В последнее время активно дискутируется вопрос о взаимосвязи интенсивного контроля уровня гликемии и риска гипогликемических состояний (предиктора сердечно-сосудистых катастроф). С одной стороны, не вызывает сомнений, что основной причиной поздних осложнений сахарного диабета (СД) является хроническая гипергликемия. Доказательством тому являются классические исследования DCCT, UKPDS и Kumamoto, а также результаты многочисленных менее продолжительных международных исследований [1—3]. Эти работы легли в основу современных рекомендаций, согласно которым целью сахарснижающей терапии является снижение всех параметров гликемии до уровня, максимально близкого к нормальному, насколько это возможно с точки зрения безопасности [4]. Безопасность проводимой терапии не менее, чем ее эффективность, определяет назначение того или иного препарата. Опасность же сахарснижающей терапии в первую очередь связана с риском развития гипогликемий.

Приближение к оптимальным показателям компенсации СД практически всегда сопровождается увеличением числа гипогликемических состояний. Мы привыкли повторять, что 2—3 легкие гипогликемии в неделю практически безопасны и являются «платой за хорошую компенсацию». При этом нередко забываем, что данное утверждение справедливо в первую очередь для пациентов с СД 1-го типа (СД1), людей молодых, не обремененных грузом серьезных сердечно-сосудистых проблем. А как быть с представителями средней и особенно старшей возрастной группы? Насколько правомочны и безопасны наши стремления любой ценой и за короткий срок добиться оптимального уровня гликемии у человека, уже имеющего в анамнезе инфаркт миокарда (ИМ), инсульт или нарушение сердечного ритма? Приемлемы ли существующие рекомендации для всех без исключения групп пациентов с СД?

Принято считать, что при СД 2-го типа (СД2) в связи с повышенной секрецией глюкагона гипогликемия встречается реже, чем при СД1. В то же время именно у пациентов с СД2 и гипогликемии напрямую ассоциируются с увеличением риска смерти.

Пожилой возраст сам по себе является фактором риска развития гипогликемических состояний. У пациентов старшей возрастной группы симптомы гипогликемии часто неспецифичны и могут проявляться неустойчивостью походки, сонливостью, головокружением, нарушением концентрации внимания. Такие симптомы ошибочно интерпретируют как транзиторную церебральную ишемию, вертебробазилярную недостаточность, пароксизмы аритмии, а гипогликемия вообще не рассматривается как причина ухудшения состояния, и уровень глюкозы в крови не измеряется или измеряется слишком поздно.

Опасность представляет не только тяжелая гипогликемия, приводящая к потере сознания или необходимости посторонней помощи. Даже «легкие» и «средние» гипогликемические состояния в старшей возрастной группе ассоциированы со значительными изменениями ЦНС, развитием деменции, нарушениями сердечного ритма и проводимости [5–7]. Увеличивается объем данных о роли гипогликемии в развитии полиорганных нарушений и смерти больных. Наличие гипогликемий в анамнезе существенно ухудшает прогноз у больных СД2 (относительный риск (ОР) ИМ — от 1,6 до 1,9; общая смертность при репортируемых гипогликемиях — 9,6% по сравнению с 4,2% среди больных без гипогликемий) [8]. Это осложнение терапии СД не может не отразиться на качестве жизни пациентов. Проведенное во Франции исследование [5, 9] показало существенное ухудшение показателей качества жизни (EQ-5D) у людей, склонных к гипогликемическим состояниям, увеличение частоты депрессий, выраженности тревоги и даже интенсивности болевых ощущений. Страх перед гипогликемией нередко приводит к самостоятельному уменьшению дозы или даже полной отмене пациентами назначенных препаратов. Больные, испытавшие гипогликемию, меньше удовлетворены лечением и чаще нарушают предписания врачей. Да и сами врачи нередко отдают предпочтение «осторожной» тактике, поздно добавляют к лечению второй или третий препарат, избегают своевременного перевода на инсулинотерапию и адекватной титрации дозы.

Не следует забывать и об экономическом аспекте гипогликемий. Тяжелая гипогликемия ассоциирована с затратами на лекарственные препараты (глюкоза, глюкагон), работу бригады скорой медицинской помощи, госпитализацию, оплату временной нетрудоспособности. По результатам одного из Британских исследований [5, 10], стоимость последствий тяжелой гипогликемии у пациентов с СД2 составляет 7,4 млн фунтов (примерно 335 млн рубл.). Сходные данные были получены в крупном клинико-экономическом исследовании, охватившем Германию, Испанию и Великобританию [11]. Основные затраты в первую очередь были связаны со стоимостью нахождения в стационаре и лечения осложнений (острый ИМ, травмы, переломы и пр.), возникших в результате гипогликемий.

Вопрос о целесообразности достижения близких к физиологическим показателей гликемического контроля у всех без исключения пациентов с СД и по сей день остается открытым. Результаты ставших уже классическими крупномасштабных многоцентровых исследований ADVANCE, ACCORD и VADT только увеличили число как сторонников, так и противников жесткого контроля.

В первых двух исследованиях (ADVANCE и ACCORD) [12, 13] проводилась проверка гипотезы, согласно которой специфические терапевтические стратегии по комбинированию сахарснижающих препаратов способствуют улучшению исходов у пациентов с СД при достижении близкой к физиологической гликемии. В обоих исследованиях с различными схемами фармакотерапии показано, что строгий контроль гликемии не уменьшает риск макрососудистой и общей смертности, незначительно уменьшая число ИМ и инсультов.

В исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) проверялась гипотеза о снижении частоты ИМ и инсультов, а также сердечно-сосудистой смертности на фоне активного достижения и удержания нормогликемии (HbA_1c=6,0%). В феврале 2008 г. данное исследование было завершено досрочно по причине увеличения числа смертей в группе интенсивного лечения по сравнению с группой стандартного контроля [1,41% против 1,14% в год; ОР — 1,22 при 95% доверительном интервале (ДИ) 1,01—1,46]. В обеих группах отмечено сходное увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Одной из основных причин смертности были эпизоды тяжелой гипогликемии. При этом среди пациентов с эпизодами тяжелой гипогликемии смертность была выше в группе стандартного гликемического контроля, тогда как среди пациентов без эпизодов тяжелой гипогликемии смертность была выше в группе интенсивного гликемического контроля [13].

Однозначного объяснения увеличению смертности в группе интенсивной терапии не найдено. Одной из причин может быть исходно высокий риск ССЗ или слишком активное снижение гликемии (HbA_1c примерно на 2%) у пациентов с длительным анамнезом СД и многочисленными сопутствующими заболеваниями.

Третьим исследованием, которое следует рассматривать в контексте попыток снижения риска макрососудистых нарушений при достижении нормогликемии, является VADT [14]. Это длительное (10 лет) наблюдение преимущественно за мужчинами среднего и старшего возраста, с декомпенсацией углеводного обмена (HbA_1c ~ 9,5%) и анамнезом сердечно-сосудистой патологии (45%). Как и в исследовании ADVANCE, не было получено различий в частоте возникновения макрососудистых нарушений между группами интенсивного и стандартного гликемического контроля (ОР — 0,88; 95% ДИ — 0,74—1,05; р=0,12). Сосудистая смертность была несколько выше в группе интенсивного лечения по сравнению со стандартным гликемическим контролем (38 против 29) и внезапная смерть — 11 против 4. Следует отметить, что у пациентов с небольшой длительностью СД2 (менее 12 лет) нормализация гликемии снижала частоту развития макроангиопатии и смертность. Значимым фактором риска сердечно-сосудистых нарушений и смертности были эпизоды тяжелой гипогликемии (ОР=4,0) [15]. Метаанализы с включением указанных работ [16, 17] показали положительное влияние «хорошего метаболического контроля» на риск микро- и макрососудистых катастроф. В то же время вновь было отмечено крайне негативное влияние гипогликемий и прибавки массы тела на эффект лечебных мероприятий, направленных на нормализацию параметров углеводного обмена при СД2.

Таким образом, результаты крупномасштабных исследований диктуют необходимость пересмотра существующих алгоритмов лечения пациентов с СД2. По-видимому, следует выбирать не только высокоэффективные препараты для нормализации гликемии, но и учитывать «профиль безопасности» препарата, особенно в отношении гипогликемий. Эти тенденции четко прослеживаются в Шотландских (2010), Британских (2009) и Североамериканских (2009—2010) рекомендациях по выбору сахарснижающих препаратов. В октябре 2010 г. группа экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) внесла на рассмотрение проект «Консенсуса по инициации и интенсификации терапии сахарного диабета 2-го типа» [18]. По мнению экспертов, основными недостатками базового алгоритма 2009 г. является отсутствие индивидуального подхода к лечению пациентов, а также высокий темп интенсификации терапии, не учитывающий исходного уровня гликемии, длительности и тяжести заболевания. Основным положением Консенсуса РАЭ является индивидуальный подход к пациенту и определение индивидуальных целевых значений контроля гликемии.

С этим сложно не согласиться. У молодых пациентов с небольшим анамнезом СД, отсутствием макрососудистых осложнений и высокой ожидаемой продолжительностью жизни необходимо стремиться к уровню HbA_1c (≤6,5%), что позволит значительно снизить риск микроангиопатии и диабетической полинейропатии. Иную тактику следует выбирать у пациентов с тяжелыми поздними осложнениями СД или выраженными сопутствующими заболеваниями, ожидаемая продолжительность жизни которых невелика. Для этих больных особенно опасны тяжелые гипогликемии, поэтому целевые показатели гликемии и гликированного гемоглобина следует определять индивидуально. В ряде случаев уровень HbA_1c не следует уменьшать ниже 7,5 или 8,0%.

При старте сахарснижающей терапии приоритет должен быть отдан средствам с минимальным риском индукции гипогликемий. Особое внимание предлагается уделять пациентам групп высокого риска — с выраженной макрососудистой патологией, отсутствием распознавания гипогликемии, серьезными сопутствующими заболеваниями. В связи с этим рекомендуются следующие препараты первого ряда: метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) и агонисты рецепторов ГПП-1. Следует отметить, что широко распространенные как в РФ, так и за рубежом производные сульфонилмочевины (СМ) в последние годы не рассматриваются в качестве препаратов первого ряда. Они отнесены экспертами в группу альтернативных средств именно из-за высокого риска гипогликемий, а также в связи с увеличением массы тела пациентов. Их назначение оправдано только при отсутствии избыточной массы и непереносимости или наличии противопоказаний к использованию препаратов с низким риском индукции гипогликемий.

Появление новой группы таблетированных сахарснижающих препаратов — ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) существенно расширило возможности эффективного и безопасного лечения СД2. Препараты хорошо зарекомендовали себя как при монотерапии, так и при комбинации с другими таблетированными средствами и инсулином. Особого внимания заслуживают результаты применения этих препаратов у пациентов групп риска. Анализ применения Вилдаглиптина у 374 ранее не леченных пациентов старше 65 лет (средний возраст 70 лет) показал снижение уровня HbA_1c на 1,2% (исходно 8,3%) при крайне низкой частоте гипогликемических эпизодов (0,8%). Ни в одном исследовании не было зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии.

Особый интерес представляет комбинированная терапия иДПП-4 и метформином. Многие отечественные эндокринологи успели оценить эффективность препарата ГалвусМет. Мы ожидаем результаты наблюдательной программы, которая стартовала в 7 регионах РФ более 1 года назад. Данные международных рандомизированных исследований демонстрируют не только высокую эффективность указанной комбинации (Δ HbA_1c за 24 нед составило 1,1%), но и хорошую переносимость у пациентов всех возрастных групп [19].

Сравнение комбинации Вилдаглиптина + Метформина с наиболее распространенным вариантом комбинированной сахарснижающей терапии — Метформин + препарат СМ (Глимепирид) показало достоверно меньшее число эпизодов гипогликемии у пациентов, получавших Вилдаглиптин (39 против 554, p<0,01). В исследовании участвовали 2789 человек. При этом в группе Вилдаглиптина не зарегистрировано ни одного эпизода тяжелой гипогликемии, тогда как при использовании Глимепирида в 10 случаях гипогликемия расценена как тяжелая, а 11 пациентов прекратили участие в исследовании именно из-за развития гипогликемических состояний. Аналогичные данные получены при анализе результатов лечения 789 пациентов старшей возрастной группы: 18 (2,1%) случаев легкой гипогликемии зарегистрировано при терапии Вилдаглиптин+Метформин и 202 (17,5%) случая при комбинации Глимепирид+Метформин [5, 20, 21].

Хочется отметить, что в сравнительном исследовании использовали препарат СМ 3-й генерации, наиболее безопасный, с наименьшим риском индукции гипогликемических состояний. Тем не менее и его использование было сопряжено с развитием побочных эффектов. Эксперты РАЭ указывают, что в случае назначения препаратов СМ предпочтение должно быть отдано гликлазиду МВ или глимепириду. Глибенкламид не рекомендуется в качестве стартового препарата в связи с еще более высоким риском гипогликемий.

В последнее время активно обсуждается необходимость и целесообразность добавления иДПП-4 к терапии производными СМ и/или инсулину. Можем ли мы ожидать дополнительного улучшения компенсации углеводного обмена, и не приведет ли подобная комбинация к увеличению побочных эффектов?

Эффективность комбинации Вилдаглиптина (50 и 100 мг/сут) с Глимепиридом (4 мг/сут) была проанализирована в 24-недельном рандомизированном исследовании с участием 515 пациентов [22]. Добавление Вилдаглиптина привело к дополнительному снижению HbA_1c на 0,6% и сочеталось с хорошей переносимостью и низкой частотой гипогликемий во всех группах.

Добавление иДПП-4 к инсулину также представляется перспективным и обоснованным. В настоящее время в нашей стране подобная комбинация официально разрешена только для двух препаратов — Вилдаглиптина и Ситаглиптина. В клиническом исследовании с участием 296 пациентов на моноинсулинотерапии с длительным стажем СД (средняя продолжительность заболевания 15 лет) добавление Вилдаглиптина не только не увеличивало эпизоды гипогликемии, но и достоверно уменьшало их число (113 эпизодов у 33 больных в группе Вилдаглиптина против 185 эпизодов у 45 больных в группе плацебо; p<0,001) [5, 23] (см. рисунок).

Данный феномен можно объяснить избирательным глюкозозависимым воздействием иДПП-4 на секрецию глюкагона. В случае гипергликемии подавление секреции глюкагона позволяет улучшить гликемический контроль и избежать гипергликемических пиков. Это может расширить показания к использованию иДПП-4. В настоящее время уже проводится несколько клинических исследований по изучению возможности использования Вилдаглиптина у пациентов с СД1. Если происходит снижение гликемии, блокирующее влияние иДПП-4 на функцию α-клеток нивелируется, восстанавливается адекватная секреция глюкагона, что и обеспечивает профилактику развития гипогликемии. Обнадеживающие результаты многочисленных исследований позволяют рассчитывать на успешное применение в повседневной клинической практике различных вариантов комбинированной терапии с использованием Вилдаглиптина, особенно при наличии противопоказаний к назначению метформина.

Таким образом, имея сегодня более 10 (в РФ пока 8) классов препаратов, мы стоим перед выбором рациональной комбинации лекарств, эффективно и безопасно позволяющих добиваться индивидуальных целей компенсации углеводного обмена. Клинический опыт использования Вилдаглиптина в Москве и клинике эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, равно как и данные многочисленных рандомизированных исследований, позволяют рекомендовать данный иДПП-4 для более активного назначения пациентам с СД2. Не случайно класс иДПП-4 рекомендован в качестве первой линии терапии [18], а Вилдаглиптин вошел в список жизненно важных и необходимых лекарственных средств 2010—2011 гг.