Введение

Ведущее место в этиологии плевральных выпотов занимает метастатический плеврит, уступая по распространенности лишь парапневмоническому [1, 2]. По данным Американского общества торакальных хирургов (ATS), в США ежегодно регистрируют не менее 150 тыс. пациентов с метастатическим плевритом, большей части из которых (более 125 тыс.) показана госпитализация [3]. Плевральная диссеминация осложняет течение до 15% всех онкологических заболеваний и обусловлена зачастую прогрессированием рака легкого, злокачественных опухолей молочной железы и яичников, лимфопролиферативных заболеваний или диссеминацией опухолей желудочно-кишечного тракта [1, 4]. Медиана общей выживаемости пациентов с метастатическим плевритом варьирует от 3 до 12 мес, в зависимости от типа первичной опухоли и тяжести сопутствующих заболеваний, а для пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) не превышает 5,5 мес [2, 5].

Основная задача лечения плеврального выпота — эвакуация жидкости из плевральной полости и создание условий, препятствующих ее повторному накоплению. В настоящее время предложено множество методов плевродеза, однако в связи с разнообразием применяемых технологий консенсус в отношении метода выбора противорецидивных процедур отсутствует. В настоящем обзоре представлены основные данные об этиологии и патогенезе метастатического плеврита, описаны наиболее распространенные методы плевродеза, проанализированы алгоритмы выбора оптимальной тактики лечения в зависимости от индивидуальных факторов прогноза течения заболевания.

Патогенез метастатического плеврита

Ведущая роль в патогенезе метастатического плеврита отводится опухолевой диссеминации по листкам плевры, которая имеет преимущественно гематогенную природу и реже ассоциирована с лимфогенным или контактным распространением опухоли [6]. Адгезия депозитов опухоли к мезотелию плевры сопряжена с формированием специфического микроокружения в виде накопления иммуносупрессивных CD4+ и CD8+ лимфоцитов, которые, в свою очередь, могут способствовать подавлению специфического противоопухолевого ответа [7, 8]. Было показано, что макрофаги, выделенные их метастатических выпотов, демонстрировали сниженную цитотоксическую активность по отношению к аутологичным опухолевым клеткам, а также обладали способностью ингибировать апоптоз опухолевых клеток [9].

С развитием молекулярной медицины установлена связь гиперпроизводства плевральной жидкости с активаторами воспаления клетками (интерферон — INF, фактор некроза опухолей — TNF, интерлейкины), продуцируемыми как опухолевыми, так и иммунными. Кроме того, опухолевые клетки секретируют стимуляторы ангиогенеза, в частности ангиопоэтин-1, что способствует васкуляризации плевры пораженной метастазами. Третья группа продуцируемых биохимических соединений влияет на проницаемость сосудистой стенки: фактор роста эндотелия (VEGF); металлопротеиназы (MMP) [10]. В исследовании T. Agalioti и соавт. показано, что опухоли, имеющие активирующие мутации в генах EGFR, KRAS, PIK3CA, BRAF, MET, EML4/ALK и RET чаще ассоциированы с метастатическим плевритом [11]. Таким образом, микроокружение опухолевых отсевов влияет на увеличение экссудации в плевральную полость, одновременно подавляя реабсорбцию и лимфогенное дренирование плеврального выпота [10].

В то же время при опухолевом поражении плевры жидкость в плевральной полости накапливается не более чем в 50—60% наблюдений [12]. Канцероматоз плевры, ассоциированный с плевральным выпотом, имеет худшее прогностическое значение по сравнению с метастатическим поражением плевры без выпота [11].

