В структуре онкологической заболеваемости женского населения России рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место, и, по статистическим данным за 2020 г., его доля составила 18,5% от всех злокачественных новообразований [1]. Среднегодовой темп прироста — 2,8%, т.е. 1700—2000 вновь заболевших в год [2]. В качестве гормональной терапии первой линии при РМЖ в пери- и постменопаузе при наличии эстрогеновых рецепторов чаще всего назначается тамоксифен. Это нестероидный селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), который действует как «антиэстроген». Он связывается с рецептором эстрогена и используется в основном для адъювантной терапии при РМЖ [3], при этом также может действовать как агонист проэстрогена в среде с низким содержанием эстрадиола. Свойства агониста могут влиять на эндометрий, и это происходит более чем у половины пациенток. Доказана зависимость между приемом тамоксифена и увеличением количества патологических изменений эндометрия, особенно существенная при длительном (более 5 лет) приеме препарата. При этом только у 8% женщин в постменопаузе, не принимающих тамоксифен, встречается аномальная толщина эндометрия по данным УЗИ без гистологических признаков патологии, при терапии тамоксифеном этот показатель в постменопаузе достигает 85% [4, 5]. Частота рака эндометрия составляет 2—3 случая на 100 женщин, получавших лекарственное лечение. Важно подчеркнуть, что ультразвуковой мониторинг является ведущим неинвазивным методом первичной диагностики состояния эндометрия у пациенток, получающих антиэстрогенную терапию в пери- и постменопаузе в монорежиме [6—9]. Ежегодно во всем мире ожидается около 17 млн новых случаев РМЖ. Около половины всех женщин с впервые выявленным РМЖ находятся в пременопаузе, и наибольшая доля вновь выявленных больных РМЖ приходится на возраст от 40 до 49 лет (34,5%) [7]. Число пациенток с эстрогенпозитивными рецепторами увеличивается. Использование тамоксифена в качестве адъювантной эндокринной терапии эффективно для снижения числа рецидивов и увеличения сроков выживаемости ER-позитивных больных. Поэтому последние годы продолжительность приема тамоксифена была увеличена даже до 10 лет, что связано с более низкими показателями рецидивов и смертности, чем лечение в течение 5 лет у пациенток с ER-положительным РМЖ [10]. В результате этого, наблюдения за патологией эндометрия у таких больных является важной проблемой.

В то время как пожилой возраст, менопаузальный статус, более длительная продолжительность применения тамоксифена и наличие аномальных маточных кровотечений являются известными факторами риска развития рака эндометрия у женщин, получавших тамоксифен, имеется немного исследований, оценивающих факторы риска развития патологии эндометрия у женщин в пре- и постменопаузе, леченных тамоксифеном, и ультразвуковые критерии оценки этих изменений. Кроме того, все женщины как до, так и после менопаузы имеют повышенный риск развития полипов эндометрия, связанных с применением тамоксифена, ввиду чего было высказано предположение, что пациентки в постменопаузальном периоде, получавшие лечение более 2 лет, имеют более высокую частоту патологии эндометрия [11].

Актуальность проблемы гиперпластических процессов эндометрия обусловлена высокой частотой (10—55%) их встречаемости у женщин особенно в пременопаузальном возрасте, а также частым рецидивированием и возможностью малигнизации [4]. Данные литературы [7] свидетельствуют, что в 0,25—40% наблюдений гиперплазия эндометрия трансформируется в рак.

Как известно, приоритетным, общедоступным и экономически выгодным методом выявления патологии эндометрия остается ультразвуковой метод. Многие исследователи используют комплексные ультразвуковые методики не только для первичной диагностики, но и для динамического мониторинга. Особенно это становится актуальным при наблюдении пациенток, находящихся на длительной антиэстрогенной терапии.

Цель исследования — совершенствование тактики ведения пациенток, получающих тамоксифен, на основе изучения типов ультразвуковых сонограмм в серой шкале, результатов допплерографии, 3D-ангиографии и данных биопсии эндометрия.

