Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Рябина М.В.

ФГБУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РФ, Москва

Чеснокова Н.Б.

ФГБУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РФ, Москва

Охоцимская Т.Д.

ФГБУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РФ, Москва

Кузнецова Т.П.

ФГБУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РФ, Москва

Патогенетическое обоснование применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении диабетической ретинопатии

Авторы:

Рябина М.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., Кузнецова Т.П.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(5): 37‑40

Просмотров: 339

Загрузок: 3

Как цитировать:

Рябина М.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., Кузнецова Т.П. Патогенетическое обоснование применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении диабетической ретинопатии. Проблемы эндокринологии. 2012;58(5):37‑40.
Riabina MV, Chesnokova NB, Okhotsimskaia TD, Kuznetsova TP. The pathogenetic substantiation of the use of angiotensin-converting enzyme for the treatment of diabetic retinopathy. Problemy Endokrinologii. 2012;58(5):37‑40. (In Russ.).

?>

По данным ВОЗ, в последние 30 лет наблюдается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД); каждый год число пациентов, страдающих СД, увеличивается на 10—15%. Диабетическая ретинопатия (ДР) является одним из наиболее грозных осложнений СД, которое часто приводит к развитию слепоты и слабовидения, в том числе у лиц молодого возраста. Патогенез сосудистых осложнений СД сложен и многообразен, и, несмотря на интенсивные научные поиски, в этом вопросе остается много неясного [1—4].

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) — одна из важнейших регуляторных систем организма. Центральным звеном РАС является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). АПФ катализирует образование мощного вазоконстриктора ангиотензина 2 и расщепляет вазодилататор брадикинина, что играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса [5, 6]. Помимо воздействия на артериальное давление и поддержание электролитного баланса, компоненты этой системы влияют на проницаемость клеточных мембран, уровень сахара в крови, деление клеток, синтез компонентов соединительной ткани. Установлено участие РАС в развитии воспаления, окислительного стресса, ангиогенеза, апоптоза и др. метаболических процессов [2, 5].

В последние годы получены доказательства существования не только системной, но и локальных РАС в различных органах и тканях. В тканях глаза обнаружены все компоненты РАС в концентрациях, превышающих их содержание в плазме [5, 7—9]. Повышение активности АПФ у больных СД играет важную роль в патогенезе сосудистых осложнений этого заболевания. Активация АПФ приводит к увеличению содержания ангиотензина 2 в сетчатке, что в свою очередь индуцирует продукцию фактора роста эндотелия сосудов, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов и является одной из причин гибели перицитов сосудов. В ряде экспериментальных работ [8, 10, 11], а также при анализе клинического материала после витрэктомии были получены данные, свидетельствующие о повышении активности локальной РАС в глазу при СД. На модели экспериментального диабета у кроликов было выявлено повышение активности АПФ в слезе при прогрессировании СД [12]. Таким образом, повышение активности РАС и его ключевого фермента АПФ является одним из важных патогенетических факторов повреждения сосудов сетчатки при СД [12, 13].

Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора в лечении повышенного артериального давления у больных СД, так как помимо гипотензивного действия они повышают чувствительность периферических тканей к инсулину и улучшают функции эндотелия [6]. Кроме того, ингибиторы АПФ обладают специфическим нефропротективным действием, что позволяет применять их при диабетической нефропатиии даже у больных с нормальным артериальным давлением [2, 6]. Несмотря на большой опыт применения ингибиторов АПФ в лечении больных СД, данные об их эффективности в лечении ДР малочисленны и неоднозначны, что свидетельствует о необходимости дальнейшего, целенаправленного изучения этого вопроса [14—20].

Цель работы — патогенетическое обоснование целесообразности применения ингибиторов АПФ в лечении ДР и оценка эффективности периндоприла на основании определения активности АПФ в крови и слезе.

Материал и методы

Работа состояла из двух частей. Первая часть включала исследование особенностей изменения системной и локальной РАС при ДР. С этой целью определяли активность АПФ в крови и слезе у 65 пациентов с ДР (130 глаз). При анализе данных учитывали тип, степень компенсации, тяжесть, длительность СД, наличие нефропатии. У 15 больных была диагностирована непролиферативная ДР, у 14 — препролиферативная ДР, у 36 — пролиферативная ДР. Среди пациентов с пролиферативной ДР были пациенты как после проведенной панретинальной лазерной коагуляции (ПЛК), так и пациенты, ранее не получавшие адекватного лазерного лечения. Группа контроля состояла из 20 здоровых лиц (40 глаз). Группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Во второй части работы изучали эффективность ингибитора АПФ в лечении ДР. С этой целью были отобраны 25 пациентов с различными стадиями ДР. Средний возраст обследованных составил 57,7±4,0 года. СД 1-го типа имел место у 16%, СД 2-го типа — у 84% пациентов. Средняя длительность СД составляла 18,4±2,5 года; на момент исследования инсулинотерапию получали 88% пациентов; в течение исследования инсулинотерапия не изменялась. Пациенты были разделены на три подгруппы: с непролиферативной ДР (5 человек, 10 глаз), препролиферативной ДР (11 человек, 22 глаза) и пролиферативной ДР (9 человек, 18 глаз). В группу с пролиферативной ДР были включены только те пациенты, которым ранее (более чем за 6 мес до исследования) была проведена ПЛК, что обеспечивало возможность оценки влияния препарата на ДР в условиях стабилизации пролиферативного процесса. Отдельно были проанализированы 17 пациентов (26 глаз) с макулярным отеком (толщина сетчатки в центральной зоне >250 мкм).

Все пациенты имели нормальный уровень артериального давления и до начала лечения ингибиторов АПФ не получали.

Комплексная клинико-функциональная и лабораторная диагностика включала стандартное офтальмологическое обследование, оптическую когерентную томографию (Stratus OCT, «Сarl Zeiss», Германия), флюоресцентную ангиографию (ретиноангиограф HRA-2, «Heidelberg», Австрия) и развернутый биохимический анализ крови.

Забор крови проводили по стандартной методике, слезу собирали стерильными капиллярами с помощью лакриматора. Собранный материал замораживали. Активность АПФ в крови и слезе определяли на кафедре химической энзимологии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (к.х.н. О.А. Кост, к.х.н. И.И. Никольская и к.х.н. П.В. Биневский), оценивая ее по начальным скоростям гидролиза субстрата N-карбобензокси-L-фенилаланин-L-гистидил-L-лейцина определением продукта реакции (His-Leu) с помощью орто-фталевого альдегида спектрофлуориметрическим методом.

В качестве ингибитора АПФ применяли препарат периндоприл. Выбор препарата объяснялся его высокой тканевой аффинностью, мягким влиянием на АД и хорошей переносимостью. Периндоприл назначали в суточной дозе 5 мг. Препарат обладает пролонгированным действием, поэтому рекомендован его прием 1 раз в сутки, утром. Курс лечения составлял 2 мес. До и после завершения лечения проводили комплексное обследование пациентов.

При статистической обработке материала использовали программы MS Excel и Statistica 6.0 с применением методов непараматрической статистики, критерия Манна—Уитни. Данные считали достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Проведенное исследование выявило изменения системной и локальной РАС при различных стадиях ДР. У пациентов с ДР была обнаружена тенденция к повышению активности АПФ в крови в среднем на 36% от нормы. Активность АПФ возрастала от непролиферативной к пролиферативной стадии ДР: при непролиферативной ДР активность АПФ в крови превышала норму на 9%, при препролиферативной ДР — на 22%, а при пролиферативной ДР — на 67%. Выявлена корреляция между повышением активности АПФ в крови, тяжестью и длительностью диабета, декомпенсацией процесса. Более высокие показатели активности АПФ в крови отмечались у больных СД 1-го типа, а также при наличии у пациентов нефропатии. Таким образом, полученные данные указывают на повышение активности АПФ в крови при ДР и могут рассматриваться как аргумент в пользу применения ингибиторов АПФ в качестве патогенетически обоснованной терапии у этой категории пациентов.

Определение активности АПФ в слезе у пациентов с ДР выявило значительное, более чем в 2 раза, снижение этого показателя относительно нормальных значений. Была обнаружена значимая корреляция между снижением активности АПФ в слезе, тяжестью и длительностью ДР, декомпенсацией процесса. Низкие показатели активности АПФ в слезе были отмечены при СД 1-го типа и нефропатии. Наиболее близкие к норме значения были получены у пациентов после адекватно проведенной ПЛК.

Обнаруженный нами разнонаправленный характер изменений активности АПФ в крови и слезе (повышение активности АПФ в крови и снижение активности АПФ в слезе) усложнял комплексную оценку изменений, происходящих в общей и локальной РАС. Для упрощения и стандартизации оценки изменений активности АПФ в крови и слезе нами предложен коффициент Кк/с, который вычисляется как отношение активности АПФ в крови к активности АПФ в слезе. У здоровых лиц этот показатель не превышает 10. У обследованных пациентов с ДР этот показатель был значительно повышен и в наиболее тяжелых случаях достигал 35.

