Новые терапевтические возможности в лечении сахарного диабета 2-го типа: добавление к лираглутиду инсулина детемир

С 1995 г. терапевтические возможности лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2), представленные на тот момент инсулином, метформином и препаратами сульфонилмочевины, существенно расширились, и к 2010 г. в распоряжении эндокринолога имелось уже около 10 классов сахароснижающих препаратов [1]. К новейшим разработкам относятся аналоги инсулина длительного действия и терапия, основанная на действии инкретинов. Однако, несмотря на широкий выбор сахароснижающих препаратов, большая часть пациентов находятся за рамками гликемического контроля, в связи с чем все большее внимание уделяется комбинированной терапии [2, 3].

Лираглутид (виктоза) — первый аналог человеческого ГПП-1 для введения один раз сутки. Имея сходство с аминокислотной последовательностью нативного ГПП-1 на 97%, лираглутид является аналогом человеческого ГПП-1, а не его «миметиком». Влияние лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1. Однократная инъекция препарата в сутки обеспечивает стабильный 24-часовой уровень ГПП-1 в плазме. Лираглутид обеспечивает глюкозозависимую секрецию инсулина, уменьшает продукцию глюкагона, замедляет эвакуацию пищи из желудка, снижает аппетит посредством центральных механизмов [4]. Динамика снижения HbA_1с на фоне лечения составляет в среднем 0,8—1,8%, что сопровождается низким риском гипогликемии. Максимальное снижение HbA_1с при добавлении лираглутида к монотерапии метформином составляло 2,74% в подгруппе пациентов и исходным уровнем HbA_1с >9,5%. Потеря массы тела происходила в первые 16 нед лечения, и масса тела удерживалась на достигнутом уровне в течение 1 года лечения. Уменьшение массы тела было тем выраженнее, чем выше был исходный индекс массы тела (ИМТ) (от 2 до 7 кг в год). Потеря массы тела происходила в основном за счет висцерального жира, что подтверждалось как уменьшением длины окружности талии (на 3—3,6 см), так и изменением композиционного состава тела (данные КТ) [5—10].

На сегодняшний день прослежена эффективность монотерапии лираглутидом на протяжении 2 лет; отмечен устойчивый контроль гликированного гемоглобина и снижение массы тела [5]. Тем не менее любая сахароснижающая терапия со временем требует оптимизации и интенсификации для достижения и поддержания гликемического контроля.

Хотя многие клинические исследования [11—16] свидетельствуют об эффективности, безопасности, а также ряде метаболических преимуществ раннего назначения с этой целью инсулина, инсулинотерапия зачастую назначается неоправданно поздно, уже на этапе развившихся сосудистых осложнений.

Самым простым вариантом инициации инсулинотерапии является добавление базального инсулина к существующей схеме лечения, поскольку такой режим реже сопровождается побочными эффектами по сравнению с прандиальными или двухфазными инсулинами [17].

Инсулин детемир — аналог базального инсулина длительного действия с низким по сравнению с изофан-инсулинами риском гипогликемии, применяется 1—2 раза в сутки для лечения пациентов с СД1 и СД2 [1]. Эффективность и безопасность добавления инсулина детемир 1 раз в сутки к пероральной сахароснижающей терапии у 17 633 пациентов с СД2 наглядно продемонстрирована в 24-недельном наблюдательном исследовании SOLVE [18]. При добавлении инсулина детемир отмечалось снижение уровня HbA_1с с 8,9±1,6 до 7,5±1,2% (–1,3±1,5%; р<0,001), снижение гликемии натощак с 10,1±3,0 до 7,1±1,8 ммоль/л. При этом происходило снижение веса в среднем на 0,6 кг за период наблюдения (95% ДИ: –0,65; –0,47; р<0,001), ИМТ на –0,2 кг/м2 (95% ДИ: –0,19; –0,47; р<0,001), снижение риска гипогликемий до 1,832 событий на пациента в год, в том числе тяжелых до 0,005 событий на пациента в год. Именно благодаря этим качествам — низкому риску гипогликемии и прибавки массы тела — инсулин детемир был выбран в качестве оптимального варианта интенсификации терапии лираглутидом.