Материал и методы

УЗИ органов малого таза в динамике проведено 119 пациенткам с РМЖ I—II стадии, из них 56 больных (возраст 43—50 лет) находились в перименопаузе и 63 (возраст 48—73 года) — в постменопаузе и получали антиэстрогенную терапию в монорежиме. Всем пациенткам выполнена комплексная ультразвуковая сонография, гистероскопия, аспирационная биопсия эндометрия или раздельное диагностическое исследование.

УЗИ выполнялось на ультразвуковом аппарате SaotePro с помощью влагалищных датчиков EC123, BE1123.

Результаты исследований

При УЗИ матки визуализировались изменения структуры М-эхо, контуров М-эхо и субэндометриальной области. С помощью энергетической допплерографии, 3D-ангиографии были выявлены особенности кровотока: выраженность цветовых локусов М-эхо и субэндометриальной области (слабая, умеренная и выраженная).

У всех пациенток структура М-эхо была неоднородной изо-гипоэхогенной или неоднородной слабоэхопозитивной с мелкими анэхогенными включениями. Контуры М-эхо были неровные и нечеткие, нечеткость в 100% случаев была обусловлена наличием эндометриоза в настоящее время у пациенток в перименопаузе или в анамнезе у пациенток в постменопаузе. Деформация контуров М-эхо имелась за счет субмукозных или интерстициальных с центрипетальным ростом миоматозных узлов, затрудняющих оценку. Однако применение трехмерной реконструкции позволило решить эти трудности. Изменения субэндометриальной области выявлены не во всех наблюдениях. В режиме серой шкалы невозможно дифференцировать изменения М-эхо и субэндометриальной области. Для более точной оценки мы использовали в 2D-режиме только продольное сканирование. Дополнение традиционного B-режима энергетической допплерографией и 3D-реконструкцией (3D- ангиографией) позволило разработать систему дифференцированных тактических решений в зависимости от результатов наличия или отсутствия локусов интра- и субэндометриального кровотока.

Принципиальное отличие энергетического картирования от других допплеровских методик заключается в том, что в его основе лежит оценка не частотного сдвига, а амплитуды эхосигнала, которая отражает плотность эритроцитов в заданном объеме. Наши исследования позволили системно подойти к тактике ведения пациенток на фоне антиэстрогенной терапии.

По характеру изменений М-эхо были выделены следующие типы сонограмм:

1-й ТИП сонограмм. Этот вариант характеризуется толщиной М-эхо не более 5—7 мм, структура неоднородная эхопозитивная, аваскулярная, контуры неровные, нечеткие. Определяются выраженные изменения в субэндометриальном слое, структура субэндометриального слоя ближе к гипоэхогенной с единичными или множественными анэхогенными включениями не более 5 мм (рис. 1, 2). С учетом данных сонографии и результатов морфологического исследования в основе данных изменений имеется отек стромы эндометрия. Наибольшее количество ошибочных интерпретаций УЗИ наблюдается в данной группе, так как в толщину М-эхо ошибочно включается и субэндометриальный слой эндометрия.

Рис. 1. 2D-эхограмма 1-го типа у пациентки в постменопаузе.

Рис. 2. 2D-эхограмма 1-го типа у пациентки в перименопаузе.

При гистологическом исследовании эндометрия у пациенток с 1-м типом сонограмм отмечалось фиброзирование стромы и появление в ней коллагеновых волокон. Ядра клеток соединительной ткани мелкие, палочковидные. Железистые крипты узкие, прямые. Железы редкие, частью кистозно-расширенные. Эпителий, выстилающий их, упрощенный, преимущественно однорядный (рис. 3, на цв. вклейке).

Рис. 3. Гистологическая картина резко выраженной атрофии эндометрия.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Снижение четкости контуров М-эхо в большинстве наблюдений происходит за счет стромальной гиперплазии кистозно-атрофированного эндометрия [6]. Ультразвуковой критерий неоднородной гипоэхогенной субэндометриальной области с отсутствием васкуляризации является проявлением индивидуальной реакции (с учетом рецепторного статуса), а именно стромальной гиперплазии кистозно-атрофированного эндометрия. 1-й тип сонограмм был у 9 (14,3%) пациенток в постменопаузе, что морфологически соответствовало атрофии эндометрия.

