Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Трошина Е.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Бельцевич Д.Г.

Эндокринологический научный центр, Москва

Юкина М.Ю.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Лабораторная диагностика феохромоцитомы

Авторы:

Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Юкина М.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(4): 39‑43

Просмотров: 11641

Загрузок: 238

Как цитировать:

Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Юкина М.Ю. Лабораторная диагностика феохромоцитомы. Проблемы эндокринологии. 2010;56(4):39‑43.
Troshina EA, Bel'tsevich DG, Iukina MIu. Laboratory diagnostics of pheochromocytoma. Problemy Endokrinologii. 2010;56(4):39‑43. (In Russ.).

?>

Феохромоцитома — относительно редко встречающаяся опухоль надпочечника, производящая катехоламины. Бесконтрольная (в отсутствие лечения) гормональная активность феохромоцитомы может приводить к фатальным последствиям [1]. Феохромоцитома (в том числе надпочечниковой локализации) является частным случаем параганглиом — опухолей, которые могут выявляться в любых местах скопления тел вторых нейронов вегетативной нервной системы (параганглиях). Параганглии бывают как паравертебральными, так и паравазальными и располагаются от основания черепа до малого таза. Мозговое вещество надпочечников также по своей сути является параганглием.

Терминология в отношении этих опухолей неоднозначна. Всемирная организация здравоохранения применяет термин «феохромоцитома» исключительно к опухолям надпочечникового происхождения. Однако многие клиницисты используют термин «феохромоцитома» и для опухолей вненадпочечниковой локализации, так как традиционно феохромоцитома — катехоламинпродуцирующая вазоактивная опухоль, в отличие от параганглиомы головы и шеи — когда опухоль главным образом вызывает синдром сдавления.

Феохромоцитома/параганглиома (далее феохромоцитома) встречается у 2—5% пациентов с артериальной гипертонией или надпочечниковыми инциденталомами соответственно [2]. По данным статистики, феохромоцитома выявляется приблизительно в 0,05—0,1% всех аутопсий [3]. Определено, что почти 50% феохромоцитом прижизненно не обнаруживаются [4]. Чаще феохромоцитомы диагностируются у пациентов в возрасте от 40 до 50 лет, с очень небольшим преимуществом для лиц женского пола [5]. Для феохромоцитомы наиболее типична надпочечниковая локализация — приблизительно 85% случаев и приблизительно в 15% случаев опухоль имеет вненадпочечниковое расположение [6].

Среди пациентов с феохромоцитомой 1/3 являются носителями герминальной мутации в одном из 6 (в настоящий момент описанных) генов [7] (табл. 1).

Методом выбора в лечении больных с феохромоцитомой является хирургическое (предпочтительнее эндоскопическое) удаление опухоли. В случае злокачественной феохромоцитомы после выполнения максимальной хирургической аблации применяют наиболее эффективный в настоящее время метод лечения — радионуклидную терапию. До сих пор никаких определенных методов предотвращения наследственных форм болезни нет [7]. Таким образом, ранний диагноз, индивидуализация прогноза на основании лабораторной и генетической диагностики позволяют улучшить результаты лечения.

Секреторные особенности опухоли

При феохромоцитомах возможны значительные различия по характеру секреции (преобладание одного из типов секретируемых катехоламинов), амплитуде повышения уровня гормонов, дискретности опухолевого выброса вазоактивных фракций, внутриопухолевому метаболизму (интенсивности метилирования катехоламинов с образованием неактивных форм). В сочетании с индивидуальностью адренергического рецепторного аппарата, измененной реактивностью рецепторов при длительной гиперкатехоламинемии, различия в симптомах заболевания являются вполне объяснимыми.

Надпочечниковая феохромоцитома может иметь различный тип секреции. Вненадпочечниковая феохромоцитома почти всегда производит преимущественно норадреналин [8]. Исключения из этого правила описаны у пациентов с рецидивированием или местным распространением первичной (производящей адреналин) опухоли надпочечниковой локализации [1].

При феохромоцитомах, которые производят главным образом адреналин, чаще встречается гипергликемия, одышка, отек легких, т.е. признаки, которые отражают специфическое воздействие адреналина на метаболизм глюкозы и физиологию легких [9]. По причине внутриопухолевого метаболизма катехоламинов и независимости этого процесса от секреции вазоактивных катехоламинов в кровяное русло уровень метанефрина и норметанефрина является показателем, коррелирующимся с размером опухоли и важным при оценке стадии и прогрессирования болезни [10].

Методы диагностики

Ранее основным методом диагностики феохромоцитом было определение экскреции с мочой катехоламинов и их метаболитов (адреналин, норадреналин, ванилилминдальная кислота), а также использовалось измерение уровня катехоламинов в плазме [11]. Однако эти рекомендации о предпочтительных биохимических исследованиях при феохромоцитоме в большей степени основаны на эмпирическом опыте, чем на принципах доказательной медицины. Новые технические достижения и углубление понимания метаболизма катехоламинов позволили пересмотреть рекомендации [10]. Известно, что внутриопухолевые катехоламины в различной степени метаболизируются в неактивные метилированные производные (адреналин в метанефрин, норадреналин в норметанефрин, дофамин в метокситирамин). Этот процесс обусловлен облигатной экспрессией в опухолевых хромаффинных клетках фермента катехоламин-О-метил-трансферазы (КОМТ), в норме метилирующего адреналин и норадреналин в синапсах и мозговом веществе надпочечников. Внутриопухолевое метилирование катехоламинов происходит постоянно, и не зависит от времени выброса кардио- и вазоактивных катехоламинов в сосудистое русло. В связи с этим «золотым стандартом» в диагностике феохромоцитомы является определение метанефрина и норметанефрина в плазме или в суточной моче. Определение в плазме свободных метанефрина и норметанефрина — наиболее чувствительный метод. По данным многочисленных исследований его чувствительность составляет почти 99%, а специфичность 85—89%. Для определения в плазме свободных метанефрина и норметанефрина чаще всего используют жидкостную хроматографию высокого разрешения ( ЖХВР) [12]. Многие специалисты используют его как тест первичной диагностики (отрицательный результат достаточен, чтобы исключить феохромоцитому) [13]. У пациентов без феохромоцитомы повышение уровня норметанефрина в плазме более 400 нг/л (2,2 нмоль/л) или метанефрина в плазме более 236 нг/л (1,2 нмоль/л) — чрезвычайная редкость [12].

В связи с небольшой распространенностью технологии ЖХВР в России чаще используют определение фракционированных метанефринов в суточной моче с помощью масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией [14]. При этой методике обязательно определяют креатинин в целях исключения ошибок при сборе анализа (у пациентов с почечной недостаточностью). Обычно 2- или 3-кратное превышение уровня верхней границы нормы позволяет с большой долей вероятности предполагать феохромоцитому. Повышение в моче уровня норметанефрина более 1500 мкг/сут (8,2 мкмоль/сут) или метанефрина более 600 мкг/сут (3,0 мкмоль/сут) крайне редко наблюдается у пациентов без феохромоцитомы, но отмечается приблизительно у 70% пациентов с опухолью. Следовательно, при таких значениях биохимических тестов вероятность феохромоцитомы у пациента настолько высока, что проведение дополнительных лабораторных тестов не требуется, и следующая задача — определение местонахождения опухоли [1]. Поскольку метанефрины непрерывно вырабатываются в клетках опухоли и не связаны с выбросом активных фракций катехоламинов, мочу для определения фракционированных метанефринов собирают независимо от эпизодов повышения артериального давления.

Факторы, влияющие на результаты исследования метилированных катехоламинов. Ложноположительные результаты могут быть обусловлены использованием лекарственных препаратов (ацетомифен, трициклические антидепрессанты, феноксибензамин, L-ДОПА, мочегонные средства в высокой дозе), другими веществами (кофе, включая кофе без кофеина, никотин, рентгеноконтрастное вещество) или состояниями (застойная сердечная недостаточность, стресс, депрессия, панические расстройства), которые могут влиять на методику исследования катехоламинов или на их метаболизм [15]. Таким образом, отрицательный результат исследования катехоламинов на фоне приема перечисленных препаратов, веществ и состояний является в своем роде высокоспецифичным тестом. Напротив, при приеме ингибиторов КОМТ, применяемых для лечения болезни Паркинсона, возможно получение ложноотрицательного результата, что связано с влиянием на метаболизм катехоламинов (табл. 2).

Тест с клонидином. Проведение теста с клонидином (клофелин, гемитон, катапрес) целесообразно при получении результатов фракционированных метанефринов плазмы в «серой зоне» (до 2—4-кратного повышения от верхней границы нормы или для мочевых фракций менее 1500 мкг/сут норметанефрина и менее 600 мкг/сут метанефрина). Тест используется для повышения специфичности метода определения фракционированных метанефринов плазмы и мочи, так как с высокой вероятностью позволяет выявлять ложноположительные результаты. Центральный агонист α2-адренорецепторов понижает тонус сосудодвигательного центра продолговатого мозга и снижает импульсацию в симпатической части периферической нервной системы на пресинаптическом уровне, однако неспособен подавить секрецию катехоламинов в опухоли. Согласно стандартной методике, производится базальный забор крови и через 3 ч после приема клонидина в дозе 0,3 мг примерно на 70 кг массы тела. В настоящее время нет единого диагностического критерия для оценки теста с клонидином. Группа исследователей во главе с W. Elliott [17] считают критерием для исключения феохромоцитомы снижение норметанефрина в плазме крови в пределах нормы, другие исследователи исключают феохромоцитому при снижении уровня норметанефрина в плазме более чем на 50% от исходного или менее 0,61 нмоль/л (112 пг/мл). Специфичность метода, по данным некоторых исследований, доходит до 100%, а чувствительность — до 98% (по данным [18], диагностическая точность данного метода 92%). Таким образом, тест с клонидином, комбинированный с измерениями уровня норметанефрина в плазме крови или моче, является эффективным и надежным методом исключения ложноположительного увеличения норметанефрина.

Хромогранин А. В сомнительных случаях («серая зона») можно использовать измерение уровня хромогранина А в сыворотке крови. Данный показатель повышен у 86% пациентов с феохромоцитомой [19]. Определение уровня хромогранина А часто используется при ведении пациентов со злокачественной феохромоцитомой как маркер опухоли и прогрессирования болезни. Уровень более 225 нг/мл может считаться положительным. Специфичность данного метода в отношении выявления феохромоцитомы равна 89%, чувствительность — 87%, в то время как для исследования мочевых фракционированных метанефринов — 80 и 91% соответственно [20]. Некоторые исследователи полагают, что использование сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином-123 нецелесообразно при нормальном уровне хромогранина А [21].

Интерпретация результатов

При обследовании пациентов из группы риска (с известным наследственным синдромом) возможны ложноотрицательные результаты (26—29% [18]), что бывает чаще, чем при спорадических случаях [12]. Наиболее вероятными причинами служат небольшой размер опухоли и невысокая метаболическая активность на ранней стадии манифестации, особенно при синдроме Von Hippel–Lindau (VHL-синдром) [18].

Четко отмечена взаимосвязь типа преимущественной секреции опухоли и определенным наследственным синдромом [22]. Феохромоцитома, связанная с VHL-cиндромом и мутациями гена сукцинатдегидрогеназного комплекса ( SDH), имеет преимущественный норадреналиновый тип секреции, а при синдромах множественной эндокринной неоплазии (MЭН) 2-го типа — адреналиновый.

Всегда необходимо иметь в виду, что на этапах этих исследований возможны ошибки. Так, ошибка при расчете, неправильном использовании консерванта и неправильном сборе мочи может составлять почти 15%. Положительный результат при определении уровня хромогранина А является неспецифическим маркером любых нейроэндокринных опухолей (например, будет положительным при медуллярном раке щитовидной железы) [23]. Уровень хромогранина А может быть повышен при печеночной и почечной недостаточности или на фоне терапии ингибиторами протонного насоса. Наконец, при редких опухолях, которые изолированно синтезируют дофамин, определение метанефрина и норметанефрина приведет к диагностической ошибке [13]. Обычно это отмечается у детей грудничкового возраста, пациентов с параганглиомами. В таких случаях измеряют метилированный метаболит дофамина — метокситирамин (который может быть измерен как в моче, так и в плазме) [22]. Диагностическая значимость уровня хромогранина А при этих наблюдениях является предметом исследований.

Выводы

1. Биохимический диагноз феохромоцитомы базируется на измерении норметанефрина и метанефрина в плазме крови или в суточной моче.

2. Если концентрации метанефрина и норметанефрина в 4 раза превышают верхнюю границу нормы [1] или уровень экскреции норметанефрина >1500 мкг/сут, а метанефрина >700 мкг/сут, то проведение дополнительных тестов нецелесообразно, дальнейшее обследование должно быть направлено на определение локализации опухоли.

3. У пациентов с повышением данных показателей в пределах «серой зоны» необходимо исключить влияние лекарственных препаратов и провести подтверждающий тест (тест с клонидином) и/или исследование уровня хромогранина А (см. рисунок).

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail