Введение

Злокачественный плеврит — вторая по распространенности причина плеврального выпота после парапневмонического плеврита [1]. Среди наиболее частых причин метастатического плеврита выделяют немелкоклеточный рак легкого (37,8%), рак молочной железы (15,2%), онкогематологические заболевания (11,2%), опухоли желудочно-кишечного тракта (11%), онкогинекологические заболевания (9%) [2]. Клинические проявления характерны для поздних стадий развития метастатического плеврита с преобладанием симптомов прогрессирующей дыхательной недостаточности [3, 4]. Медиана продолжительности жизни пациентов со злокачественным метастатическим плевритом от момента обращения и/или клинической манифестации заболевания составляет от 4 до 7 мес [2, 5]. Лечение пациентов с подтвержденным метастатическим плевритом всегда носит паллиативный характер и направлено на уменьшение выраженности дыхательной недостаточности, снижение скорости и объема накопления плеврального выпота, купирование болевого синдрома, уменьшение потребности в повторных пункциях и дренирования плевральной полости [1, 3, 4]. Помимо пункции и дренирования плевральной полости широко распространены методы санации и облитерации плевральной полости с применением эндоскопических технологий (торакоскопическая плеврэктомия, механический плевродез) и химический плевродез [5]. Выбор метода облитерации плевральной полости основан на объеме плеврального выпота, выраженности дыхательной недостаточности, частоте рецидивов и характере предшествующих операций, характере расправления легкого после эвакуации плеврального выпота, соматическом статусе пациента, традициях конкретного лечебного учреждения, доступности отдельных препаратов и др. В настоящее время отсутствует общепринятый протокол лечения пациентов с рецидивирующим метастатическим плевритом. Разнообразие лечебных методик предопределяет отсутствие единых подходов, с одной стороны, и поиск новых, более универсальных, методов лечения, с другой.

Плевродез тальком рекомендован Британским обществом торакальных хирургов (BTS) и Европейским обществом торакальных хирургов (ESTS) при рецидивирующем метастатическом плеврите как метод выбора в связи наибольшей сравнительной эффективностью перед альтернативными методами химической облитерации плевральной полости [4—6]. Однако до настоящего времени в России медицинский тальк не зарегистрирован для внутриплеврального введения, что может ограничивать применение этого метода на практике вне клинических исследований [7]. Таким образом, остается актуальным поиск методов облитерации плевральной полости, имеющих оптимальное соотношение безопасности и эффективности. С этой целью на основании данных литературы и собственного опыта нами были сформулированы критерии, которым должен отвечать метод для обоснования его практического применения. Метод должен быть воспроизводимым, не требующим дополнительного специального оборудования, так как в большинстве случаев пациенты с рецидивирующим специфическим плевритом обращаются в стационары общего профиля. Материал или вещество, применяемое с целью плевродеза, должно индуцировать спаечный процесс, чтобы способствовать облитерации плевральной полости, и одновременно обладать биологической инертностью с целью минимизации системных побочных реакций.

Применение никелида титана в разных областях хирургии широко известно. Имплантаты из никелида титана активно применяют в травматологии и ортопедии, для замещения обширных костных дефектов в нейрохирургии, торакальной хирургии, детской травматологии, имплантологии [8]. Биохимическая и биомеханическая совместимость имплантатов из никелида титана многократно описаны в медицинской литературе и не требует дополнительных обоснований [8—10]. Помимо прочностных характеристик для всех титановых имплантатов характерна биологическая инертность, что позволяет в ряде клинических ситуаций отказаться от планового удаления имплантируемого материала. В отдельных экспериментальных исследованиях отмечена возможность индуцировать рост соединительной ткани, который достигает своего максимума к 21—28-м суткам после имплантации. Все перечисленные исследования дают основания полагать, что использование порошка из никелида титана в качестве агента для плевродеза может быть оправдано с точки зрения индукции спаечного процесса в плевральной полости и клинической безопасности.

Цель исследования — оценка эффективности нового метода облитерации плевральной полости порошковым никелидом титана в эксперименте.

Материал и методы

Экспериментальные исследования выполнены на 12 самках мини-пигах массой 30±3 кг, содержащихся в виварных условиях Сеченовского Университета. В зависимости от размеров гранул порошка никелида титана, использованного для облитерации плевральной полости, животные были разделены на 3 группы: плевродез выполняли порошковым никелидом титана с дисперсностью гранул 100—250 мкм (1-я группа) и менее 50—150 мкм (2-я группа), 3-ю группу составили животные, которым плевродез выполнен последовательно справа (исследуемым порошковым никелидом титана, отобранным на основании изучения результатов в первых двух группах) и слева через 3 дня (медицинским тальком). Экспериментальные исследования разрешены ЛЭК ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Москва, протокол №23 от 25.02.23. Исследования выполнены в рамках договора №2002-30/23-1 НИР.

Все операции выполнены в условиях общей анестезии с использованием ветеринарного наркоза на раздельной искусственной вентиляции легких. В положении на левом боку животным устанавливали два троакара диаметром 10 мм по передней и средней аксилярным линиям в пятом и седьмом межреберьях соответственно. Порошок никелида титана массой 6—10 г после коллабирования легкого равномерно распыляли под контролем зрения по висцеральной и париетальной плевре с помощью груши, соединенной с контейнером для порошкового никелида титана, через катетер, введенный в торакопорт (рис. 1). Перед завершением операции дренировали плевральную полость одним силиконовым дренажом через нижний троакарный разрез. После контроля расправления легкого троакарные доступы послойно ушивали. Экспериментальное животное переводили на самостоятельное дыхание и отправляли в вольер для дальнейшего наблюдения. Дренаж из плевральной полости удаляли после контроля его герметичности в день операции или на следующие сутки после операции.

Рис. 1. Введение порошка никелида титана и талька в плевральную полость мини-пигов.

а — расположение троакаров; б — распыление порошка в плевральной полости.

Мелко-гранулированный пористый порошок, использованный в эксперименте, изготовлен из сплава марки ТН-10 на основе никелида титана (сертификат соответствия №НРК RU.РЦ01.Н00010) в ООО «Научно-производственное предприятие «МИЦ»».

Все животные были выведены из эксперимента на 21-е сутки. Макроморфологическая картина в плевральной полости после вскрытия была оценена по трехбальной шкале, предложенной A. Hurewitz и соавт. [11], где 0 — отсутствие спаек; 1 — единичные рыхлые плевральные сращения; 2 — умеренно выраженный спаечный процесс, представленный рыхлыми и плотными соединительнотканными тяжами в разных отделах плевральной полости; 3 — выраженный спаечный процесс во всех отделах плевральной полости [11]. Морфологическую картину оценивали по микропрепаратам, окрашенным гемотоксилином и эозином на сканированных стеклах, оцифрованных на сканере Hamamatsu Nano Zoomer S360.

При обработке полученных данных использовали методы описательной и аналитической статистики. Формировали статистические совокупности, определяли нормальность распределения признаков. При нормальном распределении признака статистическую значимость различий определяли с использованием ANOVA при сравнении 3 совокупностей и более. При использовании ANOVA межгрупповую достоверность проверяли с помощью теста Тьюки.

Результаты

При оценке макроскопических изменений в плевральной полости у животных 2-й группы с мелкодисперсным порошком отмечено более равномерное распределение спаек по сравнению с единичными плотными сращениями преимущественно в местах наибольшего скопления порошка в 1-й группе. Помимо характера распределения спаечного процесса в 1-й группе макроскопически отмечено формирование отдельных крупных депозитов (конгломератов) порошка, свободно лежащих в плевральной полости. Для второй фазы эксперимента в 3-ю группу был отобран порошок с дисперсностью менее 50 мкм, который вводили в правую плевральную полость, а в левую распыляли стерильный тальк. У всех животных 3-й группы со стороны применения как порошкового никелида титана, так и стерильного талька отмечен выраженный спаечный процесс, соответствующий III степени облитерации. Макроскопически обращали внимание более выраженные воспалительные изменения со стороны плевродеза тальком, сопровождавшиеся плевральным выпотом объемом 300—500 мл во всех наблюдениях, утолщении висцеральной плевры и выпадением нитей фибрина. В плевральных полостях, облитерированных порошковым никелидом титана, описанные изменения отсутствовали (рис. 2).

Рис. 2. Спаечный процесс в плевральной полости на 21-е сутки после плевродеза крупнодисперсным порошковым никелидом титана (а), мелкодисперсным порошковым никелидом титана (б) и тальком (в).

При морфологическом исследовании препаратов висцеральной и париетальной плевры во всех наблюдениях отмечено формирование склероза висцеральной и париетальной плевры со слабой лимфогистиоцитарной инфильтрацией, неравномерно выраженным ангиоматозом. Висцеральная плевра была утолщена от 95 до 700 мкм. В субплевральной паренхиме легкого наблюдалось утолщение межальвеолярных перегородок из-за отека и лимфоплазмоцитарной инфильтрации (рис. 3, 4, 5).

Рис. 3. Сравнение крупнодисперсного (а, б) и мелкодисперсного (в, г) порошкового никелида титана на 21-е сутки после операции.

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Рис. 4. Сравнение крупнодисперсного порошкового никелида титана — преобладание фибропластических изменений в плевре (а, б) и медицинского талька с развитием экссудативного фибринозного плеврита (лейкоцитарная инфильтрация, наложения фибрина; в, г) на 24 и 21-е сутки после операции соответственно.

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Рис. 5. Сравнение мелкодисперсного порошкового никелида титана — преобладание фибропластических изменений в плевре (а, б) и медицинского талька с развитием экссудативного фибринозного плеврита (лейкоцитарная инфильтрация, наложения фибрина; в, г) на 24 и 21-е сутки после операции соответственно.

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Заключение

В представленной работе показана эффективность порошкового никелида титана с целью индукции спаечного процесса в плевральной полости. Результаты, полученные в первой серии экспериментов, являются обнадеживающими не только с точки зрения выраженности спаечного процесса и относительной простоты воспроизведения, но и в отношении воспалительных изменений, возникающих в плевральной полости по сравнению с плевродезом тальком.

Таким образом, новый метод облитерации плевральной полости с использованием порошкового никелида титана эффективен для плевродеза в эксперименте на животных и может стать многообещающей альтернативой плевродезу тальком при рецидивирующем метастатическом плеврите. Необходимы дальнейшие исследования для оценки токсичности, долгосрочной безопасности и клинической эффективности в экспериментальных и клинических исследованиях.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ю.С. Есаков, Е.В. Блинова, С.С. Дыдыкин, В.Н. Галкин

Сбор и обработка материала — Л.А. Ефтеев, Д.Н. Шимановский, О.С. Вавилова, В.Г. Шаталов, С.В. Гюнтер, Е.С. Марченко

Статистическая обработка — М.В. Герасименко

Написание текста — Е.В. Блинова

Редактирование — Есаков Ю.С., Блинова Е.В., Дыдыкин С.С., Галкин В.Н.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Yu.S. Esakov, E.V. Blinova, S.S. Dydykin, V.N. Galkin

Data collection and processing — L.A. Efteev, D.N. Shimanovsky, O.S. Vavilova, V.G. Shatalov, S.V. Günter, E.S. Marchenko

Statistical processing of the data — M.V. Gerasimenko

Text writing — E.V. Blinova

Editing — Yu.S. Esakov, E.V. Blinova, S.S. Dydykin, V.N. Galkin

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.