Десмоидные фибромы (синоним – агрессивный фиброматоз) (ДФ) представляют собой мезенхимальные опухоли, развивающиеся из дифференцированных фибробластов с содержанием избыточного количества коллагеновых волокон. ДФ встречаются относительно редко, составляя 0,03% от всех новообразований и 3% от всех опухолей мягких тканей [1]. Частота не превышает 2—4 случая на 1 000 000 населения. ДФ чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, в основном у молодых людей в возрасте от 25 до 35 лет [2].

В современной классификации ДФ выделяют экстраабдоминальные опухоли (локализуются на голове, шее, конечностях, плечевом поясе, грудной стенке, поясничной области), абдоминальные (в мягких тканях передней брюшной стенки), интраабдоминальные, исходящие из мезенхимальных структур брыжейки кишки, забрюшинного пространства и малого таза, а также мультифокальные [3].

Хирургический метод традиционно является основным в лечении Д.Ф. Частота рецидивов, по данным разных авторов [4—6], составляет 30—40%. Консервативные методы включают лучевую терапию, химиотерапию, гормонотерапию, нестероидные противовоспалительные средства, таргетную терапию [7, 8]. Редкость Д.Ф. в популяции ограничивает возможности проведения клинических исследований, в связи с чем методы лечения, особенно консервативного лекарственного, остаются до настоящего времени малоизученными.

Среди различных вариантов химиотерапии при ДФ наиболее часто используют сочетание винбластина или винорелбина с метотрексатом, а также антрациклины.

Цель настоящего исследования — анализ эффективности схемы доксорубицин+дакарбазин в лечении пациентов с нерезектабельными ДФ туловища и конечностей.

Настоящее исследование проводили в течение 5 лет (с 2013 по 2018 г.) в отделении онкоортопедии отдела хирургического лечения опухолей центральной нервной и костно-мышечной систем Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России.

За указанный период времени лечение прошли 73 пациента с первичными и рецидивными ДФ экстраабдоминальной локализации. Среди них у 40 больных выполняли хирургическое лечение и оценивали возможности использования реконструктивно-пластических операций, а также дополнительного лекарственного лечения при нерадикальных операциях. У 33 пациентов по результатам обследования опухоль была признана нерезектабельной, в этом случае применяли различные варианты консервативного лекарственного лечения. Эффективность антиэстрогенной гормонотерапии в качестве самостоятельного метода лечения оценили у 14 пациентов, химиотерапии по схеме винбластин+метотрексат — у 16 больных, винорелбин+ метотрексат — у 16 пациентов, доксорубицин+дакарбазин — у 7 больных, иматиниб — у 4 пациентов. Учитывая длительный период накопления клинического материала (5 лет), в ряде случаев у одного и того же пациента использовали различные варианты лечения, поэтому суммарно число больных в группах не совпадает с общим числом больных, получавших лечение.

Выбор варианта лекарственной терапии нерезектабельных ДФ экстраабдоминальной локализации зависел от локализации и размеров опухоли, выраженности болевого синдрома, степени функциональных нарушений.

Показаниями к назначению химиотерапии по схеме доксорубицин+дакарбазин являлись прогрессирование на фоне или после применения винбластина и метотрексата, гормонотерапии, а также необходимость получить клинический ответ в более короткие сроки. Во всех случаях опухоль располагалась в непосредственной близости от сосудисто-нервных пучков и вызывала выраженный болевой синдром.

Доксорубицин применяли в дозе 30 мг/м² в 1-й и 2-й дни курса, дакарбазин — по 250 мг/м² в 1, 2, 3, 4-й дни. Перерыв между курсами составлял 21 день или 28 дней. В связи с возможной кардиотоксичностью доксорубицина пациентам перед началом лечения и на фоне терапии проводили мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы методами электрокардиографии и эхокардиографии. Динамику размера опухолевых узлов оценивали по данным КТ или МРТ через 2—3 курса, затем после окончания лечения, далее 1 раз в 3 мес в течение 1 года, затем 1 раз каждые 6 мес.

В оценке ответа опухолей мягких тканей на консервативное лечение в настоящее время используется шкала RECIST 1.1 2009 г. [9]. При оценке эффективности консервативного лечения ДФ в настоящей работе на основании ранее проведенных в институте исследований критерии были изменены: уменьшение размера опухолевого узла на 10% от максимального расценивали как частичный ответ, в остальном критерии совпадали со шкалой RESIST [10].