В ноябре 2012 г. в России зарегистрирована долгожданная и очень логичная схема сахароснижающей терапии: добавление инсулина детемир к предшествующей терапии лираглутидом и метформином. Для подтверждения эффективности и безопасности этой схемы, а также оценки фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) препаратов при совместном применении был проведен ряд исследований.

Первое исследование ставило перед собой цель оценить взаимное влияние показателей ФК и ФД инсулина детемир и лираглутида. В исследование были включены 33 пациента, получавших монотерапию метформином (20 человек) или комбинированную терапию метформином и одним пероральным сахароснижающим препаратом (ПССП) (13 человек). Через 3 нед после отмены всех ПССП, за исключением метформина, проводился 24-часовой эугликемический клэмп (гликемия поддерживалась на уровне 5,5 ммоль/л±10%) на фоне введения инсулина детемир из расчета 0,5 Ед/кг и оценивались параметры ФК (площадь под кривой «концентрация — время» 0—24 ч (AUC 0—24), максимальная концентрация — Сmax) и ФД (максимальная скорость инфузии глюкозы — GIR_max и площадь под кривой скорости ее инфузии в течение 24 ч — AUC_GIR, 0—24). После этого в течение 3 нед проводилась титрация дозы лираглутида до 1,8 мг/сут и на 22-й день после очередной инъекции лираглутида в дозе 1,8 мг оценивали его ФК и ФД в ходе второго 24-часового эугликемического клэмпа. В течение последующих 14 дней пациенты продолжали получать лираглутид в дозе 1,8 мг. На 36-й день пациентам вводился одновременно лираглутид (1,8 мг) и инсулин детемир (0,5 Ед/кг), проводился третий эугликемический клэмп и оценивались 24-часовые показатели ФК и ФД (рис. 1).

Оказалось, что лираглутид и инсулин детемир не оказывают ни статистически, ни клинически значимого действия на фармакокинетические показатели друг друга; при совместном использовании 95% ДИ для обоих фармакокинетических параметров (AUC 0—24 и Сmax) находился в пределах допустимого диапазона биодоступности (0,80—1,25). Оба препарата обнаруживались в крови в терапевтических концентрациях через 24 ч после введения (рис. 2).

Инсулин детемир и лираглутид имеют разный механизм действия, и их совместное использование обеспечивает более выраженный сахароснижающий эффект, чем у каждого препарата в отдельности, что отчетливо видно по средней скорости инфузии глюкозы в ходе эугликемического клэмпа (рис. 3).

В химической структуре инсулина детемир и лираглутида имеется общность в виде жирнокислотной боковой цепи, которая замедляет абсорбцию препарата за счет способности молекул к самоагрегации и положительно влияет на ФК, обеспечивая обратимое связывание с альбумином [18].

Исследование J. De Vries и соавт. [19], демонстрирующее эффективность комбинации лираглутида с инсулином детемир, было проведено в нескольких европейских странах. В это открытое 38-недельное исследование были включены 988 пациентов, демографические характеристики, данные физикального и лабораторного обследования которых приведены в таблице.

На момент включения в исследование пациенты получали метформин в качестве монотерапии (²/₃ участников) или в сочетании с препаратами сульфонилмочевины (¹/₃ участников). В начале исследования препараты сульфонилмочевины были отменены, и в течение первых 12 нед (период включения в исследование) все пациенты получали метформин в сочетании с лираглутидом в дозе 1,8 мг (с использованием стандартной схемы титрации препарата), а затем были рандомизированы на три группы: пациенты, достигшие целей лечения (HbA_1с<7%), составили группу наблюдения (498 человек, или 61%) продолжили терапию метформином и лираглутидом 1,8 мг. Пациенты с HbA_1с >7% (в среднем 7,6%) были рандомизированы на две равные группы: контрольную, продолжившую терапию метформином и лираглутидом 1,8 мг (161 человек), и основную, получавшую метформин, лираглутид 1,8 мг и инсулин детемир в вечернее время в стартовой дозе 10 ЕД с постепенной титрацией до достижения гликемии натощак 4,1–6,0 ммоль/л (162 человека) (рис. 4).

Пациенты группы наблюдения имели меньшую длительность диабета, более низкие показатели HbA_1с и гликемии натощак и получали в основном монотерапию метформином до включения в исследование.

