Первичная меланома мочевого пузыря — крайне редкое заболевание. По данным литературы [1], частота этой патологии не превышает 0,2% среди всех случаев меланомы. Одним из наиболее ранних упоминаний о меланоме мочевого пузыря является клинический случай, опубликованный в 1962 г. [2]. Всего описано 32 случая (17 мужчин и 15 женщин) первичной меланомы мочевого пузыря, средний возраст больных составил 61 год [3—25]. Наиболее частым клиническим проявлением болезни являлась макрогематурия, также достаточно часто наблюдают рецидивирующую мочевую инфекцию, а в ряде случаев — блок мочеточников с развитием болевого синдрома при локализации опухоли в области треугольника Льето [26]. С учетом сложности постановки диагноза установлены некоторые диагностические критерии первичной меланомы мочевого пузыря [27]: отсутствие каких-либо злокачественных новообразований кожи, меланомы кожи, наличие первичной висцеральной меланомы, атипичных меланоцитов по краю опухоли при микроскопическом исследовании.
В случае выявления первичной меланомы мочевого пузыря не существует стандартов лечения, поскольку данное заболевание можно отнести к крайне редким. В литературе описаны варианты лечения больных: трансуретральная резекция мочевого пузыря [28, 29], резекция мочевого пузыря [30, 31], радикальная цистэктомия. Тем не менее показатели безрецидивной выживаемости остаются невысокими независимо от варианта хирургического лечения. По этой причине в ряде наблюдений [32—35] после проведенной цистэктомии пациентам назначали лекарственное лечение: иммуноонкологические препараты. Тем не менее выбор лечебной тактики зависит от распространенности опухоли и требует индивидуального подхода у каждого пациента.
В нашем клиническом случае представлена первичная меланома мочевого пузыря.
Больная Г., 1953 года рождения, в июле 2020 г. обратилась к врачу по месту жительства (г. Иваново) с жалобами на боль при мочеиспускании, примесь крови в моче. При обследовании по данным УЗИ малого таза выявлено объемное образование мочевого пузыря. Пациентка обратилась в Ивановский онкологический диспансер. При цистоскопии визуализируется многоузловое бугристое новообразование больших размеров (до 8 см), деформирующее левую стенку мочевого пузыря, распространяющееся от треугольника Льето до верхней полуокружности шейки мочевого пузыря. Новообразование покрыто неизмененной слизистой оболочкой. Устья обоих мочеточников на фоне опухоли не визуализируются.
06.07.20 была выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря в зоне треугольника Льето. Резецированные ткани и опухоль направлены на гистологическое и иммуногистохимическое исследования, в ходе которых была диагностирована меланома мочевого пузыря с инвазией в подслизистый слой. Опухоль показывала яркую экспрессию HMB-45. Пан-Цитокератин, синаптофизин, хромогранин А и уроплакин не экспрессировались. Индекс пролиферативной активности Ki-67 достигал 80%.
Пациентке было проведено комплексное обследование в Ивановском онкологическом диспансере.
Данные инструментального обследования
По данным МСКТ от 17.07.20 серое и белое вещество головгого мозга дифференцируется; очагов патологической плотности в веществе головного мозга не выявлено. Мочевой пузырь хорошо наполнен. По задней стенке визуализируется бугристое образование размером 55´72 мм, накапливающее контраст. Матка не определяется (по данным анамнеза в 1998 г. выполнена ампутация матки с придатками по поводу миомы матки). Прямая кишка и мезоректальная клетчатка не изменены.
Данные ПЭТ-КТ с 18Е-ФДГ от 22.07.20: в мочевом пузыре по задней стенке определяется опухолевое образование размером 74×49 мм.
Ввиду физиологической гиперфиксации РФП в полости мочевого пузыря достоверно оценить уровень накопления в данном образовании не представляется возможным. На остальном протяжении очагов гиперфиксации РФП, характерных для опухолевого поражения, не выявлено. В SII печени визуализируются киста диаметром до 24 мм. Заключение: ПЭТ-КТ-картина опухолевого образования мочевого пузыря. Киста печени (рис. 1).
