Расширение спектра противоопухолевых лекарственных препаратов в конце ХХ века привело к повышению эффективности лечения злокачественных новообразований различных локализаций. Однако вместе с этим увеличивалось количество нежелательных проявлений, так или иначе связанных с этой терапией. Понимание важности повышения качества жизни пациентов и переносимости противоопухолевого лечения привело к созданию в 1990 г. международного профессионального сообщества, объединяющего специалистов по поддерживающей терапии (Multinational Association of Supportive Carein Cancer — MASCC). С 2008 г. система поддерживающей терапии на основе принципов, разработанных MASCC, внедряется в онкологических организациях Российской Федерации [1].
Поддерживающая терапия при лечении злокачественных новообразований имеет большое значение. С одной стороны, она может выступать в роли источника необходимых веществ при подготовке пациента к началу токсичной химиотерапии, с другой — в процессе самого лечения купировать лекарственные повреждения тканей и органов, а также вызванные этим нежелательные эффекты, повышая восприимчивость организма к лечению и усиливая противоопухолевое действие препаратов. Немаловажным приложением поддерживающей терапии является предупреждение и лечение осложнений в ходе противоопухолевой терапии [2]. Приверженность принципам поддерживающей терапии способна обеспечить не менее половины успеха в лечении пациентов со злокачественными новообразованиями.
Среди всего перечня осложнений и нежелательных эффектов противоопухолевого лечения можно выделить нарушения, ассоциированные с повреждением печени. Спектр клинических проявлений лекарственного поражения печени варьирует от бессимптомного, выявляемого только лабораторными исследованиями, до развития желтухи, холестаза, обструкции синусоидов, прогрессирования фиброза и фульминантной печеночной недостаточности. В большинстве случаев повреждение печени протекает по патогенетическому механизму, напоминающему идиосинкразию, что в значительной степени затрудняет оценку риска его развития [3].
С точки зрения патогенеза лекарственное повреждение печени может быть связано как с непосредственным взаимодействием лекарственных препаратов или их метаболитов с компартментами гепатоцитов, так и с таким типовым патологическим процессом, как гипоксия. Гипоксия характеризуется недостаточным снабжением тканей организма кислородом или нарушением его использования внутри клеток. Несмотря на то что причины и условия ее развития могут быть различными, гипоксия приводит к нарушению процессов биологического окисления и энергетического обмена. В свою очередь недостаток кислорода препятствует эффективному протеканию множества реакций в клеточной цитоплазме и митохондриях: аэробного гликолиза, окислительного декарбоксилирования пирувата, цикла Кребса, окислительного фосфорилирования. В результате развивается энергетический дефицит, происходит сдвиг клеточного метаболизма в сторону катаболических реакций, истощаются запасы внутриклеточного гликогена и активируются процессы распада белков. Преобладание в катаболических процессах анаэробного гликолиза приводит к накоплению лактата с последующим развитием внутриклеточного ацидоза. Снижение уровня внутриклеточного синтеза пировиноградной кислоты и как следствие ацетил-коэнзима А не позволяет нормально протекать ключевым стадиям цикла трикарбоновых кислот, процессам посттрансляционного ацетилирования белков, синтезу холестерина и других стероидов, метаболизму жирных кислот, ацетилхолина, мелатонина и других биологически активных молекул [4]. Резкое снижение синтеза АТФ сопровождается дисфункцией Na+/K+-АТФазы и нарушением процесса формирования мембранных потенциалов, а также повреждением элементов цитоскелета и транспортных систем клетки [5]. Увеличение pH в цитоплазме приводит к повышению проницаемости мембран лизосом, выходу из них в цитоплазму гидролитических ферментов и в результате их воздействия — к разрушению различных клеточных структур [6].
Активация процессов перекисного окисления липидов в условиях гипоксии способствует появлению активных форм кислорода и активизации ими процессов свободнорадикального окисления, роль которого в патогенезе многих заболеваний печени не вызывает сомнений. При поражении печени гипоксия может обладать чертами как тканевой гипоксии, когда нарушается утилизация кислорода в самих гепатоцитах (например, при воздействии избытка свободных жирных кислот или экзо- и эндогенных токсинов, в качестве которых могут выступать лекарственные препараты, разобщающие окисление и фосфорилирование в митохондриях и приводящие к развитию митохондриальной дисфункции), так и циркуляторной гипоксии, формирующейся при недостатке поступления в гепатоциты кислорода из кровотока в результате локальных или центральных нарушений гемодинамики (такое может наблюдаться при шоке, травматических повреждениях, фиброзе и циррозе печени и др.) [7].
Одним из способов купирования проявлений гипоксии в печени является использование препаратов, которые за счет доставки необходимых количеств субстратов обеспечивают протекание FAD+-зависимых реакций цикла Кребса и активацию дыхательной цепи на уровне сукцинатоксидазы [8]. Среди подобных лекарственных средств выделяется Ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия, рег. №ЛСР-009341/09 от 19.11.09), представляющий собой оригинальный препарат, сочетающий свойства сбалансированного полиионного раствора (в составе которого присутствуют янтарная кислота, метионин, инозин и никотинамид), антигипоксанта и гепатотропного средства [9].
Именно янтарная кислота в составе препарата оказывает антигипоксическое действие за счет поддержания активности сукцинатоксидазного звена дыхательной цепи. Кроме того, янтарная кислота может взаимодействовать с рецепторами, сопряженными с G-белками, расположенными на цитоплазматической мембране клеток печени (SUCNR1, GPR91) [10]. Активация этих рецепторов сукцинатом способствует адаптации клеток к недостатку или нарушению утилизации кислорода [11]. Никотинамид в составе препарата активирует NAD+-зависимые метаболические процессы. Основной его эффект заключается в поддержании энергетического обеспечения гепатоцитов в результате активации процессов дыхательной цепи и цикла трикарбоновых кислот, а также участия в анаболических процессах. Входящий в состав ремаксола метионин под влиянием фермента метионинаденозилтрансферазы превращается в S-аденозилметионин, который является основным донором метильных групп в клетки и принимает участие в синтезе холина, лецитина и других фосфолипидов. Инозин позволяет увеличить содержание общего пула пуриновых нуклеотидов, востребованных при образовании энергетических молекул АТФ и ГТФ, нуклеиновых кислот, а также молекул различных сигнальных систем (цАМФ и цГМФ). Кроме того, инозин является неселективным ингибитором ксантиноксидазы, и его воздействие способно опосредованно снижать продукцию активных форм кислорода. Сам по себе инфузионный раствор обеспечивает детоксицирующее действие (за счет увеличения объема плазмы), имеющее важное значение при патологии печени разнообразной этиологии особенно при сочетанном развитии эндотоксемии [10].
Приводим собственное наблюдение.
Пациентка А., 37 лет. В октябре 2022 г. обратилась в КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского» с жалобами на повышение температуры тела до 38˚ на протяжении около 1 мес. При обследовании в клинических анализах крови отмечалась ускоренная СОЭ — до 65 мм/ч (нормальный диапазон 2—15 мм/ч), анемия легкой степени тяжести — содержание гемоглобина 103 г/л (норма 120—140 г/л), незначительное повышение уровня аминотрансфераз — АЛТ 39,5 Ед/л (норма 5,0—33,0 Ед/л) и АСТ 42,0 Ед/л (норма 5,0—32,0 Ед/л). 11.10.2022г. выполнено ПЭТ/КТ всего тела с 2-фтор-[18F]-2-дезокси-D-глюкозой, по данным обследования были определены гиперметаболические забрюшинные образования (с тенденцией к слиянию) в области инфильтрированного большого сальника размером до 4,2 см, SUVmax — 21,60, множественные забрюшинные парааортальные лимфатические узлы с тенденцией к формированию общего муфтообразного конгломерата размером до 8,6´5,3´13,5 см, SUVmax — 22,20, диффузный повышенный метаболизм 2-фтор-[18F]-2-дезокси-D-глюкозы в костях, SUVmax — 3,46. По данным МСКТ органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства от 14.10.22, инфильтрация по легочным полям не определяется, выявлены узелковые уплотнения в субплевральных отделах нижних долей легких (предположительно округлые ателектазы), участки линейных субсегментарных ателектазов обоих легких, малый гидроторакс слева, лимфоаденопатия брюшных и забрюшинных лимфатических узлов с образованием конгломератов (не исключается лимфопролиферативное заболевание), панникулит, гепатоспленомегалия, признаки хронического холецистита, минимальное количество жидкости в позадиматочном пространстве. С целью верификации диагноза 25.10.22 выполнена трепанобиопсия образования большого сальника под контролем УЗИ. При иммуногистохимическом исследовании обнаружены опухолевые клетки, которые интенсивно и умеренно ядерно экспрессируют антигены PAX5, Oct2, мембранно — CD79a, CD19, фокально — CD2, CD5, мембранно и цитоплазматически — dot-Like, CD30 и CD15 с зонами утраты экспрессии CD45LCA; единичные клетки слабо экспрессируют CD3. Не экспрессированы клетками опухоли антигены BOB1, CD20, Granzim-B, CD246, EMA. Заключение патоморфолога: морфологическая картина с учетом результатов иммуногистохимического исследования соответствует классической лимфоме Ходжкина. Диагноз: классическая лимфома Ходжкина IVB по AnnArbor (в модификации Cotswold), распространенная (по EORTC/GELA).
Учитывая молодой возраст, стадию заболевания, с 17.11.23 начата терапии по схеме BV-AVD: брентуксимаб ведотин в дозе 1,2 мг/кг внутривенно, инфузия в течение 30 мин через 1 ч после завершения введения остальных препаратов, доксорубицин в дозе 25 мг/м2 внутривенно, винбластин 6 мг/м2 (суммарно не более 10 мг) внутривенно, дакарбазин 375 мг/м2 внутривенно. Лечение проводилось в 1-й и 15-й дни с возобновлением на 29-й день [12]. В начале февраля 2023 г. во время проведения 3-го курса терапии по схеме BV-AVD у пациентки наблюдалось повышение значений лабораторных показателей: креатинин 157 мкмоль/л (норма 44—80 мкмоль/л), билирубин общий 72,0 мкмоль/л (норма 2,5—15,0 мкмоль/л), билирубин прямой 70,5 мкмоль/л (норма 1,5—5,0 мкмоль/л), АЛТ — 104,7 Ед/л (норма 5—33 Ед/л), АСТ — 132,1 Ед/л (норма 5—32 Ед/л), щелочная фосфатаза 864 Ед/л (норма 35—104 Ед/л). Данные нежелательные явления, согласно шкале гепатотоксичности по А.В. Шапошникову [13], соответствовали 2-й степени (14 баллов).
С целью коррекции данного нежелательного явления (гепатотоксичность 2-й степени) проводились инфузии препарата Ремаксол ежедневно в течение 12 дней внутривенно, капельно, согласно инструкции по медицинскому применению. Скорость введения составляла 40—60 капель (2—3 мл) в минуту объемом 400 мл в сутки. После 12 курсов терапии препаратом Ремаксол в конце февраля 2023 г. проведена оценка лабораторных показателей. Ранее повышенные показатели, такие как креатинин, щелочная фосфатаза, билирубин общий и билирубин прямой, определялись в пределах нормы, в показателях аминотрансфераз отмечалось значительное снижение уровня АЛТ 34,8 (норма 5—33) Ед/л, АСТ 34 (норма 5—32) Ед/л. В соответствии со шкалой гепатотоксичности по А.В. Шапошникову [13] данные показатели соответствовали 0-й степени (1 балл).
Пациентке продолжена терапия по схеме BV-AVD в соответствии с межкурсовым интервалом без редукции дозы лекарственных средств. В марте 2023 г. после проведения 4 курсов терапии по схеме BV-AVD выполнено контрольное обследование. По данным ПЭТ/КТ с ФДГ всего тела от 31.03.23 у пациента присутствуют признаки лимфопролиферативного заболевания с положительным метаболическим ответом (2 балла по шкале DeAuville), а именно: сохраняются единичные забрюшинные парааортальные лимфатические узлы слева размером до 1,2 см, SUVmax — 2,46 (ранее 8,6´5,3´13,5 см, SUVmax — 22,20). Учитывая положительную динамику, больной была продолжена терапия по схеме BV-AVD до 6 курсов. В дальнейшем планируется контрольное обследование и решение вопроса о дальнейшей тактике лечения.
Обсуждение
Методы ведения пациентов с распространенными формами лимфомы Ходжкина продолжают совершенствоваться. Более 80% пациентов с распространенной стадией лимфомы Ходжкина в настоящее время излечиваются с помощью современных методов лечения. Основная задача заключается в том, чтобы улучшить результаты лечения путем выявления пациентов как высокого риска, которым может помочь более интенсивная терапия для снижения риска рецидива, так и более низкого, которые могут добиться такого же успеха при менее интенсивной схеме.