За первые 12 нед все обследуемые снизили массу тела в среднем на 3,5 кг, при этом после добавления инсулина детемир масса тела продолжала снижаться (0,16 кг за 26 нед). Уровень гликемии натощак снизился в среднем на 2,1 ммоль/л в группе инсулина детемир и на 0,4 ммоль/л в группе контроля (–1,7 [–2,2; –1,3]; р<0,0001). Средняя доза инсулина составила 39,5 Ед/сут (0,41 ЕД/кг).

К концу исследования в основной группе отмечено снижение среднего уровня HbA_1с до 7,1%, в контрольной — до 7,5%; 43% пациентов в основной группе достигли целевых показателей HbA_1с<7%; при этом в контрольной группе таких больных было только 17% (р<0,0001).

Важно отметить, что снижение веса пациентов в результате назначения лираглутида продолжалось после добавления инсулина детемир. Пошаговая титрация дозы инсулина детемир позволила 43% пациентов достичь целевого уровня HbA_1с. При этом частота легких подтвержденных эпизодов гипогликемий составила всего 0,286 событий на пациента в год, что значительно ниже 1,3—3,67 событий на пациента в год, зафиксированных при добавлении детемира к ПССП [16, 20]. Вероятно, это связано с тем, что лираглутид модулирует эндогенную глюкозозависимую секрецию инсулина и продукцию глюкагона, а также способствует снижению массы тела, уменьшая, таким образом, потребность в экзогенном инсулине.

После окончания основной фазы исследования участникам предложили продлить его до 52 нед; 461 (93%) пациент группы наблюдения, 122 (76%) — контрольной группы и 140 (86%) — основной продолжили лечение. 17 пациентам контрольной группы и 7 — группы наблюдения с уровнем HbA_1с >8% потребовалось добавление инсулина детемир.

К концу исследования уровень HbA_1с в основной группе с момента рандомизации снизился в среднем на 0,5% (исходно 7,6%), в контрольной — остался неизменным (+0,01%); динамика составила 0,51%, 95% ДИ: [–0,70; –0,3]; р<0,0001 (рис. 5).

В заключение стоит подчеркнуть, что на сегодняшний день общепризнано назначение метформина, агонистов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 в качестве терапии первой линии терапии СД2 [22]; при этом однозначного мнения по поводу дальнейшей интенсификации лечения нет. Наиболее часто назначаемые в дополнение к метформину препараты, такие как производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы, часто приводят к прибавке массы тела и сопряжены с риском гипогликемии, тогда как ингибиторы ДПП-4 и ингибиторы α-глюкозидазы обладают достаточно скромным сахароснижающим эффектом [15, 23].

Для пациентов, которым необходимо более одного сахароснижающего препарата, при подборе схемы лечения следует учитывать ряд факторов: эффективность, риск прибавки массы тела, удобство применения, побочные эффекты и безопасность, в частности риск гипогликемии [24]. Наиболее предпочтительны варианты терапии, позволяющие достигать и поддерживать содержание HbA_1с на индивидуальном целевом уровне с минимальным риском гипогликемии и прибавки массы тела [22, 25]. В ранее использовавшихся схемах сахароснижающей терапии назначение инсулина было ассоциировано с высоким риском гипогликемии, прибавки массы тела и необходимости частого контроля гликемии. Эти недостатки перевешивали неоспоримые преимущества инсулинотерапии (отсутствие противопоказаний, высокая эффективность, отсутствие ограничений в дозе, а также снижение риска микро- и макрососудистых осложнений) [22]. При принятии решения об инициации инсулинотерапии именно побочные эффекты являются основным барьером как для пациента, так и для врача. Сочетание лираглутида с инсулином детемир позволяет получить только положительные эффекты инсулинотерапии, которых лишены другие классы сахароснижающих препаратов, и избавляет пациента от связанных с ней рисков.

В связи с этим, на сегодняшний день перспективным вариантом терапии для пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне терапии метформином является добавление лираглутида как эффективного и безопасного препарата, позволяющего достичь HbA_1с<7%, с низким риском гипогликемии и способствующего снижению массы тела. Для пациентов, не достигших целей контроля, рекомендуется дальнейшая интенсификация терапии инсулином детемир, что достоверно улучшает гликемический контроль при крайне низком риске гипогликемии и отсутствии прибавки массы тела.