Эффективность и безопасность применения растворимой формы препарата Растан у детей с дефицитом гормона роста

Отставание в росте и физическом развитии, связанное с абсолютным или относительным дефицитом гормона роста (соматотропная недостаточность), встречается с частотой 1:15 000 новорожденных [1, 2].

Начиная с 1958 г. для лечения пациентов с соматотропной недостаточностью использовались препараты гормона роста (ГР), полученные экстрактным путем из гипофизов трупов человека. Однако такая технология производства не позволяла обеспечить всех пациентов достаточным количеством препарата и была сопряжена с риском развития смертельного заболевания, поражающего ЦНС, болезни Крейтцфельдта—Якоба [3]. В связи с данным серьезным побочным эффектом использование экстрактных препаратов ГР было официально запрещено после 1985 г. Синтез ГР методом генной инженерии в 80-х годах предопределил неограниченные возможности применения этого препарата и открыл новую эру в лечении синдрома низкорослости.

В настоящее время около 100 000 детей во всем мире получают лечение препаратами рГР. Накопленные клинические данные свидетельствуют об эффективности и безопасности применения препаратов рГР. При условии своевременной диагностики и раннего начала адекватной заместительной гормональной терапии применение препаратов рГР у детей с дефицитом ГР позволяет значительно улучшить ростовой прогноз и в высоком проценте случаев достичь нормальных показателей роста [5, 6]. Данные, собранные международным научным обществом по изучению гормона роста (Тhe Growth Hormone Research Society, 2001), свидетельствуют о высоком уровне безопасности рГР [7].

В настоящее время представляется актуальной разработка новых отечественных форм препарата рГР и устройств для его введения и дозирования. Специалистами Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова под руководством академика РАМН А.И. Мирошникова были разработаны штамм и технология получения первого отечественного препарата гормона роста — Растан.

Растан представляет собой рГР человека (одноцепочечный полипептид, состоящий из 191 аминокислотного остатка), продуцируемый генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21 (DE3)/pES1-6.

С 2006 г. Растан (соматропин) в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения в промышленных масштабах производится ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА». Проведены все необходимые доклинические (2003) и клинические исследования (2005—2006), в ходе которых получены данные, свидетельствующие о высокой эффективности и безопасности данной лекарственной формы препарата [8]. Препарат Растан (соматропин) в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения зарегистрирован (РУ №ЛС-001603) и разрешен для медицинского применения в РФ. В настоящее время препарат также зарегистрирован и разрешен для медицинского применения в Республике Беларусь, Туркменистане и в Украине. В 2009 г. разработана новая лекарственная форма препарата Растан — раствор для подкожного введения 5 мг/мл (15 МЕ/мл). В ходе доклинического исследования, проведенного в полном объеме, данных, препятствующих проведению клинического исследования препарата Растан (раствор для подкожного введения) 5 мг/мл (15 МЕ/мл) у детей в фармакологически эффективной дозе, получено не было.

Клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Растан в лекарственной форме раствор для подкожного введения по протоколу «Многоцентровое открытое рандомизированное в параллельных группах клиническое исследование III фазы по сравнительному изучению эффективности и безопасности применения растворимой формы препарата Растан у детей с дефицитом гормона роста» (РАДУГА) проведено в период с 2010 по 2011 г. Разрешение на проведение исследования было выдано регуляторными органами РФ в соответствии с действующими национальными нормативно-правовыми документами.

Цель исследования — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения препаратов Растан в лекарственной форме раствор для подкожного введения (ИП) и Растан в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения (ПС) и оценка ростостимулирующей эффективности и безопасности ИП в ходе непрерывного 12-месячного применения в терапии детей с дефицитом гормона роста.

Клиническое исследование РАДУГА было проведено в 3 российских клинических центрах: ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ и ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Росздрава; ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития РФ.

Дизайн многоцентрового открытого рандомизированного в параллельных группах клинического исследования предусматривал два последовательных этапа: первый 3-месячный, сравнительный этап терапии ИП и ПС, и второй 9-месячный этап, в ходе которого пациенты 1-й и 2-й группы получали препарат Растан в лекарственной форме раствор для подкожного введения в дозе 0,033 мг/кг/сут.

В исследование были включены 42 ребенка в возрасте от 4 до 12 лет. Критериями включения являлись: верифицированный диагноз дефицита гормона роста, установленный на основании характерной клинической картины (отставание в росте более чем на 2 SD (стандартных отклонения) и доказанный дефицит ГР (выброс менее 10 нг/мл) по результатам двух классических стимуляционных проб); наличие открытых зон роста: костный возраст <10 лет для мальчиков и <9 лет для девочек; указание в анамнезе на терапию препаратами рГР в течение 2,5 лет и непрерывный прием препаратов соматропина, как минимум в течение последнего месяца до включения в исследование.

Рандомизация пациентов в лечебные группы во всех клинических центрах была проведена централизованно, при помощи автоматизированной системы на основе датчика случайных чисел.

В исследование не были включены пациенты с низкорослостью, обусловленной синдромальной или костной патологией; с некомпенсированной недостаточностью других тропных гормонов гипофиза (ТТГ, АКТГ, антидиуретического гормона).