Общая характеристика 7 пациентов, получавших химиотерапию по схеме доксорубицин+дакарбазин, представлена в табл. 1.

Возраст пациентов варьировал от 16 до 46 лет, медиана составила 32 года. Среди больных было 6 женщин и 1 мужчина. У 4 пациентов опухоль локализовалась в мягких тканях плечевого пояса и верхней конечности, у 2 больных — в нижних конечностях и у 1 — в мягких тканях грудной стенки. Терапию первой линии использовали у 3 больных, в остальных случаях ранее проводили лучевую терапию, гормонотерапию, химиотерапию с применением винбластина и метотрексата. У всех пациентов прогрессирование ДФ перед началом лечения было подтверждено данными МРТ.

Непосредственные результаты консервативного лечения с использованием химиотерапии по схеме доксорубицин + дакарбазин представлены в табл. 2.

Случаев полной резорбции опухоли на фоне проводимого лечения отмечено не было. Стабилизация опухолевого процесса зафиксирована у 3 пациентов, частичный ответ достигнут также у 3 больных.

Прогрессирование процесса по данным контрольного обследования после 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ) диагностировано у пациентки 23 лет с рецидивом ДФ мягких тканей ягодичной области с распространением в малый таз и подрастанием к крестцу. В связи с размерами и локализацией опухоли проведение хирургического лечения и лучевой терапии было признано невозможным. Пациентке назначена симптоматическая обезболивающая терапия.

Частота клинической эффективности (частичный ответ и стабилизация) составила 86%. Среди побочных эффектов наблюдались явления гастроинтестинальной токсичности 2—3-й степени, алопеция.

Пациенты со стабилизацией или частичным ответом (n=6) прослежены в период от 6 до 108 мес. Медиана времени наблюдения составила 19 мес. Через 6 мес после окончания химиотерапии у 1 пациента отмечено прогрессирование процесса, что потребовало возобновления лекарственного лечения и ему была назначена терапия иматинибом (лучевая терапия проводилась ранее). У остальных 5 пациентов отрицательной динамики в виде увеличения размеров опухолевых узлов или нарастания болевого синдрома в сроки наблюдения от 6 до 108 мес зафиксировано не было (см. рисунок).

Срок наблюдения 9 мес без признаков прогрессирования.

Согласно гистологической классификации ВОЗ, ДФ относят к промежуточному типу фибробластических/миофибробластических опухолей, которые характеризуются агрессивным местным ростом и неспособностью к метастазированию [11]. Несмотря на отсутствие морфологических признаков злокачественности, при ДФ может наблюдаться тяжелое клиническое течение, когда опухоли многократно рецидивируют после хирургического удаления, иногда достигают огромных размеров и при ряде локализаций являются причиной летального исхода [12].

ДФ могут развиваться из мышечно-апоневротических структур практически любой анатомической области тела, включая брюшную и грудную стенку, конечности, шею, малый таз, в ряде случаев наблюдается мультифокальный рост опухолей [13]. Экстраабдоминальная локализация является преобладающей и составляет 68%, далее по частоте следуют абдоминальные ДФ (12%), интраабдоминальные (4%) и мультифокальные (3%) [10].

Настоящее исследование было посвящено совершенствованию методов лечения экстраабдоминальных ДФ, включая хирургический метод для резектабельных опухолей и системное лекарственное лечение для нерезектабельных ДФ.

Вопрос о том, при каких параметрах ДФ (размеры, локализация, вовлечение сосудисто-нервных пучков) опухоль следует считать резектабельной, является достаточно сложным. С одной стороны, как и для сарком мягких тканей, конечной целью операции является достижение границы R0. С другой — в отличие от сарком прогрессирование и рецидивы экстраабдоминальных ДФ не приводят к летальному исходу, поэтому важно сохранение функции и не всегда оправдан радикализм, приемлемый для злокачественных опухолей мягких тканей. Размер опухоли однозначно не отражает резектабельность, многое зависит от локализации опухоли и соотношения с прилежащими анатомическими структурами.

Все авторы сходятся во мнении, что при планировании хирургического лечения ДФ важным фактором является сохранение качества жизни больного, поэтому следует максимально ограничить выполнение калечащих операций. В настоящем исследовании ампутации конечностей не планировали и не производили.

За период выполнения работы с 2013 по 2018 г. среди 73 больных с экстраабдоминальной локализацией ДФ лишь 40 (55%) пациентов были отобраны для хирургического лечения. В остальных случаях (n=33, 45%) даже с учетом возможности проведения различных вариантов реконструктивно-пластических операций и наличия в арсенале адъювантной терапии выполнение операции признано нецелесообразным, такие пациенты составили группу с нерезектабельными ДФ.

В настоящее время существует несколько основных направлений в лекарственном лечении нерезектабельных ДФ, основными из которых являются антиэстрогенная гормонотерапия, применение НПВС, ингибиторов тирозинкиназы, а также различных схем полихимиотерапии.

Техасским институтом разработаны рекомендации по лекарственному лечению ДФ [14]. Согласно данным рекомендациям, метод выбора схемы лечения зависит прежде всего от необходимости получить клинический ответ в кратчайшие сроки. При Д.Ф., которые не влияют на качество жизни пациента, в случае, если они являются бессимптомными, стоит прибегнуть к выжидательной тактике. При наличии умеренно выраженной симптоматики лекарственное лечение необходимо начинать с менее токсичных схем, включающих гормональные препараты или НПВС. Контроль лечения проводится каждые 3 мес и в случае прогрессирования можно сменить препараты на ингибиторы тирозинкиназы, при их неэффективности стоит рассмотреть вопрос о проведении ПХТ, дистанционной лучевой терапии или о включении пациента в протокол клинического исследования.

При наличии симптомов, влияющих на качество жизни пациента, а также при локализации опухоли вблизи важных анатомических структур необходимо начинать лечение хотя и с более токсичных схем, но при применении которых ожидается быстрый ответ. В качестве препаратов первой линии в данном случае могут быть использованы следующие режимы ПХТ: винбластин+метотрексат еженедельно в течение 12 мес или доксорубицин+дакарбазин 6 курсов. Так как последняя схема является более токсичной, предпочтение отдается первой. Контроль эффективности лечения также проводится каждые 3 мес. При отсутствии признаков прогрессирования опухолевого процесса лечение необходимо продолжить до установленных сроков. Если в результате проведенной терапии достигнут полный или частичный ответ, пациент остается под динамическим наблюдением. В случае стабилизации процесса или прогрессирования необходимо рассмотреть возможность использования других вариантов лечения. Возможна смена режима ПХТ. Проведение дистанционной лучевой терапии рассматривается в том случае, если ранее этот метод не применялся. Дополнительным вариантом лечения являются гормонотерапия, применение НПВС или ингибиторов тирозинкиназы.

Основанием для использования схем ПХТ, включающих доксорубицин, послужило гистологическое сходство ДФ с высокодифференцированными фибросаркомами. По данным литературы, эффективность таких вариантов ПХТ сопоставима, а в ряде случаев и выше, чем при саркомах мягких тканей [15, 16].

В настоящем исследовании системное лекарственное лечение с применением антрациклинов проводили 7 пациентам с экстраабдоминальной локализацией ДФ, тяжелым клиническим течением, болевым синдромом, прогрессированием после ранее проведенной лучевой терапии, гормонотерапии, химиотерапии винбластином и метотрексатом. Приоритетной задачей в лечении этих больных было достижение максимального эффекта в относительно короткие сроки. Химиотерапия по схеме доксорубицин+дакарбазин оказалась неэффективной и отмечено прогрессирование лишь в 1 из 7 случаев. Частота клинической эффективности составила 86%. Полного ответа не зарегистрировано ни у одного больного. У 6 пациентов наблюдалась стабилизация или частичный ответ с последующей стабилизацией. Через 6 мес после окончания химиотерапии установлен еще 1 случай прогрессирования, у остальных 5 пациентов отрицательной динамики в сроки наблюдения от 6 до 108 мес зафиксировано не было.

На первый взгляд, существенным недостатком исследования является малое число пациентов, однако в настоящее время опыт других клиник в лекарственном лечении нерезектабельных ДФ из-за редкости опухолей также крайне ограничен, при этом обращает на себя внимание большой период времени, потребовавшийся для накопления клинического материала (табл. 3).