2-й ТИП сонограмм. При этом варианте сонограмм на фоне приема тамоксифена толщина М-эхо находится в пределах от 5 до 12 мм, структура смешанная (преимущественно эхопозитивная или слабоэхопозитивная), аваскулярная, контуры неровные, нечеткие, в субэндометриальном слое определяются единичные анэхогенные включения или такие изменения отсутствуют (рис. 4).

Рис. 4. Допплерограмма 2-го типа у пациентки в перименопаузе.

Влияние тамоксифена на матку проявляется в виде усиления пролиферативных процессов в базальном слое эндометрия. Ткань базального слоя эндометрия отличается довольно слабой и непостоянной реакцией на гормональную стимуляцию, что объясняется крайне малым и индивидуально различающимся присутствием рецепторов эстрогенов. В тех случаях, когда рецепторный аппарат достаточно развит, происходит тканевая реализация воздействия тамоксифена, усиливаются пролиферативные процессы. Выражением этого является утолщение базального слоя эндометрия (рис. 5, на цв. вклейке).

Рис. 5. Гистологическая картина гиперплазии стромального компонента в базальном слое эндометрия.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Необходимо отметить, что при имевшейся до начала антиэстрогенной терапии железистой или железисто-кистозной гиперплазии определяются изменения в виде кистозной атрофии. В эндометрии индуцируется гиперплазия стромального компонента в базальном слое. Именно за счет гиперплазии соединительнотканной стромы поверхность эндометрия относительно гладкая и плотная. В соответствии с результатами морфологического исследования 2-й тип сонограмм регистрировался в постменопаузе у 38 (60,3%) пациенток с атрофией эндометрия и у 5 (7,9%) с железисто-фиброзными полипами эндометрия малых размеров; в перименопаузе у 9 (16,1%) пациенток с простой железистой гиперплазией и у 34 (60,7%) с атрофией эндометрия.

3-й ТИП сонограмм характеризовался следующими изменениями: толщина М-эхо от 5 до 22 мм, структура смешанная, встречаются включения повышенной эхогенности с единичными локусами кровотока или регистрируются немногочисленные локусы кровотока в базальном слое эндометрия, и/или локусы субэндометриального кровотока (рис. 6).

Рис. 6. Допплерограмма 3-го типа у пациентки в перименопаузе. Полип эндометрия на фоне антиэстрогенной терапии.

У пациенток с 3-м типом сонограмм гиперпластические изменения эндометрия были представлены в виде простой и комплексной гиперплазии, железистых и фиброзных полипов эндометрия. По результатам морфологического исследования 3-й тип сонограмм отмечался в постменопаузе у 10 (15,9%) пациенток с железисто-фиброзными полипами эндометрия, в перименопаузе у 12 (21,4%) с железистыми и железисто-фиброзными полипами эндометрия.

Фиброзные и фиброзно-железистые полипы на фоне атрофии эндометрия имели покров из однорядного кубического или упрощенного эпителия, железы мелкие или кистозно-расширенные. В фиброзных полипах отмечались выраженный гиалиноз стромы и осветление цитоплазмы клеток однорядного эпителиального покрова, что нередко наблюдается при гипоэстрогении (рис. 7, на цв. вклейке).

Рис. 7. Гистологическая картина железисто-фиброзного полипа на фоне резко выраженной атрофии эндометрия.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

4-й ТИП сонограмм характеризовался любой толщиной М-эхо, имелись как эхопозитивная, так и смешанная структура, но с умеренно- или выраженным интра- и/или субэндометриальным кровотоком (рис. 8). 4-й тип сонограмм встречался у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и раком эндометрия.

Рис. 8. Допплерограмма и 3D-реконструкция 4-го типа.

Рак эндометрия, развившийся на фоне антиэстрогенной терапии.

Рак эндометрия, развившийся на фоне антиэстрогенной терапии

4-й тип сонограмм был выявлен в постменопаузе у 1 (1,6%) пациентки в постменопаузе и у 1 в перименопаузе, у которых был диагностирован и морфологически подтвержден рак эндометрия (рис. 9, на цв. вклейке) У 1 (1,8%) пациентки в перименопаузе была диагностирована атипическая гиперплазия эндометрия (рис. 10; 11, на цв. вклейке).

