Радиойодтерапия (РЙТ) — наиболее эффективный, безопасный и экономически выгодный метод лечения болезни Грейвса (БГ). Этот метод позволяет избежать травмирующей предельно субтотальной или тотальной струмэктомии, а также послеоперационных осложнений, трудно поддающихся медикаментозному лечению. РЙТ не имеет альтернативы при тяжелых формах тиреотоксикоза с высоким риском оперативного лечения и непереносимостью лекарственных препаратов [1]. В медицинской практике РЙТ применяется более 60 лет. Однако продолжает активно дискутироваться вопрос о целесообразности применения РЙТ в лечении БГ с проявлениями эндокринной офтальмопатии (ЭОП). Целью РЙТ является разрушение тиреоцитов, достаточное для ликвидации тиреотоксикоза и достижения стойкого гипотиреоза [2]. В то же время имеются сообщения, что в 15—37% случаев РЙТ провоцирует развитие или ухудшает течение ЭОП [3, 4]. К сожалению, при проведении РЙТ по поводу БГ расчет терапевтической активности не гарантирует достижение стойкого эутиреоза и не предотвращает развития гипотиреоза; возможно также сохранение тиреотоксикоза после облучения.

Цель настоящей работы — исследование течения ЭОП после РЙТ у пациентов с БГ в зависимости от наличия или отсутствия эффекта от РЙТ (пострадиационного гипотиреоза), а также определение факторов риска прогрессирования ЭОП после лечения ¹³¹I.

В проспективном исследовании участвовали 38 пациентов с БГ (76 глаз). В зависимости от исхода РЙТ пациенты были разделены на две группы. 1-ю группу составили 19 больных (38 глаз), у которых после РЙТ сохранялся тиреотоксикоз при всех визитах и они продолжали принимать тиреостатики. Во 2-ю группу вошли 19 пациентов (38 глаз), у которых на ранних сроках наблюдения после РЙТ (3 и 6 мес) развился гипотиреоз, и им была назначена заместительная терапия левотироксином. Отдельно была проанализирована группа пациентов (10 человек, 20 глаз), у которых гипотиреоз развился в первые 3 мес после РЙТ. Пациенты 1-й и 2-й групп перед РЙТ не различались по возрасту — 41,4 года (17; 61) и 42,4 года (22; 62), индексу массы тела (ИМТ), количеству курящих в группах, стажу — ЭОП 23,5 мес (6; 72) и 26,0 мес (6; 120) и длительности лечения тиреотоксикоза (p>0,1 для всех параметров). Средний уровень АТ рТТГ в обеих группах не имел достоверных отличий — 19,8 (0,02; 128) Ед/л и 17,6 (1,48; 67) Ед/л (p=0,696).

Группы различались средней введенной T_A (13,1±5,3 мКи и 10,7±5,6 мКи соответственно; р=0,056), средним объемом щитовидной железы (ЩЖ): 40,4 мл (6,4; 60) и 26,4 мл (5,4; 82) (p=0,003), активностью ЭОП [1-я группа — 3,9 балла (2; 7), 2-я группа — 3,3 балла (2; 6), p=0,023]; в 1-й группе больных с активной формой ЭОП было больше (χ²=7,516, p=0,006). В 1-й группе преобладали пациенты с более выраженными симптомами ЭОП, что выражалось более высоким интегральным показателем тяжести ЭОП (1,1±0,6 и 0,5±0,6 соответственно, p=0,0007) и большей частотой выявления признаков оптической нейропатии (χ²=11,400, p=0,001). Критерием исключения являлись тяжелые формы ЭОП, требующие экстренного лечения.

Диагностику БГ и контроль лечения проводили на базе ФГУ ЭНЦ: уровни ТТГ, свТ4, свТ3 определяли на автоматическом анализаторе Vitros («Johnson & Johnson»). Границы нормы для базального уровня ТТГ 0,25—3,5 мЕд/л, свТ4 9,0—20,0 пмоль/л, свТ3 4,26—8,1 пмоль/л.

УЗИ ЩЖ проводили на ультразвуковом сканере Hewlett Packard Image Point HX датчиком с переменной частотой 7,5–10 МГц, а также в режиме допплеровского исследования. АТ рТТГ определяли радиорецепторным методом с использованием свиного рТТГ на наборах Brahms (Германия). Границы нормы для определения АТ рТТГ: до 1 Ед/л — отрицательный результат, 1—1,5 Ед/л — серая зона, более 1,5 Ед/л — положительный результат.

Офтальмологические исследования проводились в офтальмологическом отделении ЦКБ РАН (зав. — д.м.н. В.Г. Лихванцева). Всем пациентам выполнялась визометрия, тонометрия, биомикроскопия, компьютерная периметрия, экзофтальмометрия, офтальмоскопия. Наличие диплопии оценивали по шкале Гормана [5]. Активность и тяжесть верифицировали соответственно рекомендациям EUGOGO [6]. Активность ЭОП оценивалась по шкале клинической активности CAS [7, 8]. CAS ≥3 указывал на активную стадию ЭОП. Тяжесть ЭОП оценивали по классификации NOSPECS [9], выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень заболевания соответственно рекомендациям EUGOGO.

РЙТ проводили на базе отделения Радиохирургического лечения открытыми радионуклидами (зав. — д.м.н. В.В. Крылов), МРНЦ РАМН (Обнинск). Наблюдение осуществлялось через 3, 6 и 12 мес после РЙТ.