Рис. 1. ПЭТ-КТ с 18Е-ФДГ от 22.07.20.
Данные МРТ малого таза от 25.07.20: по передней стенке тела и циркулярно в области шейки мочевого пузыря определяется образование неправильной формы с четкими бугристыми контурами размером 70×59×44 мм с распространением на всю толщу стенки без явных признаков выхода в паравезикальную клетчатку. Нижние отделы мочеточников не расширены, устья их убедительно не вовлечены в опухолевый процесс. Тело матки не визуализируется. Определяется культя шейки матки размером 28×26×17 мм, цервикальный канал не расширен, имеются единичные кисты эндоцервикса до 5 мм. К культе шейки матки подпаяна сигмовидная кишка. Правый яичник размером 20×20×15 мм с кистозным включением 15 мм; левый — 23×17 мм с кистозным включением 7 мм. Заключение: МРТ-картина опухоли мочевого пузыря, кистозных образований обоих яичников (резидуальные фолликулы?) (рис. 2).
Рис. 2. МРТ малого таза от 25.07.20.
Пациентка повторно тщательно осмотрена на предмет наличия патологических пигментных образований кожи. На коже правой голени выявлено пигментное образование небольших размеров. 12.08.20 выполнено удаление пигментного образования правой голени. Данные морфологического исследования: фрагменты кожи с наличием внутридермальных гнездных комплексов из невусных клеток со слабо полиморфными ядрами, частью с различимым ядрышком, с признаками вызревания в нижних слоях дермы. Отмечается наличие разрозненных немногочисленных многоядерных клеток по типу Тутона. Митозы не обнаружены. Цитоплазма единичных клеток содержит пылевидные гранулы бурого пигмента. Эпидермис не изменен. В краях препарата элементов опухоли не обнаружено. Заключение: меланоцитарный внутридермальный невус кожи голени.
Пациентка обратилась за консультацией в МНИОИ им. П.А. Герцена для дальнейшего обследования и выработки тактики лечения. Пациентка обсуждена на консилиуме с участием химиотерапевтов, специалистов меланомной группы, онкоурологов, лучевых терапевтов. Принимая во внимание данные гистологического и иммуногистохимического исследований, результаты обследования, солитарный характер опухоли, рекомендовано на первом этапе выполнить хирургическое лечение в объеме радикальной цистэктомии с пластикой мочевого пузыря сегментом тонкой кишки и плановое морфологическое исследование с определением мутации BRAF в опухолевой ткани с последующим решением вопроса о лекарственной терапии.
19.08.20 выполнены радикальная цистэктомия, экстирпация культи влагалища и шейки матки, удаление придатков справа и слева, расширенная тазовая лимфаденэктомия, пластика мочевого резервуара сегментом подвздошной кишки с формированием уростомы на передней брюшной стенке. Кровопотеря составила 550 мл. Длительность операции — 140 мин. Послеоперационный период протекал без осложнений, дренаж из полости малого таза удален на 7-е сутки. Пациентка выписана на 13-е сутки в удовлетворительном состоянии.
При плановом патоморфологическом исследовании операционного материала в едином блоке доставлены мочевой пузырь размером 8×7,5 см с участками мочеточников длиной справа и слева по 3 см, паравезикальной клетчаткой, фрагментами влагалища размером 3 см, с шейкой матки длиной 3 см, маточно-пузырной брюшиной размером 8×3 см, маточно-прямокишечной брюшиной размером 1×1 см (рис. 3).
Рис. 3. Макропрепарат мочевого пузыря.
При вскрытии мочевого пузыря на слизистой оболочке в проекции левой и правой боковых стенок с переходом на переднюю стенку определяются 2 плотных опухолевых узла размером 6×5×3,5 см справа и 4×3×2 см слева, серо-розового цвета, с очагами некроза и кровоизлияний. В 0,7 см от описанного опухолевого узла слева в паравезикальной клетчатке имеется узловое образование аналогичного вида. Устья правого и левого мочеточников интактны. Слизистая оболочка влагалища и влагалищной порции шейки матки гладкая, серая, блестящая. Длина цервикального канала 1,8 см, слизистая оболочка цервикального канала серо-розовая, трабекулярная. Толщина стенки шейки матки 1,1 см. Правые придатки: яичник размером 2×1,7×1,2 см, поверхность гладкая, на разрезе в ткани яичника определяется тонкостенная киста, заполненная жидким прозрачным содержимым. Стенка кисты с крупно- и мелкозернистой поверхностью желто-серого цвета. Маточная труба длиной 5 см, диаметром 0,4 см, тонкая, извитая. Левые придатки: яичник размером 2×1,5×1 см, маточная труба длиной 6 см, диаметром 0,4 см, тонкая, извитая.
Отдельно доставлены фрагменты регионарной клетчатки с обеих сторон, разделенные на группы (внутренняя подвздошная, наружная подвздошная, общая подвздошная, обтураторная), из которой суммарно было выделено 50 лимфатических узлов размером от 0,1 до 5,4 см.
При гистологическом исследовании описанные опухолевые узлы имеют солидное строение, состоят из округлых и полигональных беспигментных эпителиоидных клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, плеоморфными гиперхромными ядрами с везикулярным хроматином, мелкими выражеными ядрышками. Пролиферативная активность — 4 митотические фигуры на 1 мм2, среди которых встречаются атипичные. Отмечается периваскулярный рост (рис. 4, см. на цв. вклейке).
Рис. 4. Гистологическое исследование.
Опухолевые узлы имеют солидное строение, состоят из округлых и полигональных эпителиоидных клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерно—цитоплазматическим соотношением, плеоморфными гиперхромными ядрами с везикулярным хроматином, мелкими выражеными ядрышками. Окраска гематоксилином и эозином, а — ×200; б — ×400.
Опухоль инфильтрирует все слои стенки мочевого пузыря без инвазии в паравезикальную клетчатку, в которой определяется опухолевый сателлит диаметром 0,7 см. Вне вышеописанной опухоли уротелиальный покров мочевого пузыря, а также правого и левого мочеточников с выраженной реактивной гиперплазией, очагами незрелой плоскоклеточной метаплазии, умеренно выраженной лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией в субэпителиальной основе. В крае резекции по шейке мочевого пузыря уротелий с реактивной гиперплазией, фокусами плоскоклеточной метаплазии, элементов опухолевого роста нет. Края резекции мочеточников, край резекции по влагалищу без опухолевого роста. В лимфатических узлах, выделенных из паравезикальной клетчатки, в 50 лимфатических узлах регионарной клетчатки метастазов нет, гистиоцитоз синусов, очаговое фиброзно-жировое замещение. Во влагалищной порции шейки матки, цервикальном канале определяется плоскоклеточная метаплазия эпителия покрова и цервикальных желез. В правом яичнике выявляется простая серозная цистаденофиброма, в обоих яичниках — белые тела, инклюзионные кисты (см. рис. 3).
Иммуногистохимическое исследование проведено на срезах с парафинового блока на иммуностейнере Ventana BenchMark XT с использованием системы детекции ultraView Universal DAB Detection Kit и антител к S100, HMB45, Melan-A: S100 — положительная экспрессия в клетках опухоли; HMB45 — положительная экспрессия в части опухолевых клеток; Melan-A — положительная экспрессия в клетках опухоли (рис. 5, см. на цв. вклейке).
Рис. 5. Иммуногистохимическое исследование.
а — положительная цитоплазматическая экспрессия иммуногистохимического маркера HMB45, ×400; б — положительная цитоплазматическая экспрессия иммуногистохимического маркера MelanA, ×400; в — положительная цитоплазматическая экспрессия иммуногистохимического маркера S100, ×400.
По результатам проведенных исследований морфологическая и иммуногистохимическая картина соответствует беспигментной эпителиоидно-клеточной меланоме мочевого пузыря.
Проведено молекулярно-генетическое исследование по определению соматических мутаций в 15-м экзоне гена BRAF. Использованные методы: HMR PCR на платформе Rotor Gene, Qiagen. Заключение: при исследовании ДНК, выделенной из образцов опухолевой ткани, полученных из срезов парафиновых блоков под контролем патоморфолога, в 600-м кодоне 15-го экзона гена BRAF соматических мутаций V600E, V600E не выявлено.
Пациентка обсуждена на консилиуме с участием химиотерапевтов, специалистов меланомной группы, лучевых терапевтов. Учитывая данные гистологического исследования, объем проведенного хирургического лечения, отсутствие метастазов в лимфатических узлах, отсутствие мутаций в гене BRAF, рекомендовано строгое динамическое наблюдение.
При контрольном ПЭТ-КТ 20.11.20 выявлена метаболически активная ткань неопластического характера по тазовой брюшине (вероятнее диссеминация), в общих подвздошных лимфатических узлах справа метастазы меланомы. 30.11.20 пациентка консультирована химиотерапевтом МНИОИ им. П.А. Герцена, рекомендовано проведение лекарственной иммунотерапии по одной из схем: ниволумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 2 нед, либо 480 мг 1 раз в 4 нед или пембролизумаб в дозе 200 мг 1 раз в 3 нед. С 01.12.20 в Ивановском онкологическом диспансере проводили иммунотерапию пембролизумабом в дозе 200 мг 1 раз в 3 нед. 13.01.21 выполнен 3-й курс иммунотерапии. По данным МРТ от 18.01.21 в правой плевральной полости выявлена свободная жидкость, толщина слоя до 35 мм. Лимфатические узлы забрюшинного пространства от уровня LIV и ниже увеличены до 35 мм по короткой оси. Мочевой пузырь, матка, яичники удалены. В полости таза выявлен многоузловой опухолевый конгломерат, примерный размер 13×12×10 см, с инвазией передней стенки влагалища. Видимые отделы прямой кишки, ректосигмоидного отдела толстой кишки без особенностей. Конгломераты общих, наружных и внутренних подвздошных лимфатических узлов с обеих сторон до 50 мм. Лимфоцеле до 30 мм с обеих сторон в области подвздошных сосудов. Заключение: состояние после хирургического лечения. Рецидив опухоли в полости таза. Метастазы в тазовых забрюшинных узлах. Киста печени. Гидроторакс справа.
Данные ПЭТ-КТ от 27.01.21: Состояние после оперативного лечения. Определяется метаболически активная ткань: в нижних отделах послеоперационного шва передней брюшной стенки очагами до 15 мм SUVmax 2,21, по листкам тазовой брюшины, вокруг сигмовидной кишки и петель тонкого кишечника, распространяясь на влагалище, выявляются множественные полифокусные массы, сливающиеся между собой, с образованием конгломерата размером 121×113×195 мм SUVmax 7,72 в общеподвздошных и наружных подвздошных лимфатических узлах справа максимальным размером до 38´28 мм с гиперфиксацией ФДГ с SUVmax 7,80. Клетчатка отечна. Периферические лимфатические узлы в размере до 19×14 мм, без повышенной метаболической активности. Заключение: в сравнении с ПЭТ-КТ от 20.11.20 установлена отрицательная динамика в виде выраженного увеличения объема неопластического процесса по брюшине и в подвздошных лимфатических узлах по ходу послеоперационного шва, появление выпота в правой плевральной полости (PERCIST: PMD). Пациентка обратилась за консультацией в МНИОИ им. П.А. Герцена.
Пациентка консультирована химиотерапевтом, рекомендовано проведение комбинированной иммунотерапии по схеме: ипилимумаб в дозе 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг 1 раз в 3 нед. Оценка эффекта по данным ПЭТ-КТ после 4 курсов.
Заключение
В данном клиническом случае продемонстрировано крайне редкое наблюдение меланомы мочевого пузыря. У пациентки в качестве радикального лечения предпочтительным оказался хирургический метод — цистэктомия. Ввиду отсутствия мутаций по данным планового морфологического исследования адъювантную лекарственную терапию не проводили. Однако уже через 3 мес после проведенного хирургического лечения отмечено прогрессирование заболевания и назначено медикаментозное лечение. Данный клинический пример, принимая во внимание отсутствие стандартов лечения больных с первичной меланомой мочевого пузыря, демонстрирует необходимость рассмотрения вопроса о целесообразности назначения адъювантной терапии после хирургического лечения сразу после реабилитации пациента.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.