Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса

В настоящее время нет четких данных о причине возникновения и патогенетических механизмах развития эндокринной офтальмопатии (ЭОП) у пациентов с болезнью Грейвса (БГ). По современным представлениям, ЭОП — аутоиммунное заболевание, тесно связанное с аутоиммунной патологией щитовидной железы [1]. В литературе активно обсуждается вопрос о том, что является основным аутоантигеном, запускающим аутоиммунную реакцию в орбите. В настоящее время существует гипотеза, что щитовидная железа и орбитальные ткани имеют одинаковые антигены, и ЭОП может развиться вследствие перекрестного реагирования антител к антигенам щитовидной железы с тканями орбиты [2]. Одним из кандидатов на роль антигена-мишени является рецептор ТТГ (рТТГ) [3]. Экспрессия рТТГ в орбитах может играть ключевую роль в развитии аутоиммунных реакций в орбитальных тканях [4]. Антитела к рТТГ (АТ рТТГ) обнаруживаются практически у 100% пациентов с ЭОП и БГ. Установлено, что у больных БГ и ЭОП имеется более высокий уровень АТ рТТГ по сравнению с больными БГ без офтальмопатии. В фибробластах орбиты больных ЭОП обнаружена мРНК, кодирующая внеклеточную часть рТТГ [5]. В этой связи АТ рТТГ могут являться фактором, провоцирующим развитие ЭОП и прогрессирование уже развившейся ЭОП.

Цель данного исследования — установить характер связи между уровнем АТ рТТГ и клинической картиной ЭОП, а также оценить возможность применения количественных показателей АТ рТТГ в прогнозировании исходов заболевания орбиты.

Обследованы 139 пациентов (35 мужчин и 104 женщины; 278 глаз) с БГ и ЭОП в возрасте от 17 лет до 71 года. Постановку диагноза БГ и контроль лечения проводили на базе ФГУ ЭНЦ: уровень ТТГ, свТ4, свТ3 определяли на автоматическом анализаторе Vitros («Johnson & Johnson»). Границы нормы для базального уровня ТТГ — 0,25–3,5 мМЕ/л, свТ4 — 9,0—20,0 пмоль/л, свТ3 — 4,26—8,1 пмоль/л. УЗИ щитовидной железы проводили на ультразвуковом сканере Hewlett Packard Image Point HX датчиком с переменной частотой 7,5—10 МГц, а также в режиме допплеровского исследования. АТ рТТГ определяли радиорецепторным методом с использованием свиного рТТГ на наборах Brahms. Границы нормы для определения АТ рТТГ: до 1 Ед/л — отрицательный результат, 1—1,5 Ед/л — серая зона, более 1,5 Ед/л — положительный результат.

Офтальмологические исследования проводили в офтальмологическом отделении ЦКБ РАН. Всем пациентам выполнялись визометрия, тонометрия, биомикроскопия, компьютерная периметрия, экзофтальмометрия, офтальмоскопия. Наличие диплопии оценивали по шкале Гормана [6]. Активность и тяжесть верифицировали в соответствии с рекомендациями Европейской группы по эндокринной офтальмопатии (EUGOGO). Активность ЭОП оценивали по шкале клинической активности CAS [7]. CAS≥3 указывал на активную стадию ЭОП. Тяжесть ЭОП оценивали по классификации NOSPECS [8], выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень заболевания соответственно рекомендациям EUGOGO [9].

Компьютерный анализ полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, «SAS Institute, Inc.») с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая корреляционный анализ и анализ таблиц сопряженности, а также различные типы межгруппового сравнения распределений изучаемых показателей. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде М±SD (где М — средняя арифметическая, SD — среднеквадратичное отклонение). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Для проведения исследования пациенты были разделены на три группы по активности ЭОП: группа I (CAS=0—2 балла), группа II (CAS=3—4 балла), группа III (CAS=5—7 баллов) (табл. 1).

Уровень АТ рТТГ был достоверно выше (p<0,001) у пациентов с низкой и высокой активностью ЭОП по сравнению с неактивной фазой (I группа — 12,7±15,1 Ед/л; II группа — 19,9±19,6 Ед/л; III группа — 40,8±43,2 Ед/л соответственно). Частота выявления АТ рТТГ имела ту же тенденцию (46,9, 75,6, 85,2% соответственно).

Известно, что АТ рТТГ выявляются практически у всех пациентов в стадии декомпенсации БГ и коррелируют с тяжестью тиреотоксикоза. Поэтому, учитывая функциональную активность щитовидной железы, мы разделили пациентов на группы с тиреотоксикозом, гипотиреозом и эутиреозом, и в этих группах уровень антител анализировали с учетом активности ЭОП. Поскольку деление пациентов уменьшало их количество в каждой группе, в исследование были включены пациенты с CAS=0–2 и CAS=3–7 (табл. 2).

Для того чтобы определить частоту выявления и уровень АТ рТТГ у больных с разной степенью тяжести ЭОП, были сформированы группы пациентов, находящихся в эутиреоидном состоянии (для исключения влияния тиреотоксикоза и гипотиреоза) без учета активности (CAS 0—7) и в неактивную фазу (CAS <3) (табл. 3).

У пациентов в эутиреоидном состоянии АТ рТТГ выявлялись чаще при тяжелом течении ЭОП по сравнению со средней и легкой степенью тяжести (88, 75 и 43% соответственно; p=0,005; p=0,006). Уровень АТ рТТГ был также существенно выше при более тяжелом течении ЭОП (19,5 12,9, 4,5 Ед/л соответственно; p=0,003; p≤0.0001).

При исключении влияния активности процесса (CAS<3) эта связь проявлялась более отчетливо, т.е. в неактивную фазу заболевания у эутиреоидных пациентов с тяжелой формой ЭОП и уровень АТ рТТГ (25,9, 13,7, 4,5 соответственно; p=0,003; p≤0,0001), и частота их выявления (100, 64, и 24% соответственно; p=0,001; p≤0,0001) были достоверно выше, чем у больных со среднетяжелой и легкой формой ЭОП.

Данное исследование проводилось с целью установления характера связи между уровнем АТ рТТГ и клинической картиной ЭОП, а также оценки возможности применения количественных показателей АТ рТТГ в прогнозировании исходов заболевания орбиты. Для проведения анализа формировались группы пациентов с разной функциональной активностью щитовидной железы, с разной степенью тяжести ЭОП и разной активностью орбитального воспаления, чтобы исключить влияние взаимно утяжеляющих процессов, например тиреотоксикоза или гипотиреоза, одновременно высокой активности и тяжести ЭОП. В процессе исследования было установлено, что у пациентов с БГ и ЭОП и частота выявления, и уровень АТ рТТГ зависят от активности процесса в орбитах и от тяжести проявлений ЭОП. Наши данные согласуются с данными исследования A. Eckstein и соавт. [10]. Функциональное состояние ЩЖ также влияет на показатели АТ рТТГ в активную фазу. В неактивную фазу такой зависимости не выявлено. Углубленный анализ связи уровня АТ рТТГ с клиническими характеристиками ЭОП (активностью, тяжестью, выраженностью отдельных клинических симптомов) и БГ (в состоянии тиреотоксикоза, эутиреоза, гипотиреоза) позволил установить возможность их использования в качестве факторов, определяющих тяжесть и исходы ЭОП, а также тактику лечения и ведения данной категории больных.

1. У пациентов с болезнью Грейвса в активную фазу ЭОП определяются достоверно более высокие показатели АТ рТТГ и более высокая частота их выявления по сравнению с неактивной фазой независимо от функциональной активности щитовидной железы.

2. При более тяжелом течении ЭОП определяются достоверно более высокие уровни АТ рТТГ и более высокая частота их выявления, как в активную, так и в неактивную фазу ЭОП.

3. Высокий уровень и высокий процент выявления АТ рТТГ в активную фазу наряду с зависимостью титра антител от тяжести ЭОП определяет их патогенетическую значимость в развитии офтальмопатии и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания.

4. Результаты исследования позволяют считать повышенные уровни АТ к рТТГ факторами риска прогрессирования ЭОП, а также самостоятельными и независимыми маркерами прогнозирования клинического исхода заболевания.