Сахарный диабет (СД) является одной из серьезнейших медико-социальных и экономических проблем здравоохранения всех стран мира. Современный уровень диагностики, новейшие средства мониторинга гликемии, внедрение инновационных инсулинов и сахарснижающих препаратов, развитие высокотехнологичных методов лечения может значительно изменить ситуацию в отношении прогноза пациентов, снижения инвалидизации и смертности от хронических осложнений СД.

Затраты на лечение больных СД 2-го типа (СД2) в 2—3 раза выше, чем у лиц без этого заболевания, и увеличиваются по мере прогрессирования осложнений и ухудшения гликемического контроля.

В исследовании UKPDS было показано, что адекватный контроль гликемии у больных с СД2 приводит к снижению риска развития диабетических осложнений. Однако добиться жесткого контроля гликемии и поддерживать его сложно. Лечение обычно начинают с модификации образа жизни. Медикаментозная терапия, в том числе инсулином, становится необходимой при прогрессирующем снижении функции бета-клеток, которое приводит к ухудшению контроля гликемии.

В принятом в 2006 г. совместно ADA и EASD Консенсусе по ведению пациентов с СД2 рекомендовано снижение уровня HbA_1c как можно ближе к норме (<6%), при условии отсутствия гипогликемических состояний; при этом целесообразно раннее начало и своевременная интенсификация инсулинотерапии.

В настоящее время на рынке имеется минимум три препарата инсулина пролонгированного действия: классический инсулин НПХ, а также аналоги инсулина — инсулин гларгин и инсулин детемир. Инсулин гларгин (Лантус) — первый аналог инсулина длительного действия, который появился на мировом рынке в 2000 г. и применяется для лечения больных СД в Российской Федерации с 2003 г. За это время проведено большое количество клинических исследований, в которых оценивали эффективность и безопасность инсулина гларгин; в большинстве исследований он сравнивался с инсулином НПХ, наиболее широко применяемым для заместительной базальной терапии. Крупные проспективные исследования показали, что в клинической практике врачи обычно не добиваются оптимального контроля гликемии. Препятствия к оптимальной инсулинотерапии включают гипогликемию, прибавку массы тела, применение субоптимальных стартовых доз и неадекватное их титрование. Жесткость протоколов этих исследований также создает ограничения для экстраполяции полученных результатов на повседневную клиническую практику. Поэтому более ценную информацию о применении изучаемых препаратов могут дать наблюдательные программы, включающие крупные когорты пациентов.

Основной целью программы была оценка эффективности применения инсулина гларгин (изменение уровня HbA_1c) у пациентов с СД2 в повседневной клинической практике. Также планировалось оценить и сравнить такие показатели эффективности и безопасности применения инсулинов Лантус и НПХ, как изменение гликемии натощак, средние дозы препаратов, количество посещений врача и госпитализаций в течение всего периода лечения и частоту документально подтвержденных гипогликемий до включения в программу и через 12 нед лечения.

Дизайн. Многоцентровая, открытая, наблюдательная программа по оценке пациентов с СД2, не достигших цели лечения на терапии инсулином НПХ и двумя пероральными сахарснижающими препаратами (ПССП), и в связи с этим переведенных на терапию инсулином гларгин (Лантус).

Программа проводилась в 245 центрах Российской Федерации (Санкт-Петербург, Ленинградская обл., Калининград, Вологда, Череповец, Мурманск, Сыктывкар, Ухта, Петрозаводск, Руза, Люберцы, Воскресенск, Железнодорожный, Владимир, Ярославль, Рыбинск, Иваново, Переславль, Ржев, Конаково, Смоленск, Брянск, Тула, Калуга, Рязань, Казань, Ульяновск, Набережные Челны, Ижевск, Пермь, Первоуральск, Невьянск, Екатеринбург, Челябинск, Тюмень, Красноярск, Уяр, Новосибирск, Томск, Барнаул, Омск, Хабаровск, Иркутск, Усть-Ильимск, Тулун, Улан-Уде). Продолжительность наблюдения составила 3 мес. Данные о пациентах регистрировались в специально разработанных картах-опросниках. Сбор клинических данных проводился до перевода на инсулин гларгин и через 3 мес от начала лечения, такая же информация собиралась у пациентов, продолжающих получать инсулин НПХ (рис. 1).

В картах указывалась информация о демографических и антропометрических характеристиках пациента, о проводимой сахарснижающей терапии, дозах ПССП, типе базального инсулина и его суточной дозе, уровне HbA_1c и гликемии натощак, частоте и типе гипогликемий, частоте проведения самоконтроля с помощью глюкометра, количестве посещений врача и случаев неотложной госпитализации.

Характеристика пациентов. В исследование были включены 2395 пациентов с СД2, из них 2157 (685 мужчин, 1472 женщины) были переведены с терапии инсулином НПХ на инсулин Лантус (основная группа) и 238 (70 мужчин, 168 женщин), получающих в течение последних 12 мес до включения в программу инсулин НПХ (контрольная группа).

