Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Титович Е.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Молекулярно-генетические, иммунологические основы и перспективы профилактики сахарного диабета у детей

Авторы:

Титович Е.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(1): 9‑18

Просмотров: 457

Загрузок: 11

Как цитировать:

Титович Е.В. Молекулярно-генетические, иммунологические основы и перспективы профилактики сахарного диабета у детей. Проблемы эндокринологии. 2011;57(1):9‑18.
Titovich EV. Molecular-genetic, immunological bases and prophylaxis of diabetes mellitus in children. Problemy Endokrinologii. 2011;57(1):9‑18. (In Russ.).

?>

Некоторые аспекты патогенеза и прогнозирования СД 1-го типа

На протяжении последних десятилетий и врачей, и пациентов волнует один и тот же вопрос: «Когда же можно будет со 100% вероятностью прогнозировать развитие сахарного диабета 1-го типа и излечивать его?».

В течение 40 лет, с тех пор как была доказана аутоиммунная природа заболевания, продолжаются исследования по совершенствованию методов прогнозирования и разработке эффективных и безопасных методов профилактики СД 1-го типа (СД1) [1, 2]. Большой популярностью пользуется модель патогенеза СД1 Джорджа Айзенбарта, суть которой состоит в следующем: у человека, родившегося с генетической предрасположенностью, при встрече с провоцирующим фактором окружающей среды возникают иммунологические нарушения в β-клетках — инсулит, проявляющийся появлением аутореактивных Т-клеток и аутоантител, с постепенным разрушением β-клеток, снижением инсулиновой секреции и развитием СД1, когда уже погибают 90% и-клеток (рис. 1).

Рисунок 1. Патогенез развития СД1.

До настоящего времени ряд проблем, связанных с патогенезом развития заболевания, остается не до конца разрешенным [3].

Во-первых, в какой стадии запуска аутоиммунного процесса генетические факторы преобладают над факторами окружающей среды? Так, заболеваемость СД1 различается в зависимости от популяции (например, в Финляндии заболеваемость СД1 у детей — 42 на 100 тыс. детского населения, в России — 11, а в странах Юго-Восточной Азии — менее 3), что не является доказательством вклада факторов окружающей среды [4, 5].

В настоящее время известно множество факторов, участвующих в развитии патологического процесса: раннее введение в кормление грудного ребенка смесей на основе коровьего молока; короткий период грудного вскармливания; влияние вирусов, инфекций; «гигиеническая гипотеза»; а также улучшение медицинской помощи, приводящее к снижению заболеваемости простудными заболеваниями и, как следствие, к большей подверженности развитию аутоиммунных нарушений; влияние стрессов; употребление продуктов, содержащих нитрозомочевину. Другой проблемой является выявление генетических маркеров, предрасполагающих к развитию заболевания. Известно более 20 генетических локусов, отвечающих за развитие СД1, но вклад каждого до конца не определен [3, 6].

Остаются и другие не до конца решенные вопросы. Например, что является естественным течением СД1? Все ли новорожденные имеют 100% β-клеток при рождении? Снижение массы β-клеток при развитии заболевания происходит линейно или скачкообразно, возможна ли их регенерация? Как взаимодействуют генетические факторы и факторы окружающей среды? Действительно ли манифестация СД1 происходит тогда, когда осталось лишь 5–10% β-клеточной массы [7, 8]?