Рис. 9. Гистологическая картина аденокарциномы высокой дифференцировки со слабовыраженными признаками гормонального патоморфоза (в виде визуализации и просветления ядер атипического эпителия, выстилающего атипические железы).

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 10. Допплерограмма 4-го типа. Атипическая гиперплазия эндометрия на фоне антиэстрогенной терапии.

Рис. 11. Гистологическая картина атипической гиперплазии эндометрия. Увеличение количества желез, сближение желез «спинка к спинке», ветвление желез, внутрижелезистые эпителиальные мостики.

Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Сопоставляя данные с результатами морфологического исследования соскобов из полости матки, полученных при аспирационной биопсии эндометрия и гистероскопии, выявлена связь между наличием интра- и субэндометриального кровотока и гиперпластическими процессами эндометрия. Повышению информативности аспирационной биопсии эндометрия способствовали допплеровские методики и использование 3D-ангиографии. Необходимость трехмерной визуализации и допплерографии была связана с уточнением максимальной толщины М-эхо и выявлением наиболее васкуляризованных зон. Чувствительность сонографии составила 91,8%.

С внедрением энергетической допплерографии стала доступна визуализация мелких сосудов с низкими скоростями кровотока, что позволяет в полной мере изучить структуру эндометрия на фоне применения антиэстрогенной терапии. Принципиальное отличие энергетического картирования от других допплеровских методик заключается в том, что в его основе лежит оценка не частотного сдвига, а амплитуды эхосигнала, которая отражает плотность эритроцитов в заданном объеме. В нашем исследовании скорости интраэндометриального кровотока при 3-м типе сонограмм были не выше 6 см/с, а при 4-м типе варьировали от 4 до 12 см/с.

Обсуждение

Опираясь на собственный многолетний опыт наблюдения за таким контингентом женщин, можно сделать вывод, что включение допплерографии и 3D-ангиографии позволило детально изучить изменения М-эхо на фоне применения антиэстрогенов и повысить чувствительность и специфичность ультразвукового метода. Все ультразвуковые методы диагностики направлены на выявление злокачественной опухоли эндометрия и атипической гиперплазии эндометрия.

Анализируя полученные результаты, мы попытались выделить основные трудности в диагностике патологии эндометрия на фоне антиэстрогенной терапии:

— не проведено УЗИ органов малого таза до начала лечения тамоксифеном (наличие гиперпластического процесса до приема антиэстрогенов);

— УЗИ проведено только в серой шкале;

— не применен энергетический допплер для оценки низкоскоростного кровотока;

— увеличение М-эхо не за счет гиперпластического процесса, а за счет стромальной гиперплазии кистозно-атрофированного эндометрия;

— неверно измерена толщина М-эхо, а именно включение субэндометриального слоя (неточные измерения из других лечебных учреждений составили около 3%).

Опираясь на предыдущие наши исследования, следует отметить, что в первый год приема тамоксифена преобладает антиэстрогенный эффект этого препарата, далее по мере кумулятивного накопления антипролиферативное действие сменяется агонистическим, эстрогенным влиянием [6, 7].

Заключение

Больные РМЖ, получающие терапию тамоксифеном, требуют проведения тщательного ультразвукового мониторинга за состоянием эндометрия не реже 1 раза в 6 мес, а при увеличении толщины М-эхо более 12 мм необходимы гистероскопия и биопсия эндометрия. У всех пациенток, получающих длительную терапию тамоксифеном, в эндометрии индуцируется гиперплазия стромального компонента в базальном слое, что затрудняет диагностику. По данным наших исследований, информативность сонографии для диагностики состояния эндометрия у пациенток, получающих тамоксифен, составила 95,8%, чувствительность — 98,4% и специфичность — 95,7%. Диагностическая ценность внутриматочного кюретажа крайне низкая (20%) из-за невозможности получения адекватного диагностического материала на фоне гиперплазии стромального компонента эндометрия.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — С.В. Ивашина, Л.А. Ашрафян

Сбор и обработка материала — С.В. Ивашина, Т.А. Моцкобили

Статистическая обработка — О.И. Алешикова

Написание текста — Н.А. Бабаева, С.В. Ивашина, И.Б. Антонова

Редактирование — И.Б. Антонова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.