В настоящее время в арсенале врача онкогематолога существует несколько схем лечения. Исходя из баланса эффективности и токсичности, лечение адриамицином, блеомицином, винбластином и дакарбазином (схема ABVD) считается стандартом. При стратификации по Международной прогностической шкале (IPS) 5-летние показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) составляют 77 и 91% у пациентов с низким риском (IPS 0-2) и 67 и 84% для пациентов высокого риска (IPS более 3). Надо сказать, что две подгруппы: пациенты старше 60 лет, а также подростки и молодые взрослые имеют худшие результаты при данной терапии [12]. Для пациентов более высокого риска (лица младше 60 лет) предпочтительна терапия по схеме escBEACOPP с 5-летними показателями ВБП и ОВ (94 и 97% соответственно), при которой отмечается краткосрочная и долгосрочная токсичность [14]. У пациентов с заболеванием самого высокого риска добавление конъюгата анти-CD30-антитела BV (брентуксимаб ведотин) к AVD повышает эффективность терапии. Клиническое исследование ECHELON-1 продемонстрировало высокую эффективность. Общий ответ был получен у 75% больных. При медиане наблюдения 35,1 мес 5-летняя ОВ во всей группе больных составила 41%, медиана ОВ — 40,5 мес. В марте 2018 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило BV в комбинации с AVD для лечения III и IV стадии лимфомы Ходжкина. В настоящее время согласно NCCN схема BV (брентуксимаб ведотин)-AVD рекомендуется в качестве варианта категории 2B для III и IV стадии лимфомы Ходжкина и IPS 4—7 или при непереносимости блеомицина.
В нашем клиническом случае у пациентки молодого возраста установлен диагноз: классическая лимфома Ходжкина IVB по AnnArbor (в модификации Cotswold), распространенная (по EORTC/GELA), высокого риска. В данной ситуации необходима интенсивная терапия с целью снижения риска развития рецидива, принято решение о проведении терапии по схеме BV (брентуксимаб ведотин)-AVD [15, 16]. Высокая эффективность терапии сопровождается довольно широким спектром нежелательных реакций. В данном клиническом случае во время лечения у пациентки развилась гепатотоксичность 2-й степени (14 баллов) по А.В. Шапошникову [13]. Согласно клиническому исследованию ECHELON-1, в структуре нежелательных явлений повышение уровня аминотрансфераз различной степени отмечалось в группе BV (брентуксимаб ведотин)-AVD в 10% (68 пациентов из 653) случаев, в то время как в группе ABVD в 4% (26 пациентов из 646), при этом проявления гепатотоксичности 3-й степени и более в группе BV (брентуксимаб ведотин)-AVD в 4% (22 пациента из 653) случаев, а в группе ABVD в 1% (1 пациент из 646). В исследовании AETHERA (анализ безопасности брентуксимаба ведотина при лимфоме Ходжкина после трансплантации) больше пациентов в группе BV (7%), чем в группе плацебо (3%), имели проявления гепатотоксичности. Большинство из них были 3-й степени или выше (4% против 3% соответственно). В основном эти явления представляли собой бессимптомное повышение уровня активности печеночных трансаминаз без увеличения значений билирубина. Гепатотоксичность корректировалась либо с увеличением межкурсового введения дозы (n=2), либо со снижением дозы (n=1) или двумя способами (n=2). У 7 из 11 пациентов с гепатотоксичностью в группе BV выраженность нежелательного явления уменьшилась или оно вообще разрешилось, и большинство из них продолжили лечение [5]. В представленном клиническом случае отмечались признаки гепатотоксичности с повышением не только уровня аминотрансфераз, но и билирубина и щелочной фосфатазы. В данной ситуации было принято решение о проведении мероприятий по снижению цитолиза, билирубина и его фракций, а также активности экскреторных ферментов гепатоцитов с помощью инфузии препарата Ремаксол, проводимой ежедневно в течение 12 дней в дозе 400 мл в сутки. На фоне терапии препаратом Ремаксол удалось достичь снижения гепатотоксичности со 2-й степени (14 баллов) до 0-й (1 балл) по А.В. Шапошникову, и терапия была продолжена по схеме BV-AVD в соответствии с межкурсовым интервалом без редукции дозы лекарственных средств.
Заключение
Современные подходы к лекарственному лечению классической лимфомы Ходжкина включают большое число эффективных комбинаций препаратов. Среди прочего можно выделить схемы лечения, включающие современный таргетный препарат брентуксимаб ведотин. Несмотря на эффективность самого препарата, использование его при лечении заболевания может вызвать нежелательные реакции, часть из которых опосредуется гепатотоксичностью компонентов лекарственной терапии. Купирование таких проявлений на начальном этапе способно в том числе повысить эффективность самого противоопухолевого лечения. Использование ремаксола в качестве гепатопротектора позволяет стабилизировать функцию печени и нормализовать лабораторные параметры у пациентов с классической лимфомой Ходжкина, леченных с применением лекарственной схемы, использующей брентуксимаб ведотин.
В представленном клиническом случае продемонстрировано, что применение подходов контроля выраженности и длительности нежелательных явлений при применении схем лечения с брентуксимаб ведотином (в том числе с использованием гепатопротекторов, таких как препарат Ремаксол) на начальном этапе может предотвратить усугубление клинической картины и позволит продолжить лечение, применяя эффективную лекарственную схему.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.