Поддержание адекватного уровня питания в процессе терапии онкологических заболеваний является важнейшей задачей лечебного процесса. Наряду со сбалансированным суточным рационом питания для повышения переносимости организмом химио- и лучевой терапии (ХТ и ЛТ соответственно), а также улучшения результатов лечения используются специальные пероральные энтеральные смеси (сипинг) и фармаконутриенты — питательные вещества, которые, помимо пластических и энергетических эффектов, обладают фармакологическими свойствами. К ним относятся L-глутамин и омега-3-жирные кислоты, обладающие клинически доказанными защитными эффектами в условиях метаболического стресса, сопровождающего онкологические заболевания.

Был выполнен аналитический обзор результатов исследований последних 20 лет клинического применения высокоэнергетических высокобелковых пероральных питательных смесей и фармаконутриентов в рамках Международных рекомендаций ESPEN с целью профилактики и лечения ряда осложнений (мукозиты, эзофагиты, энтериты) ХТ и ЛТ у онкологических пациентов.

Метаболизм глутамина при онкологических заболеваниях

L-глутамин —это самая распространенная аминокислота в плазме крови, которая депонируется в мышцах и выполняет целый ряд важных функций, включая синтез белков и выработку энергии. Являясь условно незаменимой аминокислотой, она синтезируется в организме и поступает с пищей. L-глутамин является источником азота для внутриклеточного метаболизма, поддержания интегративной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), иммунитета и мышечной деятельности [1, 2]. Глутамин — наиболее предпочтительный источник энергии для лимфоцитов и энтероцитов ЖКТ [3, 4], способствует формированию защитного кишечного барьера при проникновении в организм инфекции, а также играет центральную роль во внутриклеточном метаболизме и является источником азота для мышц и других тканей в большей степени, чем другие аминокислоты [5, 6].

Хотя глутамин наиболее распространенная аминокислота в плазме крови (~20%), в условиях катаболических процессов при ХТ и ЛТ его количество становится недостаточным. Поскольку снижение массы тела и саркопения (потеря мышечной массы) типичны для пациентов онкологического профиля [7—10], то течение онкологического процесса в большинстве случаев сопровождается дефицитом глутамина. Снижается также количество белка, который осуществляет транспортную, метаболическую и ферментную функции.

Мукозиты полости рта — оральные мукозиты (ОМ), эзофагиты и энтериты при проведении ХТ и ЛТ характеризуются воспалением и изъязвлением слизистой оболочки полости рта, нарушением абсорбции питательных веществ в кишечнике. Как отмечено в статье Е.В. Полевиченко [11]: «Мукозит — объединяющий термин для воспалительных (эритематозных и эрозивно-язвенных) поражений слизистой оболочки рта, глотки, пищевода и в целом ЖКТ в результате противоопухолевого лечения. Мукозиты и энтериты существенно повышают расходы на лечение, так как увеличивают продолжительность госпитализации, потребность в нутритивной поддержке и медикаментах». Они могут привести к летальному исходу: косвенно — в результате тяжелой нутритивной недостаточности и ее осложнений либо непосредственно — вследствие сепсиса. ОМ, эзофагиты и энтериты могут развиваться в результате системной (особенно высокодозной) ХТ и ЛТ [12—14] при раке головы и шеи [15, 16]. ОМ — наиболее частая проблема, наблюдающаяся у 20—40% пациентов, получающих стандартную ХТ при солидных опухолях, у 80% пациентов, получающих высокодозную ХТ перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, а также у всех пациентов при проведении ЛТ при раке головы и шеи [17—19]. Такие проявления весьма болезненны и в ряде случаев требуют использования опиатных анальгетиков [20, 21]. Интенсивные боли в области рта и пищевода, связанные с поражениями слизистой оболочки, наряду с энтеритами в ЖКТ приводят к нарушению процесса усвоения нутриентов, сопровождающемуся потерей массы тела и снижением устойчивости к инфекции [22, 23], падением качества жизни [20, 21, 24] на 25—30% по традиционным шкалам. Во многих случаях это требует использования зондового или парентерального питания [25]. Параллельно затрудняется поддержание гигиены полости рта. Изъязвление слизистой оболочки полости рта служит причиной вторичной инфекции, которая ведет к бактериемии у пациентов со сниженным иммунитетом в процессе ХТ. Из-за этого возрастает стоимость лечения за счет использования болеутоляющих средств, специальных нутритивных смесей, антибиотиков, а в ряде случаев возникает потребность в госпитализации. С другой стороны, выраженные ОМ вынуждают лечащего врача снижать дозы ХТ и ЛТ или полностью прекращать ХТ и ЛТ, что резко уменьшает эффективность лечения [26, 27].

Патогенез ОМ имеет сложный и многофакторный характер [26, 27]. Первичным этиологическим фактором является прямое поражение слизистой оболочки различных отделов ЖКТ (мукозиты, стоматиты, эзофагиты, энтериты) в ходе ХТ и ЛТ. Вследствие этого возникает воспаление, приводящее к выбросу цитокинов и других продуктов повреждения клеток. В местах повреждений поселяются различные бактерии, формируя очаги инфекции с последующим распространением по всему организму в течение нескольких недель после проведения ЛТ и ХТ. Усиливающиеся катаболические процессы снижают эффективность лечения. Поэтому одна из задач врача-онколога — предупреждение данных явлений, что повышает эффективность каждого цикла ЛТ и ХТ.

Глутамин как компонент поддерживающей терапии онкологических заболеваний

В последние годы выполнен ряд исследований по оценке эффективности перорального приема глутамина в предупреждении и лечении ОМ и других воспалительных явлений в ЖКТ у различных популяций онкологических пациентов в амбулаторных условиях. Межнациональная ассоциация поддерживающей терапии в онкологии (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) и Международное общество по лечению онкологических заболеваний полости рта (International Society of Oral Oncology) (MASCC/ISOO) недавно опубликовали систематические обзоры применения различных методов лечения ОМ и практические клинические рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины [19, 20, 25, 28], в которых рассматривается роль глутамина. В ряде исследований [29, 30] доказано, что у пациентов, получающих одновременно ХТ и ЛТ при раке головы и шеи, пероральный прием глутамина значительно снижает риск развития и выраженность ОМ. Кроме того, отмечено снижение длительности ОМ (с 9,2 до 6,6 дня) и выраженности сопутствующих болей, а также местное положительное действие на слизистую оболочку полости рта и пищевода.

Имеется также ряд исследований [31, 32], свидетельствующих в пользу использования различных форм глутамина для профилактики и лечения ОМ, эзофагитов и энтеритов в других группах онкологических пациентов, включая пациентов с солидными опухолями и случаи аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT).

В целом полученные результаты подтверждают эффективность перорального приема глутамина в отношении предупреждения и лечения осложнений со стороны слизистой оболочки ЖКТ при проведении ХТ и ЛТ у онкологических пациентов. Такой вывод поддерживается исследованием, в котором глутамин применялся местно в виде раствора для орошения полости рта без его последующего проглатывания и оказывал отчетливое положительное действие в плане снижения выраженности и продолжительности ОМ [33].

Механизмы действия и биодоступность глутамина как средства профилактики осложнений ХТ и ЛТ

Для защиты иммунной системы и барьерной функции кишечника необходимо поддерживать функцию нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. В этом отношении глутамин является «топливом» для лейкоцитов, он поддерживает интегративную функцию слизистой оболочки кишечника и препятствует проникновению через нее патогенных микроорганизмов [2, 34].

Устойчивость восстановления лимфоцитов, оцениваемая по количеству этих клеток после первого цикла ХТ, является положительным прогностическим признаком эффективности лечения ряда онкологических заболеваний, таких как острый лимфобластный лейкоз, остеосаркома, саркома Юинга и рабдомиосаркома [35, 36]. Оптимальная нутритивная поддержка, включающая пероральный прием глутамина как источника энергии для лимфоцитов, ускоряет восстановление лимфоцитов и снижает токсические эффекты ХТ и ЛТ в отношении ЖКТ [37].

С другой стороны, в снижении интоксикации избыточными свободными радикалами во время проведения ХТ (например, доксорубицином или циклофосфамидом) и ЛТ под влиянием глутамина могут принимать участие внутриклеточные антиоксидантные глутатионовые механизмы. Сам глутамин является субстратом для синтеза глутатиона и повышает устойчивость клеток слизистой оболочки кишечника к повреждающему действию свободных радикалов при ХТ и ЛТ [38, 39]. Более того, комбинация глутамина с дисахаридами снижает уровень цитокинов в здоровых клетках и увеличивает количество проапаптозных протеинов в опухолевых клетках [40]. Таким образом, глутамин селективно улучшает устойчивость клеток организма и уменьшает воспаление при одновременном снижении устойчивости опухолевых клеток к ХТ и ЛТ, что повышает переносимость противоопухолевой терапии. Кроме того, на фоне приема глутамина у пациентов онкологического профиля с саркопенией наблюдается меньшее количество осложнений и повышается выживаемость [7, 8, 10]. Эти факты подчеркивают важность энтерального питания с фармаконутриентами, в частности приема глутамина, для поддержания мышечной массы в условиях катаболических онкологических процессов.

Пероральный прием глутамина ослабляет проявления энтеритов и диареи при проведении ХТ, увеличивает уровень глутатиона в тканях, в частности сердца [39, 40], снижая одновременно активность глутаминазы и глутатиона в опухолевых клетках и усвоение ими глутамина [34, 38]. Например, ХТ иринотеканом часто вызывает длительные энтериты в области тонкого кишечника. Сочетанная терапия иринотеканом, глутамином и углеводами (дисахаридами) значительно снижает продолжительность (с 9,2 до 6,6 дня) и выраженность (на 32%) энтеритов при проведении ХТ и ЛТ, а иногда полностью их купирует [14].

Безопасность глутамина при лечении онкологических заболеваний

Использование глутамина, с точки зрения FDA, официально признано безопасным (Generally Recognized as Safe — GRAS). FDA подтвердило, что в условиях катаболических процессов, развивающихся при ХТ и ЛТ онкологических заболеваний, целесообразно использование высокобелковой диеты с повышенным потреблением глутамина (10 г в день) [41]. Несоблюдение этих рекомендаций не только ведет к снижению эффективности лечения, но и ухудшает общее самочувствие [42], ведет к развитию саркопении, лимфопении и меньшей выживаемости [7, 8, 43]. Адекватной дозой глутамина считается суточное потребление 10—20 г в день, но в некоторых случаях особенно выраженной реакции на ХТ и ЛТ может потребоваться увеличение дозы до 20—40 г в день [41]. Исследования научной группы под руководством S. Klimberg подтвердили вывод о том, что курсовой прием глутамина снижает токсичность ХТ и ЛТ, уменьшает катаболические процессы в опухолях и улучшает выживаемость.

Особенности препарата глутамин плюс как средства адъювантной терапии и профилактики осложнений ХТ и ЛТ онкологических заболеваний

Глутамин плюс представляет собой специализированный препарат для перорального энтерального питания с высоким содержанием глутамина (10 г в одном саше). В 100 г содержится 360 ккал; глутамин — 44,8 г; жиры — 0; углеводы (мальтодекстрин) — 42,7 г; пищевые волокна — 5,4 г; цинк — 15 мг; селен — 220 мкг; бета-каротин — 7,4 мг; витамин E — 370 мг; витамин C — 1100 мг. В 1 саше содержится 22,4 г порошка, который перед употреблением разводится в 200 мл воды или сока. Полученный раствор используется в течение суток.

Наличие в составе глутамина плюс углеводов не только улучшает вкус напитка, но и усиливает эффективность глутамина в отношении ОМ, эзофагитов и энтеритов, возникающих при проведении ХТ и ЛТ, ускоряет абсорбцию глутамина [32, 44].

Включение в состав смеси селена и цинка обусловлено рядом клинических данных. Селен — незаменимый микроэлемент, обозначаемый как канцеропротективный агент, все чаще применяющийся при адъювантной терапии рака [45, 46]. Основная задача введения в состав глутамина плюс селена — редуцировать побочные эффекты ХТ и ЛТ. В этом плане он является синергистом глутамина. Типичная схема назначения селена — 100—300 мкг в день. Доказательства онкозащитных свойств селена были впервые получены при сравнении в США цифр смертности в регионах с высоким и низким содержанием селена, а также путем корреляции уровней смертности от рака в разных странах с различным содержанием селена в пище. Дальнейшие доказательства защитных свойств селена получены в контролируемых исследованиях, результаты которых обобщены в обзоре G. Schrauzer [46]. Показано, что низкий уровень селена в плазме (в более поздних исследованиях — низкий уровень селенопротеина Р) является индикатором увеличения риска развития онкологических заболеваний, в частности рака легкого, желудка и простаты. Онкологические пациенты имеют, как правило, субнормальный уровень селена в крови и признаки усиления перекисного окисления липидов. Роль цинка как противоопухолевого микроэлемента хорошо отражена в аналитическом обзоре D. Skrajnowska и B. Bobrowska-Korczak [47]. Человеческий организм не может создавать запасы цинка, в то время как его дефицит при патологических состояниях, включая онкологию, развивается быстро. Многие эпидемиологические исследования показали связь между низким содержанием цинка в диете и частотой развития онкологических заболеваний. Противоопухолевый эффект соединений цинка связывают с его положительным регуляторным влиянием на иммунную систему. Однако анализ показывает, что спектр действия цинка при онкологических заболеваниях более широк: влияние на иммунную систему, факторы транскрипции, клеточную дифференциацию и пролиферацию, синтез ДНК и РНК, активацию и ингибирование ферментов, стабилизацию клеточных структур и мембран.

Включение в состав глутамина плюс витаминов с антиоксидантными свойствами (бета-каротина, E и C) также обусловлено результатами многочисленных клинических и экспериментальных исследований их роли в развитии онкологических заболеваний и адъювантной терапии рака [48].

Сочетание глутамина с высокобелковыми энергетическими смесями как метод нутритивной поддержки онкологических пациентов

Современные рекомендации ESPEN [49] по энтеральному питанию (нутритивной поддержке) онкологических больных включают:

1. Повышенное содержание калорий (30 ккал на 1 кг массы тела в сутки) и белка (1,5 г на 1 кг массы тела в сутки). При некоторых видах онкологических заболеваний метаболические процессы могут служить причиной ситуации, известной как гиперметаболизм. При этом идет интенсивный распад собственных белков организма, активно используются жиры и углеводы для получения энергии. Эти факторы требуют повышения количества белка и калорий для поддержания нормальных функций организма. Применение высокобелковых высокоэнергетических смесей в виде сипинга позволяет снизить частоту и выраженность осложнений ХТ и ЛТ (мукозиты, эзофагиты, энтериты); уменьшить выраженность тошноты и рвоты, гематологическую токсичность противоопухолевых препаратов; улучшить иммунный статус и фармакоэкономические показатели; сократить длительность ХТ и ЛТ при увеличении эффективности ХТ и ЛТ.

2. Наличие омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (омега-3-ПНЖК). Источником таких жирных кислот является рыбий жир. Антиканцерогенное действие омега-3-ПНЖК объясняется различными механизмами. Они тормозят превращение арахидоновой кислоты в простагландины, которые стимулируют рост опухолей; ингибируют активность циклооксигеназ, липоксигеназ, протеинкиназ и фосфолипаз — ферментов, способствующих опухолевой трансформации. Одним из главных механизмов онкопрофилактического действия омега-3-ПНЖК является их способность конкурентно замещать омега-6-ПНЖК в мембранах клеток и метаболических путях. Эффективность этого класса соединений показана в послеоперационном периоде при опухолях различной локализации и генеза — пищевода, желудка, кишечника, поджелудочной железы, генерализованных злокачественных опухолях [50, 51]. Особый интерес в плане нутритивной поддержки онкологических больных вызывает способность энтеральных смесей, содержащих омега-3-ПНЖК, с одной стороны, усиливать противоопухолевую активность ХТ и ЛТ, с другой — уменьшать негативные последствия такого воздействия на здоровые ткани. Как известно, радиационная терапия теоретически оказывает прямое воздействие на злокачественные клетки, в то же время негативно влияет и на здоровые ткани, в частности на тонкий кишечник и печень [52—54]. В клинической практике наиболее часты абдоминальные повреждения слизистой оболочки кишечника [54]. Сходные изменения, хотя и клинически менее выраженные, наблюдаются в печени. В работе K. Kotzampassi и соавт. [55] исследовалось влияние омега-3-ПНЖК (в составе препарата суппортан) на гемодинамику печени и ее микроскопические изменения в результате воздействия ионизирующего излучения. Подтверждено защитное действие омега-3-ПНЖК в отношении нарушений микроциркуляции, вызываемых ионизирующим излучением, замедление повреждений и дегенерации печеночных клеток и сосудов. С другой стороны, омега-3-ПНЖК усиливают токсическое действие ЛТ в отношении злокачественных клеток. Как показано в работе F. Cai и соавт. [56], эмульсия рыбьего жира усиливает токсичность ЛТ в отношении колоректального рака. В методических рекомендациях ESPEN (J. Arends и соавт., 2016) прямо указывается, что применение эйкозапентаеновой кислоты является безопасным в отношении гемостаза, приводит к прогнозируемым изменениям состава эйкозаноидов, способствует улучшению функции печени и поджелудочной железы, снижает выраженность иммуносупрессии, вызванной проведением в послеоперационном периоде ХТ и ЛТ. Также отмечена достоверно меньшая длительность пребывания пациентов в стационаре.

Оптимальным препаратом для перорального энтерального питания пациентов онкологического профиля является высокобелковая смесь суппортан напиток, специально разработанная с учетом нутриционных потребностей таких пациентов. Эта питательная смесь в наибольшей степени отвечает рекомендациям ESPEN [49], поскольку содержит на 100 мл 150 ккал, максимальное количество белка (10 г, 27% энергии), повышенное содержание жиров — 6,7 г (40% энергии), уменьшенное содержание углеводов — 11,6 г (31% энергии), пищевые волокна и полный спектр витаминов и микроэлементов. Клиническая эффективность напитка суппортан доказана у следующих категорий пациентов [57—61]:

1. Пациенты в периоперационном периоде, имеющие белково-энергетическую недостаточность, сниженный индекс массы тела или потерю за последние 6 мес >10% исходной массы и гипопротеинемию. Применение высокоэнергетической высокобелковой смеси на первом этапе нутритивной поддержки позволило провести коррекцию гипопротеинемии и увеличить массу тела. Эффективная суточная доза напитка суппортан (сипинг) составила 400 мл (600 ккал). Средняя прибавка массы тела в течение 10—12 дней составила 1—1,5 кг.

2. Онкологические пациенты, перенесшие оперативное вмешательство и находящиеся на амбулаторном наблюдении, с недостаточностью питания при сниженном потреблении белка и энергии. Напиток суппортан назначался 5 раз в день по 100 мл между приемами пищи в течение 2—3 нед.

Таким образом, коррекция нутритивного статуса онкологических пациентов с выявленной недостаточностью питания или риском ее развития является важнейшей задачей адъювантной терапии, которая повышает эффективность лечения и прогноз заболевания. Комбинированное курсовое пероральное энтеральное питание смесями с высоким содержанием белка и омега-3-ПНЖК (суппортан напиток) в сочетании с фармаконутриентами (глутамин плюс) в качестве нутритивной поддержки является эффективным и безопасным методом адъювантной терапии онкологических больных, подвергающихся оперативному лечению, а также при ЛТ и ХТ. На этом фоне снижается выраженность и продолжительность мукозитов, эзофагитов и энтеритов как осложнений ХТ и ЛТ. Эта комбинация позволяет улучшить нутритивный статус, повысить иммунную функцию, качество жизни пациентов, оказать защитное действие в отношении органов и систем организма. С точки зрения организации лечебного процесса, комбинация высокобелкового сипинга с омега-3-ПНЖК в сочетании с препаратами глутамина способствует улучшению фармакоэкономических показателей, снижая частоту госпитализаций больных, время пребывания в ОРИТ и клинике в целом, а также количество осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.