Критерии включения:

— мужчины и женщины старше 18 лет;

— пациенты, подписавшие форму информированного согласия;

— для активной группы — пациенты с СД2, находящиеся на терапии двумя ПССП и инсулином НПХ и имеющие HbA_1c >7%, которых лечащий врач решил перевести с инсулина НПХ на инсулин гларгин;

— для контрольной группы — пациенты, получающие терапию инсулином НПХ и двумя ПССП в последние 12 мес без изменения дозы и типа ПССП в течение 3 мес до включения в программу.

Критерии исключения:

— пациенты с СД1;

— пациенты с СД2, получающие другие, отличные от инсулина гларгин и НПХ, инсулины среднего и длительного действия;

— пациенты с СД2, получающие терапию 1 ПССП + инсулин НПХ;

— пациенты с СД2, получающие терапию смешанными инсулинами;

— гестационный диабет;

— беременные и кормящие женщины;

— пациенты, находящиеся на стационарном лечении;

— любые клинически значимые органные или системные заболевания, делающие невозможным интерпретацию и оценку результатов;

— для активной группы — любые изменения в сахарснижающей терапии, помимо изменения инсулина;

— для контрольной группы — любые изменения в сахарснижающей терапии в течение 3 мес до включения в программу.

Общая характеристика пациентов предоставлена в табл. 1.

Статистический анализ. Сравнение между группами выполнялось с использованием дисперсионной модели ANOVA. В необходимых случаях параметрический анализ подтверждался непараметрическими методами. Сравнение дискретных данных выполнялось с использованием точного критерия Фишера, методом χ², методом Мантель—Хенцеля. Внутригрупповые изменения оценивали с помощью критерия Мак—Немара. Данные в тексте и таблицах представлены в виде M±m (М — среднее арифметическое значение, m — стандартная ошибка). Все статистические тесты были запланированы как двусторонние с уровнем статистической значимости α=0,05.

Анализ эффективности. Исходный уровень HbA_1c в группе инсулина гларгин составлял 9,2±1,4%, а в группе пациентов, продолжавших терапию инсулином НПХ, — 9,0±1,5%. К концу наблюдения (через 12 нед) отмечалось статистически значимое снижение уровня HbA_1c в обеих группах — –1,7±1,2 и –0,6±1,3% (р<0,001), однако уровень HbA_1c в группе инсулина Лантус был значимо ниже, чем в группе инсулина НПХ (р<0,001) (рис. 2).

Уровень гликемии в группе, получающей инсулин гларгин, исходно составлял 10,1±2,3 ммоль/л, в группе инсулина НПХ — 9,4±2,2 ммоль/л. К концу наблюдения отмечено значимое снижение глюкозы плазмы натощак как в группе инсулина Лантус (–3,3±2,1 ммоль/л), так и в группе инсулина НПХ (–1,4±1,7 ммоль/л; р<0,001 для обеих групп), однако уровень гликемии натощак в группе инсулина гларгин был ниже, чем в группе инсулина НПХ (р<0,001) (рис. 3).

В клинической практике имеет большое значение достижение целевых значений гликемии и правильное титрование дозы базального инсулина. В связи с этим необходимо отметить, что в группах, получавших инсулин Лантус и НПХ через 12 нед терапии, доля пациентов с уровнем HbA_1c <7% составила 25,8 и 8,4% соответственно (р<0,001 по сравнению с исходными показателями в обеих группах) (рис. 4).

Суточная доза инсулина НПХ исходно (визит 1) составила 28,0±11,3 МЕ (медиана 26 МЕ) и 20,8±9,3 МЕ (медиана 20,0 МЕ) у тех, кто был включен в группу инсулина гларгин.

У 952 (44,1%) из 2157 пациентов применялся алгоритм титрации инсулина Лантус «1», у 1185 (54,9%) — алгоритм титрации «2» (табл. 2).

Алгоритм 2: Увеличение дозы инсулина на 2 МЕ производится каждые 3 дня, если среднее значение гликемии натощак за эти дни превышает 5,5 ммоль/л. Дозу инсулина не увеличивают, если в течение предыдущей недели снижение уровня гликемии составляло менее 4,0 ммоль/л. При развитии тяжелой гипогликемии (требующей посторонней помощи) или снижение гликемии до менее 3,1 ммоль/л в течение предыдущей недели доза инсулина уменьшается на 2—4 МЕ/сут.).