Клиническая картина и диагностика

Клинические проявления метастатического плеврита наиболее часто можно охарактеризовать прогрессирующей дыхательной недостаточностью, реже болью, тяжестью или дискомфортом в грудной клетке, ограничением дыхательных движений. При инфицировании плеврального выпота возможно присоединение симптомов интоксикации, однако все эти проявления плеврита носят неспецифический характер. От 14 до 41% наблюдений при метастатическом плеврите протекают бессимптомно [6, 13]. В метаанализе E.K. Mishra и соавт. показано, что одышка при метастатическом плеврите — независимый фактор риска летального исхода [14]. По данным D. Schnell и соавт., метастатический плеврит — наиболее частая причина острой дыхательной недостаточности, приводящей к летальному исходу [15].

Инструментальная диагностика метастатического плеврита проста и включает рентгенологическое и ультразвуковое исследования органов грудной клетки. Только 10% пациентов с метастатическим плевритом имеют выпот объемом менее 500 мл [13]. Чувствительность и специфичность ультразвукового исследования в отношении плеврального выпота составляют, по данным разных авторов, 92—96% и 88—100% соответственно, а применение ультразвуковой навигации при торакоцентезе снижает риск развития постпункционного пневмоторакса с 8,9 до 1,0% [16]. Компьютерная томография (КТ) позволяет наряду с точной оценкой объема выпота визуализировать опухолевые депозиты по плевре, изменения на поверхности диафрагмы и паренхиме легких [13]. В исследовании J.M. Porcel и соавт. на основании 7 параметров при оценке КТ (наличие или отсутствие узелков по плевре, очагов в легких, перикардиальный выпот, расширение силуэта сердечной тени и др.) чувствительность и специфичность составили 88 и 94% соответственно [17]. Роль позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), совмещенной с КТ, в рутинной диагностике метастатического плеврита неоднозначна при очевидной этиологии плеврального выпота, однако при проведении дифференциальной диагностики, особенно у пациентов до дренирования плевральной полости, может иметь значение. В метаанализе K. Fjallegaard и соавт. чувствительность и специфичность ПЭТ-КТ в дифференциальной диагностике метастатического плеврита составили 83,3 и 92,2% соответственно [18].

Несмотря на широкий арсенал методов визуализации плевральных полостей, диагноз «метастатический плеврит» может быть установлен только на основании цитологического обнаружения атипичных клеток в плевральном выпоте. Кроме того, объективная оценка состояния плевральной полости, ткани легкого и плевральных диссеминатов невозможна до эвакуации жидкости. Пункция плевральной полости с последующим цитологическим и биохимическим исследованием плеврального выпота в соответствии с критериями R.W. Light (соотношение белка плевральной жидкости к сыворотке более 0,5, содержание лактатдегидрогеназы более 200 МЕ, а также соотношение лактатдегидрогеназы плевральной жидкости к сыворотке больше 0,6) остается «золотым стандартом» в диагностике метастатического плеврита [19].

Одна из проблем своевременной этиологической диагностики плеврального выпота — низкая чувствительность цитологического исследования. Так, по данным S. Kassirian и соавт., чувствительность цитологического исследования в отношении обнаружения атипичных клеток в плевральной жидкости составляет 58,2% [20]. В работе L.W. Garcia и соавт. показано, что при отрицательном результате первого цитологического исследования плеврального выпота, повторный анализ информативен в 27% наблюдений, однако после третьей пункции плевральной полости прирост информативности возможен не более чем на 5% [21]. Согласно рекомендациям Британского торакального общества от выполнения цитологического исследования после второй неинформативной пункции плеврального выпота следует воздержаться [22].

Повысить специфичность исследования плеврального выпота возможно за счет внедрения проточной цитометрии. Несмотря на то что использование проточной цитометрии в рутинных исследованиях плеврального выпота ограничено, в отдельных работах показана эффективность метода при диссеминированных лимфопролиферативных заболеваниях, на долю которых приходится около 3—16% всех злокачественных плевритов [20]. В исследовании J. Wong-Arteta показана возможность улучшения качества диагностики злокачественного плеврита при совместном использовании цитологического исследования и проточной цитометрии, выражавшееся в повышении чувствительности метода с 74—75% до 86,3% при отдельном и комбинированном использовании методик [23].