При приеме периндоприла выявлена тенденциия к нормализации системной и локальной РАС, а также метаболических и морфофункциональных изменений у пациентов с ДР. До лечения активность АПФ в крови в среднем по группе составляла 0,045±0,005 Ед, после лечения — 0,041±0,004 Ед. Исходно активность АПФ в слезе составляла 0,0052±0,0007 Ед, после лечения она повысилась в 2,5 раза.

В подгруппе пациентов с препролиферативной ДР до лечения наблюдались максимальные значения активности АПФ в крови (0,067±0,08 Ед), после лечения этот показатель снизился в 2,03 раза (р<0,05). Кроме того, у пациентов с препролиферативной ПДР отмечались исходно наиболее низкие показатели активности АПФ в слезе (0,002±0,0006 Ед) и ее повышение после лечения до 0,015±0,002 Ед (р<0,05). На фоне лечения происходило снижение исходно повышенного Кк/с с 33,5±14,2 до 3,7±1,35, что свидетельствует о восстановлении баланса между системной и локальной РАС.

В группе пациентов с непролиферативной и пролиферативной ДР (после ПЛК) активности АПФ в крови и слезе были примерно одинаковыми и незначительно отличались от средних показателей в группе. На фоне лечения эти показатели менялись незначительно. У пациентов с пролиферативной ДР Кк/с до и после лечения был в пределах нормы и составлял 7,36±1,7 и 8,06±3,6 соответственно, что свидетельствовало об относительно стабильном состоянии этих больных, вероятно, обусловленном адекватно проведенной ПЛК.

Клиническая картина до и после лечения периндоприлом оставалась стабильной. Острота зрения в группе значимо не изменилась, составляя 0,51±0,07 до лечения и 0,53±0,07 после лечения.

Тенденция к улучшению центрального зрения наблюдалась у пациентов с макулярным отеком. У них отмечалось повышение остроты зрения с 0,37±0,05 до 0,43±0,05, что коррелировало с данными оптической когерентной томографии. На фоне лечения отмечалось снижение толщины сетчатки в центральной зоне с 392,5±46,7 до 347,2±39,6 мкм, свидетельствующее о нормализации гематоретинального барьера.

На фоне лечения отмечалось выраженное, статистически значимое (р<0,05) снижение уровня гликированного гемоглобина (с 10,4 до 8,4%), выявленное у 100% больных, что согласуется с данными литературы [2, 5] и свидетельствует о положительном влиянии ингибитора АПФ на углеводный обмен. Учитывая стабильное соматическое состояние пациентов и отсутствие изменений в инсулинотерапии за период наблюдения, можно предположить, что положительное влияние на гематоретинальный барьер и углеводный обмен у этих пациентов было связано с действием периндоприла.

Заключение

Определение активности АПФ у пациентов с различными стадиями ДР выявило тенденцию к повышению активности АПФ в крови и снижению активности АПФ в слезе. Полученные данные могут рассматриваться как аргумент в пользу применения ингибиторов АПФ в качестве патогенетически обоснованной терапии при ДР.

Прием ингибитора АПФ приводил к снижению активности АПФ в крови и повышению активности АПФ в слезе, что отражает тенденцию к нормализации изменений в общей и локальной РАС. Наиболее выраженная положительная динамика отмечалась у пациентов с препролифератиной ДР, что, возможно, связано с воздействием препарата на повышенный уровень проангиогенных факторов, вызванный тяжелой ретинальной ишемией. Более близкие к норме значения АПФ у больных с пролиферативной ДР предположительно могут быть обусловлены стабилизацией процесса в ответ на адекватно проведенную ПЛК и являться благоприятным прогностическим критерием.

В результате исследования было выявлено положительное влияние ингибитора АПФ на резорбцию макулярного отека, что свидетельствует о возможном положительном влиянии препарата на состояние внутреннего гематоретинального барьера. Обнаруженное снижение уровня гликемии и гликированного гемоглобина свидетельствует о положительном влиянии препарата на углеводный обмен и помогает решать базовую задачу при ведении пациентов с ДР — компенсацию СД.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.В. Рябина, Н.Б. Чеснокова

Сбор и обработка материала — Т.Д. Охоцимская, Т.П. Кузнецова

Статистическая обработка данных — Т.Д. Охоцимская

Написание текста — Т.Д. Охоцимская

Редактирование — М.В. Рябина, Н.Б. Чеснокова

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail