Патогенетическое обоснование применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении диабетической ретинопатии

По данным ВОЗ, в последние 30 лет наблюдается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД); каждый год число пациентов, страдающих СД, увеличивается на 10—15%. Диабетическая ретинопатия (ДР) является одним из наиболее грозных осложнений СД, которое часто приводит к развитию слепоты и слабовидения, в том числе у лиц молодого возраста. Патогенез сосудистых осложнений СД сложен и многообразен, и, несмотря на интенсивные научные поиски, в этом вопросе остается много неясного [1—4].

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) — одна из важнейших регуляторных систем организма. Центральным звеном РАС является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). АПФ катализирует образование мощного вазоконстриктора ангиотензина 2 и расщепляет вазодилататор брадикинина, что играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса [5, 6]. Помимо воздействия на артериальное давление и поддержание электролитного баланса, компоненты этой системы влияют на проницаемость клеточных мембран, уровень сахара в крови, деление клеток, синтез компонентов соединительной ткани. Установлено участие РАС в развитии воспаления, окислительного стресса, ангиогенеза, апоптоза и др. метаболических процессов [2, 5].

В последние годы получены доказательства существования не только системной, но и локальных РАС в различных органах и тканях. В тканях глаза обнаружены все компоненты РАС в концентрациях, превышающих их содержание в плазме [5, 7—9]. Повышение активности АПФ у больных СД играет важную роль в патогенезе сосудистых осложнений этого заболевания. Активация АПФ приводит к увеличению содержания ангиотензина 2 в сетчатке, что в свою очередь индуцирует продукцию фактора роста эндотелия сосудов, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов и является одной из причин гибели перицитов сосудов. В ряде экспериментальных работ [8, 10, 11], а также при анализе клинического материала после витрэктомии были получены данные, свидетельствующие о повышении активности локальной РАС в глазу при СД. На модели экспериментального диабета у кроликов было выявлено повышение активности АПФ в слезе при прогрессировании СД [12]. Таким образом, повышение активности РАС и его ключевого фермента АПФ является одним из важных патогенетических факторов повреждения сосудов сетчатки при СД [12, 13].

Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора в лечении повышенного артериального давления у больных СД, так как помимо гипотензивного действия они повышают чувствительность периферических тканей к инсулину и улучшают функции эндотелия [6]. Кроме того, ингибиторы АПФ обладают специфическим нефропротективным действием, что позволяет применять их при диабетической нефропатиии даже у больных с нормальным артериальным давлением [2, 6]. Несмотря на большой опыт применения ингибиторов АПФ в лечении больных СД, данные об их эффективности в лечении ДР малочисленны и неоднозначны, что свидетельствует о необходимости дальнейшего, целенаправленного изучения этого вопроса [14—20].

Цель работы — патогенетическое обоснование целесообразности применения ингибиторов АПФ в лечении ДР и оценка эффективности периндоприла на основании определения активности АПФ в крови и слезе.

Работа состояла из двух частей. Первая часть включала исследование особенностей изменения системной и локальной РАС при ДР. С этой целью определяли активность АПФ в крови и слезе у 65 пациентов с ДР (130 глаз). При анализе данных учитывали тип, степень компенсации, тяжесть, длительность СД, наличие нефропатии. У 15 больных была диагностирована непролиферативная ДР, у 14 — препролиферативная ДР, у 36 — пролиферативная ДР. Среди пациентов с пролиферативной ДР были пациенты как после проведенной панретинальной лазерной коагуляции (ПЛК), так и пациенты, ранее не получавшие адекватного лазерного лечения. Группа контроля состояла из 20 здоровых лиц (40 глаз). Группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Во второй части работы изучали эффективность ингибитора АПФ в лечении ДР. С этой целью были отобраны 25 пациентов с различными стадиями ДР. Средний возраст обследованных составил 57,7±4,0 года. СД 1-го типа имел место у 16%, СД 2-го типа — у 84% пациентов. Средняя длительность СД составляла 18,4±2,5 года; на момент исследования инсулинотерапию получали 88% пациентов; в течение исследования инсулинотерапия не изменялась. Пациенты были разделены на три подгруппы: с непролиферативной ДР (5 человек, 10 глаз), препролиферативной ДР (11 человек, 22 глаза) и пролиферативной ДР (9 человек, 18 глаз). В группу с пролиферативной ДР были включены только те пациенты, которым ранее (более чем за 6 мес до исследования) была проведена ПЛК, что обеспечивало возможность оценки влияния препарата на ДР в условиях стабилизации пролиферативного процесса. Отдельно были проанализированы 17 пациентов (26 глаз) с макулярным отеком (толщина сетчатки в центральной зоне >250 мкм).

Все пациенты имели нормальный уровень артериального давления и до начала лечения ингибиторов АПФ не получали.

Комплексная клинико-функциональная и лабораторная диагностика включала стандартное офтальмологическое обследование, оптическую когерентную томографию (Stratus OCT, «Сarl Zeiss», Германия), флюоресцентную ангиографию (ретиноангиограф HRA-2, «Heidelberg», Австрия) и развернутый биохимический анализ крови.

Забор крови проводили по стандартной методике, слезу собирали стерильными капиллярами с помощью лакриматора. Собранный материал замораживали. Активность АПФ в крови и слезе определяли на кафедре химической энзимологии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова (к.х.н. О.А. Кост, к.х.н. И.И. Никольская и к.х.н. П.В. Биневский), оценивая ее по начальным скоростям гидролиза субстрата N-карбобензокси-L-фенилаланин-L-гистидил-L-лейцина определением продукта реакции (His-Leu) с помощью орто-фталевого альдегида спектрофлуориметрическим методом.

В качестве ингибитора АПФ применяли препарат периндоприл. Выбор препарата объяснялся его высокой тканевой аффинностью, мягким влиянием на АД и хорошей переносимостью. Периндоприл назначали в суточной дозе 5 мг. Препарат обладает пролонгированным действием, поэтому рекомендован его прием 1 раз в сутки, утром. Курс лечения составлял 2 мес. До и после завершения лечения проводили комплексное обследование пациентов.

При статистической обработке материала использовали программы MS Excel и Statistica 6.0 с применением методов непараматрической статистики, критерия Манна—Уитни. Данные считали достоверными при p<0,05.

Проведенное исследование выявило изменения системной и локальной РАС при различных стадиях ДР. У пациентов с ДР была обнаружена тенденция к повышению активности АПФ в крови в среднем на 36% от нормы. Активность АПФ возрастала от непролиферативной к пролиферативной стадии ДР: при непролиферативной ДР активность АПФ в крови превышала норму на 9%, при препролиферативной ДР — на 22%, а при пролиферативной ДР — на 67%. Выявлена корреляция между повышением активности АПФ в крови, тяжестью и длительностью диабета, декомпенсацией процесса. Более высокие показатели активности АПФ в крови отмечались у больных СД 1-го типа, а также при наличии у пациентов нефропатии. Таким образом, полученные данные указывают на повышение активности АПФ в крови при ДР и могут рассматриваться как аргумент в пользу применения ингибиторов АПФ в качестве патогенетически обоснованной терапии у этой категории пациентов.

Определение активности АПФ в слезе у пациентов с ДР выявило значительное, более чем в 2 раза, снижение этого показателя относительно нормальных значений. Была обнаружена значимая корреляция между снижением активности АПФ в слезе, тяжестью и длительностью ДР, декомпенсацией процесса. Низкие показатели активности АПФ в слезе были отмечены при СД 1-го типа и нефропатии. Наиболее близкие к норме значения были получены у пациентов после адекватно проведенной ПЛК.

Обнаруженный нами разнонаправленный характер изменений активности АПФ в крови и слезе (повышение активности АПФ в крови и снижение активности АПФ в слезе) усложнял комплексную оценку изменений, происходящих в общей и локальной РАС. Для упрощения и стандартизации оценки изменений активности АПФ в крови и слезе нами предложен коффициент Кк/с, который вычисляется как отношение активности АПФ в крови к активности АПФ в слезе. У здоровых лиц этот показатель не превышает 10. У обследованных пациентов с ДР этот показатель был значительно повышен и в наиболее тяжелых случаях достигал 35.

При приеме периндоприла выявлена тенденциия к нормализации системной и локальной РАС, а также метаболических и морфофункциональных изменений у пациентов с ДР. До лечения активность АПФ в крови в среднем по группе составляла 0,045±0,005 Ед, после лечения — 0,041±0,004 Ед. Исходно активность АПФ в слезе составляла 0,0052±0,0007 Ед, после лечения она повысилась в 2,5 раза.

В подгруппе пациентов с препролиферативной ДР до лечения наблюдались максимальные значения активности АПФ в крови (0,067±0,08 Ед), после лечения этот показатель снизился в 2,03 раза (р<0,05). Кроме того, у пациентов с препролиферативной ПДР отмечались исходно наиболее низкие показатели активности АПФ в слезе (0,002±0,0006 Ед) и ее повышение после лечения до 0,015±0,002 Ед (р<0,05). На фоне лечения происходило снижение исходно повышенного Кк/с с 33,5±14,2 до 3,7±1,35, что свидетельствует о восстановлении баланса между системной и локальной РАС.

В группе пациентов с непролиферативной и пролиферативной ДР (после ПЛК) активности АПФ в крови и слезе были примерно одинаковыми и незначительно отличались от средних показателей в группе. На фоне лечения эти показатели менялись незначительно. У пациентов с пролиферативной ДР Кк/с до и после лечения был в пределах нормы и составлял 7,36±1,7 и 8,06±3,6 соответственно, что свидетельствовало об относительно стабильном состоянии этих больных, вероятно, обусловленном адекватно проведенной ПЛК.

Клиническая картина до и после лечения периндоприлом оставалась стабильной. Острота зрения в группе значимо не изменилась, составляя 0,51±0,07 до лечения и 0,53±0,07 после лечения.

Тенденция к улучшению центрального зрения наблюдалась у пациентов с макулярным отеком. У них отмечалось повышение остроты зрения с 0,37±0,05 до 0,43±0,05, что коррелировало с данными оптической когерентной томографии. На фоне лечения отмечалось снижение толщины сетчатки в центральной зоне с 392,5±46,7 до 347,2±39,6 мкм, свидетельствующее о нормализации гематоретинального барьера.

На фоне лечения отмечалось выраженное, статистически значимое (р<0,05) снижение уровня гликированного гемоглобина (с 10,4 до 8,4%), выявленное у 100% больных, что согласуется с данными литературы [2, 5] и свидетельствует о положительном влиянии ингибитора АПФ на углеводный обмен. Учитывая стабильное соматическое состояние пациентов и отсутствие изменений в инсулинотерапии за период наблюдения, можно предположить, что положительное влияние на гематоретинальный барьер и углеводный обмен у этих пациентов было связано с действием периндоприла.

Определение активности АПФ у пациентов с различными стадиями ДР выявило тенденцию к повышению активности АПФ в крови и снижению активности АПФ в слезе. Полученные данные могут рассматриваться как аргумент в пользу применения ингибиторов АПФ в качестве патогенетически обоснованной терапии при ДР.

Прием ингибитора АПФ приводил к снижению активности АПФ в крови и повышению активности АПФ в слезе, что отражает тенденцию к нормализации изменений в общей и локальной РАС. Наиболее выраженная положительная динамика отмечалась у пациентов с препролифератиной ДР, что, возможно, связано с воздействием препарата на повышенный уровень проангиогенных факторов, вызванный тяжелой ретинальной ишемией. Более близкие к норме значения АПФ у больных с пролиферативной ДР предположительно могут быть обусловлены стабилизацией процесса в ответ на адекватно проведенную ПЛК и являться благоприятным прогностическим критерием.

В результате исследования было выявлено положительное влияние ингибитора АПФ на резорбцию макулярного отека, что свидетельствует о возможном положительном влиянии препарата на состояние внутреннего гематоретинального барьера. Обнаруженное снижение уровня гликемии и гликированного гемоглобина свидетельствует о положительном влиянии препарата на углеводный обмен и помогает решать базовую задачу при ведении пациентов с ДР — компенсацию СД.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.В. Рябина, Н.Б. Чеснокова

Сбор и обработка материала — Т.Д. Охоцимская, Т.П. Кузнецова

Статистическая обработка данных — Т.Д. Охоцимская

Написание текста — Т.Д. Охоцимская

Редактирование — М.В. Рябина, Н.Б. Чеснокова

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.