В настоящее время схема патогенеза СД претерпела ряд существенных изменений. Известно, что примерно до 50% семейных случаев СД обусловлено генами HLA-2 класса. Наибольший вклад среди всех остальных вносят гены инсулина, гены CTLA-4 (играет основную роль в механизме ответа Т-клеток на презентацию антигена, кодирует костимулирующую молекулу, экспрессирующуюся на поверхности активизированного Т-лимфоцита), PTPN-22 (кодирует тирозиновую фосфатазу Т-лимфоцитов, которая является внутриклеточным белком, специфичным для клеток иммунной системы и одним из негативных регуляторов иммунной системы), выполняющие ключевую роль в координации иммунного ответа и др. [6]. Генетические факторы участвуют в развитии СД не только в процессе аутоиммунной индукции, а весь период до возникновения заболевания. При этом происходит взаимное влияние предрасполагающих и резистентных генов к развитию СД1. Факторы окружающей среды оказывают свое действие от самого рождения до начала заболевания, причем важно количественное и качественное воздействие ряда факторов. Разрушение β-клеток происходит волнообразно и зависит от активности инсулита и способности β-клеток к регенерации [3, 4, 9]. При этом маркерами инсулита являются не только аутоантитела к β-клеткам, но и Т-регуляторные клетки (рис. 2).

Рисунок 2. Дилемма прогнозирования и профилактики СД1.

Отсюда возникает дилемма в прогнозировании и лечении: когда методы прогнозирования обладают высокой точностью (на поздних доклинических стадиях), к сожалению, профилактические мероприятия оказываются малоэффективными. И наоборот, когда превентивная терапия с большой вероятностью могла бы предотвратить развитие заболевания (на ранних доклинических стадиях), мы не имеем точных маркеров прогнозирования СД1 [3].

Заболеваемость зависит от частоты СД в популяции. Большинство случаев СД1 (около 85%, по данным литературы) развивается спорадически без отягощенного семейного анамнеза [10]. Соответственно родственники I степени родства составляют лишь 15% от всех случаев СД1. Риск развития СД1, рассчитанный сотрудниками детского отделения, в российской популяции относительно небольшой и составляет 0,2%. Эмпирическим путем получены риски развития СД для членов семей, имеющих больных СД1. Максимальный риск имеют родственники I степени родства больных СД1: братья, сестры, дети, родители. В среднем он составляет 5%. При этом риск заболевания зависит от многих факторов: от количества больных и здоровых родственников, возраста манифестации диабета у членов семьи, возраста обследуемого. При манифестации СД в возрасте до 20 лет частота его возникновения составляет 6,4% для братьев и сестер, а при манифестации от 20 до 40 лет — всего 1,6%. Но если здоровый ребенок полностью HLA-идентичен с больным, то риск заболеть составляет 16—18% [11, 12].

Сами по себе предрасполагающие HLА-гаплотипы, по данным литературы, дают от 18 до 50% генетической предрасположенности к СД1, при появлении положительных аутоантител этот риск повышается до 40—70%. При развитии сниженной инсулиновой секреции риск заболевания составляет 70—90% в течение 10-летнего периода наблюдения [13, 14] (рис. 3).

Рисунок 3. Индивидуальные риски развития СД1.

Кроме того, риск СД увеличивается с количеством пораженных родственников. Так, при наличии СД у одного родителя риск равен 4%, а при наличии у 2 родителей — увеличивается до 30%. Известно, что риск заболевания выше для детей от отцов с СД (3,6—8,5% против 1,1—3,6% от матерей) [11,1 2]. Интересные популяционные данные были получены в Финляндии в зависимости от пола родителя, пола ребенка и возраста манифестации СД1 у родителя [15]. Так, чем раньше развивался диабет у отцов, тем был выше риск заболевания для ребенка — 12%. При возникновении заболевания у матери в возрасте до 10 лет риск заболеть был выше для сына (7%), чем для дочери (3%) (рис. 4).

Рисунок 4. Риск развития СД1 у детей от больных родителей.
Этот факт не может быть объяснен половыми различиями в заболеваемости мужчин и женщин, поскольку их не существует. Установлено, что чем сильнее генетический компонент, тем раньше установлен диагноз, тем выше риск для родственников I степени родства. Эти различия могут отражаться на гетерогенности передачи признака СД1 в зависимости от возраста постановки диагноза. Также известно, что протяженные области ряда хромосом, а иногда и целые хромосомы, унаследованные от родителя определенного пола, бывают инактивированы, т.е. гены в эти областях не экспрессируются (геномный импринтинг). Таким образом, экспрессия генов, несущих только предрасполагающие аллели на одной из парных хромосом, или напротив, инактивация генов, несущих предохраняющие аллели, может приводить к более высокой частоте СД у потомков больных отцов по сравнению с матерями. Дети от матерей с СД1 более защищены от заболевания, так как, возможно, гомеостаз матери оказывает защитный эффект на будущее потомство за счет передачи иммунологической толерантности к аутоантигенам против β-клеток плодов. При этом мальчики в силу непонятных причин остаются более уязвимыми.

В настоящее время выделяют следующие этапы первичной профилактики:

1) выявление лиц с высоким генетическим риском развития СД1-предрасположенности;

2) определение лиц в доклиническом периоде путем определения иммунологических маркеров;

3) применение превентивной терапии.

Генетические и иммунологические маркеры предрасположенности в семьях больных СД 1-го типа

Важная роль в прогнозировании СД1 отводится молекулярно-генетическим исследованиям — определению HLA-гаплотипов [4, 12]. Гаплотип — комбинация аллелей, расположенных на одной хромосоме; их определение проводится на основе семейного материала.

У 599 больных СД1 детей и подростков (средний возраст 7,5±6,2 года) на основании молекулярно-генетических исследований были выделены предрасполагающие и протекторные гаплотипы в отношении развития СД 1 в российской популяции. Контролем служили результаты HLA-генотипирования клинически здоровых лиц без аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности по ним (200 человек). Были выделены 5 предрасполагающих гаплотипов: DRB1*4-DQA1*301-DQB1*302 (ОР=4,7); DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201 (ОР=2,7); DRB1*4-DQA1*301-DQB1*304 (ОР=4,0); DRB1*1-DQA1*101-DQB1*501 (ОР=1,9); DRB1*16-DQA1* 102-DQB1*502/4 (ОР=2,4); и 3 протекторных: DRB1*15-DQA1*102-DQB1*602/8 (ОР=0,08); DRB1* 11-DQA1*501-DQB1*301 (ОР=0,14); DRB1*13-DQA1* 103-DQB1* 602/8 (ОР=0,16). Наши данные соответствуют европейским, где наиболее высокий риск определяют два гаплотипа: DRB1*4-DQA1*301-DQB1*302 и DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201.

Вторым этапом исследования было формирование групп риска по развитию СД1 на основании семейных молекулярно-генетических исследований, которые были проведены в 143 простых семьях, имеющих одного больного СД1 (здоровые сибсы, 171 человек, средний возраст 11,9±5,8 года).

По данным международных исследований, наиболее высокий риск развития СД1 в европейских популяциях определяется гетерозиготным генотипом: DQA1*0501-DQB1*0201/DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ2/DQ8), DQA1*0301-DQB1*0302/DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ8/DQ8). Умеренный риск: DQA1*0501-DQB1*0201/DQA1*0501-DQB1*0201 (DQ2/DQ2), DQA1*0301-DQB1*0302/Х (DQ8/Х), DQA1*0501-DQB1*0201/Х (DQ2/Х), где Х — другой гаплотип, кроме DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ8), DQA1*0501-DQB1*0201 (DQ2). Низкий риск: Х/Х. При этом, по данным других зарубежных публикаций, комбинации гаплотипов в генотипах различного генетического риска могут варьировать, но генотип высокого риска — DQ2/DQ8 — остается неизменным [16].

По результатам HLA-типирования, обследованные были разделены на 3 группы. Группу высокого риска составили 13,5% обследованных; в нее вошли сибсы, имеющие комбинацию высоко предрасполагающих гаплотипов: DQ2/DQ8 — DRB1*4-DQA1*301-DQB1*302/DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201. В группу среднего риска вошли 49,7% обследованных с комбинациями из одного предрасполагающего гаплотипа с другим (нейтральным или защитным) — DQ2/неDQ8 и DQ8/неDQ2. Группа низкого риска (36,8%) характеризовалась отсутствием комбинаций предрасполагающих гаплотипов — Х/Х.

Затем была проанализирована частота встречаемости этих гаплотипов (предрасполагающих и защитных) среди больных и здоровых сибсов в семьях больных (рис. 5).

Рисунок 5. Частота HLA-гаплотипов и их комбинаций в семьях больных СД1 и в популяции.
Оказалось, что частота предрасполагающих гаплотипов была ниже у здоровых сибсов по сравнению с больными: DRB1*4-DQA1*301-DQB1*302 и DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201 — 45,6 и 31% по сравнению 61,5 и 51,7% соответственно (χ2=7,93, p<0,001; χ2=13,93, p<0,0001), однако на порядок выше по сравнению с популяцией, где частота встречаемости этих гаплотипов составила 8,5 и 10% соответственно (χ2=66,7, p<0,0001; χ2=25,7, p<0,0001). При этом частота защитных гаплотипов DRB1*15-DQA1*102-DQB1*602/8/DRB1*13-DQA1*103-DQB1*602/8 была выше у здоровых сибсов по сравнению с больными — 22,8 и 4,9% соответственно (χ2=19,98, p<0,001) и не отличалась от частоты в популяции — 22% (χ2=0,03, p=0,85). Это позволяет предполагать, что свою роль в подверженности заболеванию среди сибсов вносят и защитные гаплотипы, снижая у них уровень заболеваемости.

Исследование генетических маркеров имеет только прогностическое, но не диагностическое значение. Для диагностики ранней доклинической фазы важно иммунологическое обследование.

В настоящее время при скрининге определяют следующие виды аутоантител: островковоклеточные цитоплазматические (ICA), аутоантитела к инсулину (IAA), аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD), тирозинфосфатазе (IA-2A). Считается, что эти аутоантитела появляются за несколько лет до манифестации заболевания и выявляются с частотой 50—90% в дебюте СД1, а 1% — в популяции [10, 17]. Недавно были выявлены новые аутоантитела к транспортеру цинка 8, который является также одним из антигенов β-клеток. Считается, что эти аутоантитела могут обнаруживаться у 26% больных СД1, негативных на другие три вида аутоантител [18].

В течение многих лет проводятся большие международные семейные и популяционные исследования среди родственников больных СД1 по прогнозированию заболевания, данные из которых разнородны. В частности, данные бартс-оксфордского исследования, где только наличие аутоантител к островковым клеткам прогнозирует 6% риск развития заболевания в течение 10-летнего наблюдения, при присоединении любого одного аутоантитела он увеличивается до 30%, а при присоединении любых двух — возрастает до 90%. По данным других международных исследований, при выявлении множественных аутоантител в группах высокого генетического риска развитие диабета составляет около 50% в течение этого же срока наблюдения [19—21] (рис. 6).

Рисунок 6. Риск развития СД1 в группах высокого генетического риска (по данным международных исследований).

Нами была проанализирована частота встречаемости аутоантител в группах различного генетического риска (рис. 7).

Рисунок 7. Частота встречаемости аутоантител в группах различного генетического риска.
Для аутоантител к GAD и к инсулину выявлено снижение частоты их встречаемости по мере уменьшения степени генетического риска. Так, GAD достоверно чаще определялись в группе с генотипом DQ2/DQ8 по сравнению с группой среднего и низкого генетического риска (65% по сравнению с 37,9 и 18% соответственно). Антитела к инсулину выявлялись в 19, 12,9 и 3,7% случаев соответственно. Коэффициент корреляции Спирмена между частотой встречаемости антител к GAD и степенью генетического риска составил 0,32. Для ICA такой закономерности не получено. Выявленная ассоциация комбинаций гаплотипов высокого риска с аутоантителами к инсулину и GAD подтверждена и другими международными исследованиями. По данным известного исследования DTP-1, для прогнозирования СД1 важно сочетание таких антител, как GAD и ICA — их титр и персистенция, а наличие антител к инсулину ассоциировано с низким риском развития заболевания [19]. Так, кумулятивный риск развития СД1 у GAD+-сибсов составляет 61% в течение 15-летнего наблюдения. По данным финских ученых, кумулятивный риск развития СД1 у ICA+- и IAA+-родственников I степени родства составил 59,6% в течение 5-летнего наблюдения [20].

