А. Шестакова, А.В. Ильин

Статистическая обработка данных - А.Д. Деев

Написание текста - Е.А. Шестакова

Редактирование - М.В. Шестакова, И.И. Дедов