Оценку физического развития проводили на основании антропометрических показателей — рост и масса тела. Рост пациентов измерялся с использованием механического ростомера Харпендера (Harpender stadiometer, Holstan Ltd, Crymych, Dyfed, UK) с точностью 0,1 см. Для оценки степени отклонения роста пациента от среднего роста в популяции рассчитывали коэффициент стандартного отклонения SDS по формуле:

SDS =(Х–Х´)/SD, где Х — рост пациента, Х´ — средний рост для данного пола и хронологического возраста, SD — стандартное отклонение роста для данного пола и хронологического возраста. Масса тела пациентов измерялась в кг.

Все обследованные пациенты получали соматотропин ежедневно, подкожно, вечером в дозе 0,033 мг/кг/сут. Введение ИП осуществлялось при помощи мультидозной шприц-ручки БиоматикПен, ПС — при помощи одноразовых инсулиновых шприцев. До начала лечения все пациенты и родители были обучены правилам введения ИП или ПС.

Обследование пациентов (визиты) в соответствии с протоколом исследования проводилось на момент скрининга, через 3, 6 и 12 мес терапии. На визитах выполнялось физикальное обследование, осуществлялась оценка динамики антропометрических показателей, лабораторное обследование (клинический, биохимический анализы крови, анализ крови на гормоны: св. Т4, ТТГ, кортизол, ИРФ-1) в соответствии с процедурами протокола исследования. В период скрининга с целью определения костного возраста проводилась рентгенография кистей рук, пациенты были проконсультированы окулистом на момент скрининга, через 6 и 12 мес терапии.

Эффективность терапии оценивалась по абсолютной прибавке роста (см), положительной динамике SDS роста, уровню ИРФ-1. Безопасность терапии оценивалась по стабильности основных витальных показателей — частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД), данных лабораторного мониторинга и отсутствию/наличию нежелательных явлений.

Полностью исследование завершили 33 пациента, 2 пациента были исключены в связи с развившимися серьезными нежелательными явлениями (СНЯ). 7 пациентов были исключены из исследования по причинам, не связанным с медицинской составляющей.

Для описания популяции использовались методы описательной статистики. Рассчитывались: среднее значение, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение. Для внутри- и межгрупповых сравнений использовался t-критерий Стьюдента. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы Statistica for Windows, версия 6.0. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

Все пациенты к моменту включения в исследование имели задержку роста, SDS роста составлял в среднем — 2,20±1,28, костный возраст отставал от хронологического на 3,1±1,9 года. У 21 (64%) больного дефицит ГР был изолированным, у 12 (36%) отмечалась множественная недостаточность гормонов аденогипофиза.

До включения в исследование все пациенты получали лечение препаратами рГР различных производителей: 16 из них лечились рГР Растан, 13 детей получали Нордитропин-Нордилет, 6 — Генотропин, 4 — Сайзен, 2 детей — Хуматроп и 1 ребенок находился на лечении Нутропином.

Клинико-антропометрическая характеристика пациентов с дефицитом гормона роста после разделения на группы при помощи автоматизированной системы на основе датчика случайных чисел представлена в табл. 1.

За 3 мес лечения различными лекарственными формами препарата Растан наблюдалось значимое увеличение как абсолютных показателей роста, так и SDS роста в сравниваемых группах (табл. 4).

Статистический анализ показал возрастание уровня ИРФ-1 по сравнению с исходными данными в 1-й и 2-й группе, при этом различий между группами по уровню ИРФ-1 как до начала исследования (р=0,72), так и через 3 мес терапии отмечено не было (р=0,90) (см. табл. 4).

В ходе последующих 9 мес терапии ИП в исследуемых группах отмечалось дальнейшее статистически значимое увеличение абсолютных показателей роста и SDS роста (см. табл. 4). Так, абсолютная прибавка роста за 9 мес в 1-й группе составила 6,2±2,0 см, во 2-й группе — 6,0±1,9 см, достоверных различий по исследуемому показателю между группами не выявлено (p=0,78). Динамика показателей SDS роста на фоне лечения рГР Растан у детей с дефицитом ГР представлена на рис. 1,

Таким образом, статистически значимых различий для рассматриваемых показателей по результатам 9 мес в терапии ИП между исследуемыми группами выявлено не было, что свидетельствует об одинаковой клинической эффективности при переходе с одной лекарственной формы препарата Растан (лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения) на другую лекарственную форму препарата Растан (раствор для подкожного введения).

По окончании второго этапа исследования был проведен анализ данных пациентов 1-й группы, которые непрерывно на протяжении 12 мес получали лечение ИП (табл. 5).

Показатели общего анализа крови оставались стабильными в течение всего периода наблюдения и достоверно не отличались от исходных значений. При исследовании динамики биохимических показателей крови было выявлено достоверное изменение значений общего белка, креатинина и гликированного гемоглобина, однако показатели не выходили за пределы референсного интервала. Характер этих изменений был синхронным во всей когорте и отражал интенсификацию процессов роста под влиянием рГР (табл. 6).

Показатели АД и ЧСС в группах наблюдения на протяжении всего исследования оставались стабильными и не претерпели достоверных изменений по сравнению с исходными.

Таким образом, по окончании исследования было установлено, что увеличение роста, изменения гормональных и биохимических показателей в обеих группах носили положительный синхронный характер и достоверно не различались между группами. Отсутствие статистически значимых различий между группами, несмотря на смену препарата во 2-й группе с ПС на ИП после первого этапа исследования, свидетельствует о равнозначной терапевтической эффективности исследуемых лекарственных форм препарата Растан.

Нежелательные явления

Безопасности применения новой лекарственной формы препарата Растан в рамках проводимого исследования уделялось самое пристальное внимание.

В ходе исследования было зарегистрировано два СНЯ в первые 3 мес лечения во 2-й группе.

Микробная экзема. Появление зудящей кожной сыпи. Сыпь мелкоточечная, розового цвета, с преимущественной локализацией на коже ладоней и стоп. Пациентка была госпитализирована в клинику кожных болезней, где терапия рГР была отменена и назначена антибактериальная терапия. Через 20 дней пациентка выписана с улучшением. Из-за перерыва в лечении, суммарно составившем более 1 мес, пациентка была выведена из числа участников исследования. В дальнейшем терапия рГР была продолжена, но уже в рамках рутинной практики.

В литературе отсутствуют сведения о таком побочном эффекте препаратов рГР, как развитие экземы. Лишь в некоторых публикациях приводятся данные о незначительном повышении уровня ГР в плазме у больных псориазом и атопическим дерматитом. В литературе описан также рецидив псориаза у пациентки с недостаточностью ГР, леченной рГР [9, 10]. Исследователи оценили связь данного СНЯ с приемом ПС как сомнительную.

Болезнь Пертеса III степени (слева). Через 3 мес терапии мама пациента обратила внимание врача на то, что ребенок при ходьбе слегка прихрамывает на левую ногу. Легкое, периодически возникающее нарушение походки имело место уже около 1 года, однако родители не придавали этому значения. На рентгенограмме тазобедренных суставов эпифиз головки бедренной кости слева уплощен, фрагментирован; костно-трабекулярная структура его неравномерная — с чередованием участков уплотнения и разрежения костной ткани. Шейка бедренной кости слева укорочена, расширена. Суставная щель левого тазобедренного сустава шире правой, крыша вертлужной впадины несколько сглажена. Справа тазобедренный сустав без особенностей. Установлен диагноз: болезнь Пертеса III степени слева. Проведена плановая госпитализация в ортопедическое отделение, где по данным МРТ данный диагноз был подтвержден. Данных, подтверждающих эпифизеолиз, выявлено не было. Лечение рГР было отменено, назначена корригирующая терапия. Пациент исключен из исследования.

Болезнь Пертеса (синонимы: болезнь Легга—Кальве—Пертеса, остеохондропатия головки бедренной кости, асептический некроз ядра окостенения головки бедренной кости, субхондральный некроз ядра окостенения головки бедренной кости, остеохондропатия тазобедренного сустава) характеризуется дистрофией и некрозом губчатого вещества (частично и хряща) бедренной кости. Заболевание возникает преимущественно в возрасте 4—12 лет (чаще у мальчиков). Частота составляет около 17% от всех остеохондропатий различной локализации. Этиология точно не установлена. Наиболее распространены травматическая и сосудистая теории возникновения заболевания. В первом случае причиной признают однократную значительную травму или микротравму, чаще хроническую. При этом первично наступает перелом костных балок, а вторично развивается асептический некроз. Согласно сосудистой теории, наоборот, асептический некроз является результатом расстройства местного кровообращения с двумя вариантами исхода: нарушением проходимости артериальных стволов или нарушением венозного оттока. Независимо от этиологии большинство специалистов считают наиболее вероятным пусковым механизмом травму растущих эпифизов тазобедренного сустава (например, ушиб, перегрузка). Достоверных сведений об увеличении частоты болезни Пертеса на фоне терапии рГР нет. Связь данного СНЯ с приемом ПС оценивается как условная.

В ходе сравнительного этапа исследования в обеих группах (пациенты, получавшие исследуемый препарат Растан (раствор для подкожного введения) и препарат сравнения Растан (лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения) отмечалось статистически значимое увеличение показателей абсолютного роста и SDS роста. Статистически значимых различий между группами не выявлено, что указывает на равнозначность терапевтического эффекта ИП и ПС за исследуемый период времени.

В ходе последующего периода терапии препаратом Растан в виде лекарственной формы раствор для подкожного введения в 1-й и 2-й группах отмечено дальнейшее увеличение показателей абсолютного роста и SDS роста, возрастание уровня ИРФ-1, что свидетельствует о положительном терапевтическом эффекте исследуемого препарата.

Результаты проведенного исследования подтвердили, что терапия препаратом Растан (раствор для подкожного введения) характеризуется благоприятным профилем безопасности. Серьезных нежелательных явлений, имеющих обоснованную причинно-следственную связь с проводимой терапией, не выявлено.