Одним из основных доказательств роли генетических и иммунологических факторов остается изучение эволюции ранних доклинических стадий, которое является наиболее сложным этапом исследования, поскольку требует длительного проспективного наблюдения.

За 11-летний период наблюдения манифестация СД1 произошла у 11 (6,4%) человек из 171 обследованного, что близко к данным финских ученых, по которым у 51 (6,8%) человека из 775 обследованных сибсов в течение 15-летнего периода наблюдения произошла манифестация заболевания [21]. В нашем исследовании из групп высокого и среднего риска заболели 8,7 и 8,3% обследованных соответственно, а из низкого риска — 3,2%. Таким образом, среди заболевших в 82% случаев определялись гаплотипы высокого риска (генотип DQ2/DQ8 встречался в 18,2% случаев, генотипы DQ2/Х и DQ8/Х — в 63,6%), и только 18,2% заболевших не имели предрасполагающих гаплотипов. Полученные данные еще раз подтвердили, что наличие предрасполагающих гаплотипов важно для прогнозирования заболевания, однако и отсутствие этих гаплотипов полностью не защищает от развития СД, что может быть обусловлено влиянием других предрасполагающих генов [6]. Таким образом, в наших исследованиях генотипы HLA-DQ2/DQ8, DQ2/X и DQ8/X прогнозируют примерно с 8% вероятностью риск развития СД1 на протяжении 11-летнего периода.

В настоящее время финскими исследователями получены данные, согласно которым частота встречаемости генотипа высокого риска (DQ2/DQ8) у больных СД1 не изменилась с течением времени, но увеличилась частота встречаемости генотипов умеренного и низкого риска. Существует предположение о том, что если окружающая среда все больше влияет на развитие заболевания, то и вклад генетической предрасположенности с течением времени может изменяться. Неизменная частота гаплотипов высокого риска у больных СД1 предполагает, что он устойчив к влиянию окружающей среды, т.е. вклад HLA-гаплотипов изменился, но не уменьшился с течением времени [22].

Таким образом, оценка риска развития СД1 на основе определения молекулярно-генетических и мониторинга иммунологических маркеров является первым этапом в разработке профилактических мероприятий, направленных на отсрочку или предотвращение развития заболевания.

Программы профилактики сахарного диабета

Выделяют три основных уровня профилактики [23] (рис. 8).

Рисунок 8. Стадии развития СД1 и программы профилактики.

Первичная профилактика проводится в группах высокого генетического риска, когда еще не развился аутоиммунный процесс в β-клетках. Чаще такие программы проводятся в популяциях с высоким уровнем заболеваемости.

Вторичная профилактика проводится уже при появлении признаков инсулита и в ее задачи входит приостановление процесса прогрессирования к клиническому диабету.

Третичная профилактика заключается в сохранении или восстановлении секреции инсулина, а в дальнейшем и в отсрочке острых и хронических осложнений у лиц в дебюте заболевания.

Современные подходы к профилактике СД1 включают [23, 24]:

1) исключение влияния экзогенных факторов среды (борьба за грудное вскармливание; здоровый образ жизни);

2) обогащение диеты дополнительными питательными веществами: доказагексаеновая кислота, витамин D;

3) поддержание нормальной массы тела (диета, дозированные физические нагрузки), что будет способствовать уменьшению нагрузок на β-клетки и снижению инсулинорезистентности;

4) антигенспецифическую терапию — создание иммунологической толерантности к собственным антигенам путем индуцирования регуляторных Т-клеток, не влияя на иммунитет в целом (преимущество — локальное воздействие и вследствие этого минимизация побочных эффектов);

5) антигеннеспецифическую терапию — от легкой иммуномодуляции до подавления иммунитета в целом в зависимости от препарата;

6) препараты, стимулирующие регенерацию β-клеток.