При отрицательном цитологическом исследовании плеврального выпота и высокой вероятности метастатического генеза плеврита показано выполнение биопсии плевры, которая может быть выполнена под контролем рентгенографии, ультразвукового исследования или КТ. Более инвазивные манипуляции, которые могут быть проведены в условиях медикаментозной седации или общей анестезии — плевроскопия и торакоскопия, — обеспечивают большую информативность, а в ряде наблюдений при подтверждении диагноза позволяют одномоментно выполнить плевродез [22].

Лечение

Выбор метода лечения рецидивирующего плеврита зависит от скорости накопления плеврального выпота, его этиологии, выраженности клинических проявлений, общего состояния пациента, возможности полного расправления легкого после эвакуации экссудата. Лечение пациентов с метастатическим плевритом носит паллиативный характер, однако от эффективности зависит возможность продолжения системной противоопухолевой терапии, что влияет на качество и продолжительность жизни больных.

Основная задача лечения метастатического плеврита направлена на расправление компримированного выпотом легкого, а также создание условий, препятствующих повторным интервенциям. Существующие методы лечения метастатического плеврита можно условно разделить на две группы: малоинвазивные, выполняемые под местной анестезией и не требующие специфической подготовки, такие как пункция и дренирование плевральных полостей, установка постоянного плеврального катетера или порта, внутриплевральное введение различных склерозирующих агентов (тальк, повидон-йод, доксициклин и др.) и инвазивные процедуры, выполняемые под общей анестезией, включающие различные виды торакоскопического плевродеза и плеврэктомию, внутриплевральную химиоперфузию, фотодинамическую терапию [23—25]. В отдельных исследованиях описана возможность успешного выполнения плевродеза лиофилизатом Streptococcus pyogenes, локальной иммунотерапии, порошкообразным коллагеном, однако перечисленные методики требуют дополнительного изучения и до настоящего времени широкого распространения не получили [26].

Мультимодальный подход в лечении злокачественного плеврита описан в исследовании Е.В. Левченко и соавт.: при сравнении одновременного применения хирургической циторедукции, интраоперационной фотодинамической терапии и гипертермической внутриплевральной химиоперфузии с консервативными методами лечения метастатического плеврита было отмечено увеличение безрецидивной выживаемости с 7,5 до 12 мес; общей выживаемости с 10,2 до 18,8 мес соответственно (p=0,016) [24].

Многообразие используемых технологий не позволяет рекомендовать какой-либо один метод как наиболее эффективный и универсальный, в том числе потому что каждая из предложенных технологий имеет свои преимущества и недостатки. Несмотря на наличие европейских и американских клинических рекомендаций по лечению пациентов с метастатическим плевритом по опросу Европейского общества торакальных хирургов (ESTS) менее 50% респондентов придерживаются рекомендаций при выборе метода облитерации плевральной полости [27].

Наиболее доступный метод лечения плеврита — пункция плевральной полости. Наряду с простотой выполнения, низким риском осложнений эта манипуляция доступна в неспециализированных отделениях, включая терапевтические, как мера первой помощи при дыхательной недостаточности на фоне плеврального выпота. При метастатическом плеврите пункция имеет преимущественно диагностическое значение в связи с максимальным риском рецидива и может быть рекомендована только пациентам в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, когда альтернативные манипуляции представляют больший риск развития осложнений, а ожидаемая продолжительность жизни пациента не превышает 30 дней [22]. Выполнение пункции плевральной полости под контролем ультразвукового исследования позволяет снизить риск пневмоторакса и кровотечения — с 19 до 3% и с 9 до 1% соответственно. Одно из редких, однако жизнеугрожающих осложнений при быстрой эвакуации плеврального выпота — реэкспансивный отек легких, частота которого составляет менее 1%. В связи с чем существуют рекомендации по мониторингу внутриплеврального давления при пункции и дренировании, которые в практике не нашли широкого применения [28].

При полном расправлении легкого в условиях полной эвакуации жидкости у больного рецидивирующим метастатическим плевритом, стабильном общем состоянии пациента (прогнозе выживаемости более 1 мес) рекомендовано проведение плевродеза или плеврэктомии, а при отсутствии возможности хирургического лечения решение проблемы постоянного дренирования плевральной полости обычным дренажом или с установкой плеврального порта [19, 22].

В настоящее время предложено большое количество агентов для химического плевродеза — тальк, повидон-йод, блеомицин, доксициклин, цисплатин и другие [1, 29]. В отдельных исследованиях показана сопоставимая эффективность различных видов химического плевродеза, однако европейскими и американскими рекомендациями плевродез тальком определен как метод выбора по сравнению с альтернативными методиками преимущественно на основании большего количества исследований, подтвердивших эффективность и сравнительную безопасность метода [19]. Так, в метаанализе E.T. Bletsios и соавт., проведено сравнение эффективности плевродеза тальком с доксициклином, нитратом серебра, блеомицином, повидон-йодом, тетрациклином и аутологичной кровью. Тальк продемонстрировал значительное преимущество в частоте достижения плевродеза и длительности эффекта по сравнению с альтернативными химическими агентами (отношение рисков (ОР) 1,26; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,13—1,40; p<0,0001) [29].

Среди осложнений плевродеза тальком наиболее значимым на этапе изучения технологии был острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), однако в настоящее время при использовании градуированного талька с размером частиц более 10 мкм подобное осложнение практически не регистрируют. Менее значимые, однако, чаще встречающиеся осложнения плевродеза тальком включают боль в грудной клетке, лихорадку, эмпиему плевры. Существуют два основных метода введения талька в плевральную полость — через дренаж в суспензии или распыление во время торакоскопии. В исследовании R. Bhatnagar и соавт. не было получено статистически значимых различий в клинической эффективности двух способов введения в течение 90 дней после процедуры [30].

Один из альтернативных методов химического плевродеза при недоступности талька — плевродез с использованием повидон-йода. В исследовании C.A. Olivares-Torres и соавт. была показана эффективность плевродеза повидон-йодом (в группе из 52 пациентов плевродез достигнут в 100% наблюдений) [31]. T.A. Mohsen и соавт. в 2010 г. отмечают возможность уменьшения сроков стационарного лечения при использовании повидон-йода в сравнении с тальком (4,5 против 5,7 дней, p=0,02) [32]. Британским обществом торакальных хирургов рекомендовано удаление плеврального дренажа после плевродеза тальком в течение 24—48 ч после операции при продукции жидкости менее 250 мл/сут, что и обусловливает сроки пребывания в стационаре после выполнения процедуры [22].

Несмотря на возможность надежной облитерации плевральной полости посредством химического плевродеза, до 50% пациентов имеют рецидив плеврального выпота в течение первых 6 мес [29]. При быстром накоплении плеврального экссудата, сопровождающемся выраженными клиническими проявлениями и отсутствием возможности выполнения плевродеза из-за соматических ограничений и/или формировании синдрома панцирного легкого возможно длительное дренирование плевральной полости с использованием постоянного катетера или плеврального порта [1, 4, 28]. В исследовании TIME2 H.E. Davies и соавт. при оценке выраженности дыхательной недостаточности и качества жизни у пациентов после проведения плевродеза тальком и длительным дренированием плевральной полости не выявили значимых различий. Однако после плевродеза тальком было необходимо более длительное стационарное лечение (2—6 дней), в то время как постоянное дренирование ассоциировано с большим количеством послеоперационных осложнений и более высокой частотой повторных интервенций в течение года [33]. Аналогичные данные опубликованы в систематическом обзоре N.P. Iyer и соавт.: при сравнении постоянного плеврального дренажа с плевродезом тальком по поводу метастатического плеврита отмечено статистически значимо меньшая продолжительность стационарного лечения в группе исследования длительного дренирования (ОР 0,32%; 95% ДИ 0,18—0,55) с одновременно большей частотой местных инфекционных осложнений в зоне стояния плеврального порта (ОР 5,83%; 95% ДИ 1,56—21,8%) [34].