В 2012 г. французская группа (French Sarcoma Group) по лечению сарком опубликовала результаты наиболее крупного исследования по эффективности химиотерапии при рецидивных и/или нерезектабельных ДФ. В период с 1993 по 2010 г. 62 пациента получали различные варианты химиотерапии, ПХТ проводили у 44 (71%) больных, один препарат использовали у 18 (29%) пациентов. Химиотерапию антрациклинами получали 13 больных: месна, адриамицин, ифосфамид, дакарбазин (n=9), доксорубицин+дакарбазин (n=3), доксорубицин (n=1). Другие режимы химиотерапии включали: метотрексат+ винбластин (n=27), этопозид+циклофосфамид в метрономном режиме (n=4), винорелбин (n=6), другие препараты (n=5). В группе антрациклинов частичный ответ установлен у 7 (54%), стабилизация — у остальных 6 (46%). Частота объективного ответа была статистически значимо выше в группе больных, получавших антрациклины, по сравнению с пациентами, леченными остальными схемами, 54% против 12% (р=0,0011). В то же время гематологическая токсичность 3—4-й степени чаще наблюдалась в группе антрациклинов в сравнении с другими препаратами — 31% против 10% (р=0,06) [17].

Данные о более высокой эффективности антрациклинов при ДФ в сравнении с другими схемами химиотерапии сообщали и другие авторы ранее (De Camargo и соавт., [18]). М. Gega и соавт. [19] в проспективном исследовании оценивали эффективность доксорубицина и дакарбазина у 7 пациентов с нерезектабельными ДФ, ассоциированными с синдромом Гарднера. Частота клинического ответа составила 100% (7/7), полного ответа — 43% (3/7). В исследовании S. Patel и соавт. [20] 12 больных получили 5 курсов ПХТ доксорубицином в дозе 60—90 мг/м² и дакарбазином в дозе 750—1000 мг/м². Прогрессирование отмечено у 3 человек, стабилизация — у 2. ДФ полностью резорбировалась у 2 пациентов, у 5 наблюдалась частичная резорбция. Н. Lynch и соавт. [21] описали лечение 2 пациентов с интраабдоминальными ДФ доксорубицином в дозе 90 мг/м² и дакарбазином 900 мг/м². В обоих случаях наблюдалась полная резорбция опухоли.

Х. Liu и соавт. [22] в своем исследовании оценивали эффективность комбинации доксорубицина и талидомида. Представлены результаты лечения 15 пациентов. Частичный ответ достигнут в 5 случаях, стабилизация — в 8 и прогрессирование зарегистрировано у 2 больных. Частота клинической эффективности составила 87%. Основными проявлениями токсичности стали нейтропения у 60% пациентов и лейкопения у 33% больных. Авторы делают вывод о высокой эффективности данной схемы лечения.

С целью снижения токсичности лечения ряд ученых предприняли попытку использования липосомального доксорубицина у пациентов с ДФ и получили хорошие результаты. В работе G. Wehl и соавт. [23] 4 пациента (из них 3 ребенка) получали липосомальный доксорубицин, признаков прогрессирования не наблюдали ни у одного из больных, у 3 пациентов отмечена частичная резорбция, у 1 — стабилизация размеров ДФ.

А. Constantinidou и соавт. [24] наблюдали клинический ответ при использовании липосомального доксорубицина у 4 из 11 пациентов и стабилизацию у остальных 7 больных. В работе Р. Ananth и соавт. [25] ретроспективно оценивали эффективность применения липосомального доксорубицина у 5 детей. Полного ответа не наблюдалось ни в одном случае, у всех 5 детей установлена стабилизация, при этом отмечена более низкая токсичность в сравнении с обычным доксорубицином.

Таким образом, результаты проведенного исследования и анализ публикаций по данной теме позволяют сделать вывод о высокой эффективности химиотерапии с использованием доксорубицина и дакарбазина в лечении нерезектабельных десмоидных фибром экстраабдоминальной локализации, однако применение антрациклинов оправдано лишь при неэффективности менее токсичных вариантов терапии, а также при агрессивном течении заболевания.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Я.А.В., Н.О.В., К.В.Ю.

Сбор и обработка материала — Я.А.В., К.А.К.

Статистическая обработка — Я.А.В.

Написание текста — Я.А.В.

Редактирование — Б.Л.В., С.И.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

https://doi.org/10.1002/pbc.26375

Сведения об авторах

Ядрина А.В. — https://orcid.org/0000-0002-7944-3108; e-mail: anna_16.06@mail.ru

Болотина Л.В. — https://orcid.org/0000-0003-4879-2687

Новикова О.В. — https://orcid.org/0000-0002-9247-8321

Карпенко В.Ю.— https://orcid.org/0000-0002-8280-8163

Бычкова Н.М. — https://orcid.org/0000-0002-5177-2612

Кострыгин А.К. — https://orcid.org/0000-0003-1840-8111

Сыченкова И.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-0350-578X

Автор, ответственный за переписку: Ядрина А.В. — e-mail: anna_16.06@mail.ru