Программы первичной профилактики

Наиболее эффективным подходом к первичной профилактике было бы исключение факторов окружающей среды, вызывающих развитие СД1, но, к сожалению, конкретный фактор на сегодняшний день не известен. Национальными институтами здоровья (США) было утверждено исследование «Экзогенные детерминанты СД 1-го типа у молодых» (TEDDY The Enviromental Determinants of type 1 Diabetes in the Yung) для изучения ведущих факторов окружающей среды [23]. Существует и ряд других исследований.

Идея исследований TRIGR, FINDIA основывается на данных о меньшем риске диабета среди детей, находившихся на грудном вскармливании. Проводимые исследования направлены на исключения из питания у младенцев белков коровьего молока, присутствующие в различных смесях. Проводятся эти исследования как в группах высокого генетического риска в семьях больных, так и в популяции — Финляндии [23, 25].

Исследование BABY DIET, проводимое в Германии, направлено на исключение из питания младенцев до 1 года продуктов, содержащих глютен, который, как считается, также вызывает аутоиммунные нарушения в β-клетках [26]. Исследование TrialNet Nip направлено на включение в питание беременных женщин и новорожденных до 6 мес доказагексаеновой кислоты, относящейся к полиненасыщенным жирным кислотам омега-3, которые являются незаменимыми элементами питания. Считается, что дети, принимающие доказагексаеновую кислоту, имеют меньший риск развития СД1 [27]. Другое исследование [23] касается применения витамина D в дозе 2000 ЕД у новорожденных с высоким генетическим риском. Эффект витамина D связан с его воздействием на антигенпрезентацию и активацию Т-клеток.

Известно, что одним из основных аутоантигенов в процессе аутоиммунного поражения является инсулин. Исследование Pre POINT изучает применение интраназального и перорального инсулина путем вакцинации в качестве аутоантигенспецифической терапии у детей с высоким генетическим риском в возрасте [http://www.diabetes-point.org.].

Программы вторичной профилактики

Diabetes TrialNet — это группа исследований по патогенезу диабета, методов его профилактики и лечения, основанное в США по инициативе рабочей группы по изучению диабета. Diabetes TrialNet включает множество направлений и объединяет исследования, проводимые в 18 клинических центрах США, Канады, Австралии, Финляндии, Новой Зеландии, Великобритании, Италии и Германии. В исследование по применению перорального инсулина включены родственники I и II степени родства, входящие в группы высокого генетического риска и имеющие в двух образцах с 6-месячным интервалом положительные аутоантитела к инсулину, а в дальнейшем и множественные положительные аутоантитела [http://www.diabetestrialnet.org.].

Другое исследование INIT II является продолжением исследования INIT I и изучает применение интраназального инсулина (является проектом центра по разработке вакцин от диабета, учрежденного по инициативе австралийского правительства) [http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record.].

Программы третичной профилактики

В последние годы ученые стали уделять пристальное внимание проведению исследований у пациентов с впервые выявленным СД, так называемой третичной профилактике, поскольку иммунотерапия после манифестации СД связана с более оправданным риском вмешательств в лечение, меньшей длительностью терапии и быстрым получением результата. Успех проводимых исследований оценивается по сохранению уровня С-пептида натощак и при стимуляции, а также применением более низких доз инсулина и более низким уровнем гликированного гемоглобина [23, 24].

В настоящее время третичная профилактика включает несколько направлений.

Применение антигенспецифической терапии. Одним из методов является применение изоформы рекомбинантной человеческой глутаматдекарбоксилазы (или диамид). Известно, что GAD экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы и является одним из основных аутоантигенов при СД1. Введение препарата создает иммунологическую толерантность посредством индукции GAD специфических Т-регуляторных клеток. Закончился ряд исследований по применению диамида у пациентов с LADA-диабетом и у пациентов с впервые выявленным СД1 [28, 29]. Отмечено лучшее сохранение уровня С-пептида в течение 15—24 мес (в возрасте от 10 до 18 лет), побочных эффектов не наблюдалось. При этом положительный эффект был более выражен у тех пациентов, у которых лечение было начато при длительности диабета до 3 мес. Таким образом, масса и-клеток является ключевым прогностическим фактором успеха.

Интересны и результаты по применению Diapep 277 (синтетический пептидный аналог р277 на основе белка теплового шока), который является одним из аутоантигенов, участвующих в аутоиммунном разрушении поджелудочной железы. Механизм действия его до конца не изучен, но считается, что он активирует Т-регуляторные клетки. При его применении у людей получены противоречивые результаты. Так, он был эффективен у взрослых пациентов с впервые выявленным СД1 (в течение 6 мес отмечалось сохранение секреции С-пептида, снижение дозы инсулина, уровня гликированного гемоглобина в группе лечения, получавшей его подкожные инъекции в дозе 1 мг по сравнению с группой плацебо) [30]. В педиатрической практике эффект от применения этого препарата отсутствовал [31]. (Препарат применялся у детей в возрасте от 7 до 14 лет: 30 человек с впервые выявленным СД1 длительностью от 53 до 116 дней. В результате в обеих группах произошло снижение уровня С-пептида, не было различий по дозе инсулина и гликированному гемоглобину.) Исследования по применению этого препарата продолжаются.

Применение неантигенспецифической терапии. Одним из примеров данной терапии служит использование препаратов анти-СD3 и анти-СD20. Анти-СD3 — моноклональное рекомбинантное аутоантитело, механизм действия которого заключается в том, что оно активирует рецептор СD3, приводит к высвобождению цитокинов и в конечном итоге блокирует пролиферацию и дифференциацию Т-клеток, а в отдаленном периоде отмечается индуцирование работы регуляторных Т-клеток. Результаты двух проведенных исследований (1-й и 2-й фаз) свидетельствовали о более сохранной секреции С-пептида, более низких уровнях гликированного гемоглобина и более низкой потребности в инсулине в группе лечения. Эти эффекты сохранялись в течение 12 мес, затем наступал «рецидив» снижения С-пептида. Кроме того, отмечались побочные эффекты в виде реактивации латентно протекающей вирусной инфекции Эпштейна—Барр и продукцией антител к самим аутоантителам. Для получения более хороших и длительных эффектов требуются, по-видимому, повторные введения препарата или в комбинации с другими препаратами, что изучается в настоящее время в других исследованиях [32].

Ритуксимаб — анти-СD20 представляет собой моноклональное аутоантитело, которое направлено на рецептор СD20, уникальный для β-клеток, и ингибирует клеточную пролиферацию. Исследование TrialNet завершило 2-ю фазу, включающую 4-недельные инъекции ритуксимаба. Получены хорошие результаты по применению этого препарата. (Отмечены более сохранный уровень С-пептида, более низкие дозы инсулина и гликированного гемоглобина у пациентов с впервые выявленным СД1) [http://www.diabetestrialnet.org.].

В настоящее время проводится множество исследований 1—2-й фазы по применению таких препаратов, как антагонист рецептора ИЛ-1 (анакинра), ингибитор фактора некроза опухоли (этанерспет), рекомбинантный интерферон-гамма, анти CTLA-4 Ig (абатасепт), эффективность которых была доказана ранее при других аутоиммунных заболеваниях: ревматоидном артрите, болезни Крона. Механизм их действия — влияние на различные звенья Т-клеточного ответа [23, 24, 33, 34].