Наряду с выбором стратегии постоянного дренирования плевральной полости при метастатическом плеврите в литературе описана разная тактика ведения пациентов, подразумевающая ежедневную полную эвакуацию экссудата или симптоматическое удаление жидкости из плевральной полости. Консенсусом Американской ассоциации бронхологов и интервенционных пульмонологов (AABIP) в 2020 г. на основании результатов исследований двух рандомизированных исследований (ASAP и AMPLE-2) рекомендована ежедневная эвакуация плеврального выпота [35—37]. Так, в исследовании ASAP частота аутоплевродеза достигнута при ежедневной эвакуации жидкости в 47% наблюдений, по сравнению с 24% в группе симптоматического подхода в течение 54 и 90 дней соответственно [36]. В проспективном исследовании AMPLE-2 в группах с ежедневной и симптоматической эвакуацией жидкости плевродез в течение 60 дней был достигнут в 37,2 и 11,4% наблюдений соответственно [37].

Наиболее значимые осложнения длительного дренирования плевральной полости — инфицирование плевральной полости и парадренажная инфекция, развивающиеся в 0,6—12,6% и 1,2—5,7% наблюдений соответственно [38]. Одна из возможных причин инфекционных осложнений со стороны места имплантации катетера — иммуносупрессия на фоне продолжающейся противоопухолевой терапии. Однако даже в случаях с выраженной нейтропенией инфекционные осложнения имеют нерегулярный характер [35].

Сочетание плевродеза тальком с одновременной установкой постоянного плеврального катетера может потенциально увеличить эффективность плевродеза и позволяет выполнять облитерацию плевральной полости амбулаторно. В работе R. Bhatnagar и соавт. пациентам двух групп с метастатическим плевритом (n=154) через постоянный плевральный дренаж вводили тальк и плацебо: плевродез был достигнут у 43 и 23% пациентов соответственно (ОР 2,20; 95% ДИ 1,23—3,92; p=0,008) [39].

Торакоскопическая плеврэктомия — наиболее инвазивный хирургический метод лечения рецидивирующего плеврита [25]. В отличие от пациентов с рецидивирующим пневмотораксом и доброкачественным плевритом — плеврэктомия при метастатическом поражении плевры имеет противоречивые результаты. Применение торакоскопической плеврэктомии сопряжено с наибольшим анестезиологическим риском, длительностью стационарного лечения, риском кровопотери и травмой легкого при пневмолизе. Так, по данным R. Rintoul и соавт., частота хирургических осложнений после плеврэктомии и плевродеза тальком составила 31 и 14%, среднее время госпитализации — 7 (5—11) дней и 3 (2—5) дня соответственно, без статистически значимой разницы во времени общей выживаемости между группами в течение года — 52% (95% ДИ 41—62) и 57% (95% ДИ 46—66) соответственно [40].

Заключение

Таким образом, выбор метода лечения рецидивирующего метастатического плеврита должен быть основан на этиологии и прогнозе основного заболевания, выраженности клинических проявлений и соматическом статусе пациента. Несмотря на многочисленные методы облитерации плевральной полости, в настоящее время наиболее изученным и безопасным методом остается плевродез тальком, который может быть применен как при торакоскопии, так и при введении через дренаж. Альтернативным методом, значимо не уступающим по эффективности плевродезу, однако значительно ограничивающим качество жизни пациентов, следует рассматривать постоянное дренирование плевральной полости, в том числе с использованием плеврального порта. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли альтернативных способов плевродеза у пациентов с метастатическим плевритом с учетом влияния на частоту рецидива и необходимости выполнения повторных интервенций, доступности метода и влияния на качество жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.