Анализ безопасности. Частота всех типов гипогликемии в обеих группах была проанализирована на визитах 1 и 2. Исходно группы терапии не различались по частоте бессимптомных эпизодов гипогликемии (р=0,553). На визите 2 наблюдалось значимо большее снижение частоты бессимптомных гипогликемий в группе инсулина гларгин, чем в группе, получавшей инсулин НПХ: 1 эпизод был зарегистрирован у 92 (4,3%) из 2157 пациентов и 21 (8,8%) из 238 соответственно; 2 эпизода у 41 (1,9%) из 2157 пациентов и 12 (5,0%) из 238 соответственно; 3 эпизода у 30 (1,4%) из 2157 и 4 (1,7%) из 238 соответственно; 4 эпизода и более у 18 (0,8%) из 2157 и 8 (3,4%) из 238 (р<0,001). Исходно группы не различались и по частоте симптоматических гипогликемий. В группе, получавшей Лантус, на визите 2 значимо меньшая доля пациентов испытывала симптоматические гипогликемии, чем в группе, получавшей инсулин НПХ: 1 эпизод у 73 (3,4%) из 2157 и 21 (8,8%) из 238; 2 эпизода у 33 (1,5%) из 2157 и у 26 (10,9%) из 238; 3 эпизода у 20 (0,9%) из 2157 и у 8 (3,4%) из 238; 4 эпизода и более у 11 (0,5%) из 2157 и у 17 (7,1%) из 238 пациентов соответственно (p<0,001). Исходно частота ночных симптоматических гипогликемий также не различались между группами. На визите 2 значимо меньшее количество пациентов в группе инсулина гларгин испытывали ночные гипогликемии, чем в группе инсулина НПХ: 1 эпизод был зарегистрирован у 29 (1,3%) из 2157 и у 20 (8,4%) из 238 пациентов соответственно; 2 эпизода — у 5 (0,2%) из 2157 и 8 (3,4%) из 238 пациентов; 3 эпизода — 0 из 2157 и 7 (2,9%) из 238 пациентов соответственно (р<0,001). Тяжелые симптоматические эпизоды встречались очень редко в обеих группах. Исходно группы не различались по частоте тяжелых гипогликемических эпизодов (р=0,620). На визите 2 в группе инсулина гларгин пациенты не имели тяжелых гипогликемических эпизодов, а в группе инсулина НПХ 2 (0,8%) из 238 пациентов имели один тяжелый гипогликемический эпизод (р<0,001). Частота экстренных госпитализаций в течение 12 нед наблюдения между группами не различалась и составляла 0,1% в группе инсулина Лантус и 0,8% в группе инсулина НПХ. За время исследования консультировались с врачом 1245 (57,7%) из 2157 пациентов группы инсулина Лантус и 116 (48,7%) из 238 из группы инсулина НПХ, что значительно выше, чем на исходном визите; 661 (30,6%) из 2157 пациентов группы инсулина Лантус и 56 (23,5%) из 238 группы инсулина НПХ.

В программе приняли участие 245 исследовательских центров, которые включили в программу в общей сложности 2395 пациентов с СД2; на 1 центр приходилось в среднем 10 пациентов. Это позволяет экстраполировать полученные данные на всю популяцию пациентов с СД2.

Во многих клинических исследованиях эффективность инсулинов гларгин и НПХ в достижении целевых значений HbA_1c и гликемии натощак была одинаковой при более низком риске развития всех типов гипогликемии у пациентов, получавших инсулин Лантус.

В программе LAURUS 2 также отмечалось статистически значимое снижение частоты всех типов гипогликемий у пациентов, получающих инсулин Лантус, чем у пациентов, получающих инсулин НПХ. Вместе с тем отмечалось значимо большее снижение уровня HbA_1c и гликемии натощак на фоне терапии инсулином Лантус, по сравнению с терапией инсулином НПХ; к моменту заключительного визита дозы базального инсулина были меньше у пациентов, получающих инсулин гларгин.

Основной причиной выраженного улучшения углеводного обмена у пациентов, получающих инсулин Лантус, является применение двух простых алгоритмов титрации, но доля пациентов, достигших целевых значений HbA_1c и гликемии натощак в нашей программе была значительно ниже, чем в исследованиях ATLANTUS, LANMET, Treat-to-Target и др. Это, скорее всего, связано с тем, что ежедневный мониторинг гликемии натощак осуществляли всего 51,1% пациентов, получающих инсулин Лантус и 41,2% пациентов, получающих инсулин НПХ.

Адекватная титрация инсулина гларгин для достижения целевых значений HbA_1c и гликемии натощак возможна при ежедневном самоконтроле гликемии. При этом мы сможем достичь компенсации углеводного обмена у большего количества пациентов, снизить риск развития и прогрессирования поздних осложнений СД. Учитывая растущую распространенность СД2, у поликлинических врачей часто не хватает времени для обучения пациентов при инициации инсулинотерапии, дальнейшей титрации дозы инсулина и самоконтроля гликемии. Выходом из сложившейся ситуации является более широкое внедрение программ обучения пациентов основным принципам и навыкам инсулинотерапии, применение врачами и пациентами алгоритмов титрации инсулина для достижения целевых значений гликемии и HbA_1c и снижения риска гипогликемий.

Программа LAURUS 2 продемонстрировала большую эффективность и безопасность применения инсулина Лантус по сравнению с инсулином НПХ у больных с СД2 в повседневной клинической практике. При использовании алгоритма титрации и самоконтроля гликемии было отмечено большее снижение уровня HbA_1c, а также достижение целевых значений этих параметров большим количеством пациентов в группе, получавшей инсулин гларгин, при меньшей частоте всех типов гипогликемий.