Компьютерный анализ полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, «SAS Institute Inc.», США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая корреляционный анализ и анализ таблиц сопряженности, а также различные типы межгруппового сравнения распределений изучаемых показателей. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде М±SD (М —средняя арифметическая, SD — среднеквадратичное отклонение) или Me [25; 75] (Me — медиана, 25 и 75 — 1-й и 3-й квартили). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Через 3 мес после РЙТ тиреотоксикоз сохранялся у большинства пациентов 1-й группы (68,4%), несмотря на прием тиреостатиков, и только у 21% пациентов 2-й группы (без лечения). Через 6 и 12 мес тиреотоксикоз выявлялся в 1-й группе на фоне приема тиреостатиков (32 и 30%) и во 2-й группе (5,6 и 0%) на фоне приема левотироксина. Частота медикаментозного эутиреоза увеличивалась в динамике в 1-й группе (21, 68, 70%) и во 2-й группе (47, 50, 100%). Некомпенсированный гипотиреоз выявлялся через 3 мес у пациентов обеих групп (10,6 и 31,6%), через 6 мес только у пациентов 2-й группы (44,4%) и отсутствовал у пациентов обеих групп через 12 мес.

Пострадиационные изменения функции ЩЖ сопровождались снижением среднего интегрального показателя активности процесса в орбите у пациентов обеих групп через 3, 6 и 12 мес (рис. 1).

Следует отметить, что, несмотря на одинаковый стаж ЭОП на момент проведения РЙТ, в 1-й группе активность ЭОП сохранялась и через 12 мес, тогда как во 2-й группе уже через 6 мес активных форм ЭОП выявлено не было; они не появились и к 12-му месяцу (р=0,004, p=0,006, p=0,0000, p=0,0002 соответственно) (рис. 2).

Наряду с общими тенденциями в клиническом течении ЭОП, характерными для каждой из анализируемых групп, выявлены различия и внутри этих групп. Так, у 34,2% больных 1-й группы активность ЭОП по шкале CAS постепенно снижалась (3,7—2,8—1,4—1,4 балла); у 26,3% пациентов активность ЭОП оставалась высокой и незначимо уменьшилась к 6-му (р=0,517) и 12-му месяцам (р=0,347) (4,8–4,4–3,0–3,5 балла); у 23,7% отмечено прогрессирование на 3-м месяце (p=0,000) наблюдения, с быстрым регрессом к 6-му (р=0,000) и 12-му месяцам (р=0,000) (3,3—4,8—2,4—1,7 балла). У 15,8% больных наблюдалась реактивация процесса к 6-му месяцу (p=0,013) с переходом в неактивную фазу к 12-му месяцу (р=0,015) (3,5–2,3–4,0–1,8 балла) (рис. 3).

Во 2-й группе у большинства пациентов (68,4%) активность ЭОП по шкале CAS постепенно снижалась (3,5—2,0—0,8—0,3 балла), у остальных 31,6% отмечена отрицательная динамика через 3 мес (p=0,000), но быстрое снижение к 6-му (р=0,000) и 12-му месяцам (р=0,000) (2,8—4,3—1,7—0,8 балла) (рис. 4).

РЙТ сопровождалась снижением продукции АТ рТТГ. Исходно достоверных различий в АТ рТТГ у пациентов 1-й и 2-й групп выявлено не было: 14,0±14,8 и 13,1±14,4 Ед/л соответственно (р=0,696). Однако через 12 мес в 1-й группе уровень АТ рТТГ оказался достоверно выше, чем во 2-й группе (10,8±8,3 и 2,9±2,0 Ед/л соответственно, p=0,0003), где развился пострадиационный гипотиреоз. Разница между исходными и конечными (12 мес) показателями АТ рТТГ в 1-й группе (–4,9±9,5) и 2-й группе (–5,6±8,2) оказалась статистически достоверной (р=0,018, р=0,0004). Персистенция АТ рТТГ ≥10 Ед/л (RR=5,4; p<0,01) является фактором риска ухудшения течения ЭОП после РЙТ БГ.

Таким образом, установлено, что достижение пострадиационного гипотиреоза имеет существенное значение для клинического течения ЭОП. В 1-й группе, где гипотиреоз не развился, активность ЭОП сохранялась на протяжении всего срока наблюдения (12 мес). Во 2-й группе к моменту развития гипотиреоза (6 мес) активные формы ЭОП уже не выявлялись (p=0,0000).

Анализ динамики тяжести ЭОП выявил во 2-й группе значимое увеличение доли легких форм к 12 мес наблюдения (р=0,035) за счет уменьшения доли средних и тяжелых форм (р=0,050). К этому сроку во 2-й группе имело место достоверное снижение среднего интегрального показателя тяжести (p=0,043). В 1-й группе доля легких форм оставалась примерно на одном уровне; доля средних форм за счет снижения тяжелых увеличилась незначительно (p=0,059).

1. После радиойодтерапии болезни Грейвса скорость регрессии симптомов ЭОП определяется эффективностью абляции щитовидной железы: декомпенсация тиреотоксикоза ухудшает течение ЭОП в постлучевом периоде.

2. Сроки наступления пострадиационного гипотиреоза (3/6 мес) не отражаются на клиническом течении ЭОП.

3. Персистенция АТ рТТГ ≥10 Ед/л (RR=5,4; p<0,01) ассоциируется с ухудшением течения ЭОП после радиойодтерапии.