В дополнение к иммунотерапии будут использоваться препараты, которые вызывают регенерацию β-клеток [23, 35, 36]. Они будут использоваться как в моно-, так и в комбинированной терапии. Метод регенерации β-клеток воссоздает процесс неогенеза у развивающегося плода, когда β-клетки развиваются из примитивных предшественников. Применяют такие препараты, как эксенатид (аналог глюкагонподобного пептида-1), диазоксид (АТФ-чувствительный активатор К+-каналов, ингибирующий секрецию эндогенного инсулина), пиоглитазон (класс тиазолидиндионов). Идея их применения заключается в том, что хороший уровень глюкозы может способствовать защите β-клеток от перенагрузки, также отмечено, что помимо своих основных эффектов эксенатид стимулирует регенерацию β-клеток, уменьшает их апоптоз. (Применение эксенатида у пациентов в возрасте 28—50 лет при средней длительности заболевания 21 год показало свою неэффективность, что связано с большой длительностью заболевания. В настоящее время проводится исследование по применению эксенатида у пациентов в возрасте от 12 до 21 года при длительности заболевания более 1 года; оценивается прием 3 разных доз препарата) [35].

Диазоксид у взрослых сохранял достаточно неплохо остаточную инсулиновую секрецию, у детей же он был неэффективен. Также отмечались побочные эффекты. Планируется дальнейшее изучение этого препарата [36].

В настоящее время наиболее перспективным подходом к лечению СД1 представляется комбинированная терапия, которая может сочетать, например, системное подавление иммунитета с последующим антигенспецифическим индуцированием толерантности или регенерации β-клеток.

Diabetes TrialNet проводит исследование по комбинированной терапии микофенолатом мофетила (ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы) и даклизумабом (анти-СD25). Оба препарата с успехом применялись для лечения других аутоиммунных заболеваний и при трансплантации островковых клеток [37]. (Даклизумаб — рекомбинантные гуманизированные антитела IgG, ингибирует Т-клеточную пролиферацию, опосредованную ИЛ-2. Микофенолата мофетил — новый иммуносупрессивный препарат цитостатического механизма действия, нарушает синтез гуанозиновых нуклеотидов, угнетает пролиферацию T- и B-лимфоцитов, а также продукцию антител, блокирует созревание дендритной клетки.) В настоящее время завершен набор в исследование, которое будет продолжаться в течение 4 лет.

Другая комбинация препаратов — эксенатид и анти-СD3; механизм их действия основан на регенерации β-клеток и иммуномодуляции [23, 24]. (В настоящее время завершен набор в исследование пациентов в возрасте от 18 до 60 лет, с длительностью СД1 более 5 лет.) Комбинация эпидермального фактора роста и гастрина: считается, что эти препараты могут активировать процесс регенерации β-клеток с включением клеток-предшественников, присутствующих в панкреатическом протоке любого человека. Также планируется проведение исследований с применением анти-СD3 и интраназального инсулина. Считается, что эти препараты обладают синергическим действием, способствуя иммуномодуляции и индукции толерантности к антигенам, что в итоге способствует увеличению количества Т-регуляторных клеток. Применение анти-СD3 и эксенатида будет способствовать подавлению аутоагрессивных Т-клеток и регенерации β-клеток. Применение эксенатида и гастрина способствует регенерации β-клеток и их дифференцировке [23, 24].

Таким образом, первые клинические результаты по применению некоторых иммунных препаратов являются обнадеживающими (лечение анти-СD3, диамидом, диапеп 277, ингибитором фактора некроза опухолей). Но не в одном из проведенных исследований не получено нормогликемии, не потребовалась отмена инсулина, не произошло полного восстановления толерантности к β-клеткам, а у некоторых препаратов отмечались хоть и незначительные, но побочные эффекты. Понимание и дальнейшее изучение достаточно сложного, полиморфного иммунопатологического процесса, происходящего при СД1, будет способствовать появлению и внедрению новых, комбинированных препаратов, которые будут более эффективны.

Научные исследования по профилактике диабета быстро расширяются: в истории диабета уже совершено множество значительных открытий. Результаты кропотливого труда в прошлом воздаются сейчас сторицей, у профилактики СД1 должно быть блестящее будущее.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail