В настоящее время накоплено большое количество научной информации о том, что экзогенные и эндогенные опиоиды могут оказывать влияние на процесс роста и прогрессирования злокачественных новообразований [1, 2]. Основной мишенью для действия опиоидов является μ1-опиоидный рецептор (OPRM1), который выявляется в ЦНС и некоторых периферических тканях, но может быть в высокой концентрации представлен и на мембранах опухолевых клеток [3, 4]. Клетки рака активно синтезируют медиаторы воспаления (TNFα, IL-1, IL-6 и др.), которые также способствуют усилению экспрессии гена OPRM1 [5].

Генетически детерминированные изменения данного рецептора могут влиять на его структуру, функцию и биологические эффекты при контакте с лигандом — эндогенным опиоидом или наркотическим анальгетиком. Последний факт имеет особое значение, поскольку агонисты OPRM1 (морфин, фентанил, тримеперидин и др.) составляют основу периоперационной аналгезии и лечения хронической боли в онкологии [6], а их влияние на результаты лечения данной категории пациентов широко обсуждается в литературе [1, 2, 4, 7].

Наиболее изученным и клинически значимым вариантом мутации гена OPRM1 является однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism — SNP) 118A>G, который сопровождается заменой аденина (А) на гуанин (G) в 118-й позиции нуклеотидной последовательности.

Целью настоящего обзора является анализ современных научных данных о роли OPRM1 и его SNP 118A>G у пациентов с онкологическими заболеваниями.

OPRM1 относится к семейству G-протеин-ассоциированных рецепторов и состоит из внеклеточной N-терминали, семи трансмембранных спиралей, трех экстра- и интрацеллюлярных петель и внутриклеточной С-терминали [8]. Взаимодействие рецептора и природного лиганда (β-эндорфина) или экзогенного агониста (например, морфина) через угнетение синтеза циклического аденозинмонофосфата ведет к закрытию Са²⁺-каналов, уменьшению выброса глутамата в синаптическую щель, открытию К⁺-каналов, снижению чувствительности постсинаптической мембраны к действию возбуждающих медиаторов, в результате чего резко ослабевает проведение болевых импульсов и развивается состояние аналгезии [9]. Стимуляция OPRM1 вызывает массу других биологических эффектов, среди которых наибольшее значение имеет влияние на систему иммунитета, деление и метастазирование опухолевых клеток.

Причины опиоидиндуцированной иммуносупрессии до конца не расшифрованы. Традиционно считается, что опиоиды взаимодействуют с OPRM1, локализованными на мембранах клеток миелоидного и лимфоидного ряда, вызывая угнетение их функции [10]. Однако наличие OPRM1 на мембранах иммуноцитов признается не всеми, и существует мнение, что влияние опиоидов на данный тип клеток реализуется через так называемые неклассические ноцицептин/орфаниновые рецепторы (NOR). Кроме того, оно может быть опосредовано через нейроэндокринную систему — активацию оси гипоталамус—гипофиз—надпочечники [11]. В любом случае, эффекты стимуляции OPRM1 в отношении иммунитета многообразны, являются дозозависимыми и включают в себя угнетение его гуморальных и клеточных факторов, в том числе активности натуральных киллеров (NK-клеток) [1, 2, 10, 11], одной из важных функций которых является противоопухолевая защита [12].

Стимуляция OPRM1 может влиять на деление и метастазирование опухолевых клеток за счет следующих механизмов [2]. Взаимодействие с лигандом может приводить к перекрестной (кросс-) активации рецепторов эпидермального фактора роста (epidermal gross factor — EGF) и увеличению числа митозов. Стимуляция OPRM1 приводит к угнетению апоптоза опухолевых клеток, что также способствует их неконтролируемому росту. Активация урокиназного активатора плазминогена (urokinase plasminogen activator — uPA) приводит к деградации клеточного матрикса и облегчает процесс метастазирования. Наконец, опосредованная (через нерецепторную тирозинкиназу — non-receptor tyrosine kinase) трансактивация рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) стимулирует ангиогенез и способствует завершению процесса формирования метастазов.

Так, в эксперименте с введением мышам клеток карциномы Льюиса инвазия, рост опухоли и число метастазов в легких были на 50−80% ниже у животных с блокированным геном OPRM1 (нокаут-технология) или на фоне введения антагониста опиоидных рецепторов метилналтрексона [13].

Логично предположить, что генетически детерминированные изменения структуры рецептора могут повлиять на его функцию.

У человека ген OPRM1 локализован на хромосоме 6q24-q25, содержит минимум 9 экзонов, которые контролируются множеством промоторов и содержат более 100 различных SNP. Среди них наиболее изучаемым и клинически значимым является SNP 118A>G (номер в базе данных SNP rs1799971). Структурным последствием данного SNP является замена аспарагина на аспартат в позиции 40 аминокислотной последовательности рецептора (N40D), что приводит к утрате сайта N-гликозилирования на внеклеточной части рецептора [14].

Частота встречаемости мутантного аллеля (118G) по данным Американского национального центра биотехнологической информации (National Center for Biotechnology Information — NCBI), составляет 27—48% у представителей азиатской расы, 11—17% — у европейцев, 2,2% — у чернокожих представителей Америки и 0,8% — у чернокожих представителей Африки. В нашей стране также проводились исследования по оценке распространенности данного SNP, и были получены следующие данные: частота гомозиготных носителей нормального аллеля, А (118АА) — 66%, гетерозиготных носителей мутантного аллеля G (118AG) — 24% и гомозиготных носителей мутантного аллеля G (118GG) — 10% [15, 16]. Таким образом, распространенность SNP 118A>G гена OPRM1 достаточно высока, чтобы представлять клинический интерес.

Функциональные последствия SNP 118A>G можно суммировать следующим образом. В экспериментальных условиях выявлено, что наличие мутантного аллеля G связано с повышением аффинитета к природному лиганду (β-эндорфину) с одновременным снижением чувствительности к экзогенным опиоидам. Отмечено также снижение содержания транспортной РНК, что может отражать снижение экспрессии гена OPRM1. В клинических условиях получены данные, свидетельствующие, что у носителей аллеля G может наблюдаться снижение болевого порога, потребность в более высоких дозах анальгетиков, при этом риск побочных эффектов может быть или незначительно снижен, или вообще не меняться [14].

Хорошо известно, что в клинической практике эффективные анальгетические дозы морфина у различных пациентов могут отличаться в 40 и более раз, что может быть обусловлено генетическими особенностями функционирования ноцицептивной и антиноцицептивной систем, а также фармакодинамики и фармакокинетики обезболивающих препаратов [17].

Влияние SNP 118A>G гена OPRM1 на различные аспекты применения опиоидов (главным образом морфина и фентанила) интенсивно изучается в клинических исследованиях, которые в настоящее время объединены в 4 метаанализа, рассмотренных ниже.

Наиболее ранний метаанализ C. Walter и L. Lötsch [18] опубликовали в 2009 г. Он содержал данные 8 клинических исследований и выявил слабую, но статистически значимую связь между гомозиготным носительством мутантного аллея 118GG и повышением дозы опиоидов, необходимых для достижения адекватной аналгезии, а также снижением выраженности тошноты. Главным недостатком этого систематического обзора является выраженная разнородность групп, куда входили пациенты, получающие опиоиды для послеоперационной аналгезии и лечения хронической боли.

Метаанализ I. Hwang и соавт. [19] содержал результаты уже 18 клинических исследований с участием 4607 пациентов. Авторы проанализировали не только совокупные данные, но и в группах в зависимости от использованных препаратов, условий их применения и национального состава пациентов. Хотя в целом у носителей аллеля 118G выявлено повышение потребности в опиоидах, наиболее выраженной эта связь была у представителей азиатских национальностей, у пациентов, получающих морфин, а также после операций на полых органах.

В 2015 г. опубликован метаанализ Z. Ren и соавт. [20], полностью посвященный влиянию генетических факторов на эффективность послеоперационной аналгезии опиоидами и включающий 23 исследования с участием 5902 пациентов. Было установлено, что носители мутантного аллеля 118G требуют больших доз опиоидов для достижения адекватной аналгезии в первые 24  ч после операции при более высокой интенсивности боли и имеют меньший риск развития тошноты и рвоты.

Нам не удалось найти метаанализов, посвященных оценке влияния SNP 118A>G гена OPRM1 на эффективность применения опиоидов у пациентов с хронической онкологической болью. Результаты отдельных исследований носят противоречивый характер и свидетельствуют как о наличии связи между аллелем G и увеличением дозы опиоидов для достижения адекватной аналгезии [21], так и об ее отсутствии [22].

Неожиданные данные получили Z. Song и соавт. [23], которые провели метаанализ 6 клинических исследований с участием 838 женщин, получавших фентанил интратекально с целью аналгезии родов. В противоположность результатам системного применения опиоидов носителям мутантного аллеля 118G (AG+GG) потребовались более низкие дозы фентанила для достижения адекватной аналгезии. Полученные данные также заслуживают внимания, поскольку интратекальное применение наркотических анальгетиков применяется для послеоперационной аналгезии и контроля хронической боли у онкологических пациентов, хотя для более определенных выводов нужны дополнительные исследования.

Таким образом, анализ имеющихся научных данных позволяет прийти к выводу, что SNP 118A>G гена OPRM1 может влиять на некоторые аспекты системного применения наркотических анальгетиков. Так, у носителей мутантного аллеля G в послеоперационном периоде следует ожидать более высокую интенсивность боли, повышенную потребность в анальгетиках и меньший риск тошноты и рвоты. Подобный вывод находит подтверждение и в работах отечественных авторов [15, 16]. В отношении влияния данного SNP на эффективность длительного системного и нейроаксиального применения опиоидов у онкологических пациентов нужны дополнительные исследования.

Изучение влияния SNP 118A>G гена OPRM1 на риск развития и течение некоторых форм онкологических заболеваний находится на начальном этапе. Исследований, посвященных данной проблеме, значительно меньше. Они касаются опухолей молочной железы и пищевода.

А. Bortsov и соавт. [24] обследовали 2039 пациенток с раком молочной железы и получили результаты, свидетельствующие о том, что оценка SNP 118A>G гена OPRM1 позволяет прогнозировать долгосрочную выживаемость при данном заболевании. Было установлено, что наличие как минимум одного мутантного аллеля 118G ведет к статистически значимому снижению 10-летней опухолеспецифической летальности по сравнению с гомозиготными носителями аллеля 118AA. Эта связь касалась только инвазивных стадий и усиливалась по мере прогрессирования заболевания. Полученные авторами результаты еще раз доказывают вовлеченность OPRM1 в процессы онкогенеза и свидетельствуют о том, что изменения его структуры и функции, связанные с SNP 118A>G, сопровождаются изменениями биологических эффектов стимуляции данного типа рецепторов.

А. Cieślińska и соавт. [25] изучали влияние SNP 118A>G гена OPRM1 на частоту возникновения рака молочной железы. Авторы обследовали 151 пациентку и 590 здоровых добровольцев. Было установлено, что наличие мутантного аллеля 118G является значимым фактором риска развития данного вида опухоли, который в группе носителей AG+GG был в 3,3 раза выше по сравнению с группой гомозиготных носителей АА (p<0,001). Хотя на первый взгляд, полученные данные противоречат результатам предыдущего исследования, но в совокупности они могут свидетельствовать о том, что у носителей аллеля 118G рак молочной железы возникает чаще, но течет благоприятнее.

S. Wang и соавт. [26] провели когортное исследование, в которое вошли 260 пациентов с раком пищевода и 291 здоровый волонтер. После генотипирования SNP 118A>G авторы обнаружили, что по сравнению с носителями генотипа 118GG относительный риск возникновения данного заболевания был в 3,12 раз выше у носителей генотипа 118AA. Авторы выявили связь данного полиморфизма с наличием семейного анамнеза опухоли пищевода, а также возрастом пациентов и курением. Подобные данные согласуются с результатами исследования [24] и подтверждают протективный эффект генотипа 118G на опухолевый рост.

Изучая влияние SNP 118A>G на эффективность послеоперационной аналгезии опиоидами у 100 пациентов урологического профиля [15], мы обнаружили, что частота светлоклеточного рака почки в группе носителей мутантного аллеля 118G (AG+GG) составила 14,7%, а в группе с генотипом 118АА — 37,9% (ОР=2,58 ДИ 1,08—6,13; р=0,024). Полученные результаты не были опубликованы, так как оценка влияния данного SNP на частоту рака почки не входила в задачи исследования; кроме того, распределение аллелей не подчинялось закону Харди—Вейнберга.

Таким образом, в настоящее время делать какие-либо определенные выводы в отношении влияния SNP 118A>G гена OPRM1 на возникновение и течение злокачественных новообразований преждевременно. В то же время результаты уже проведенных исследований свидетельствуют о перспективности продолжения поиска в данном направлении с целью более подробной расшифровки генетических механизмов онкогенеза.

В последние годы в литературе широко обсуждается влияние различных методов анестезии/аналгезии на результаты лечения больных с онкологическими заболеваниями. Имеются сообщения, что уменьшение дозы опиоидных анальгетиков и более широкое применение регионарных методов обезболивания снижают частоту метастазирования при раке молочной железы, простаты, толстой кишки, меланоме [1, 3], но все они носят ретроспективный характер, и в настоящее время проспективных рандомизированных исследований, подтверждающих подобные результаты, нет [27]. В то же время анализ современных научных данных убедительно свидетельствует о том, что OPRM1 и его генетический полиморфизм играют важную роль в лечении боли и имеют существенное значение в патогенезе ряда онкологических заболеваний. Необходимы дополнительные исследования для того, чтобы экстраполировать данные лабораторных исследований в клинику, но уже сейчас есть специалисты, которые предлагают рассматривать OPRM1 в качестве новой мишени в терапии рака [28].

Конфликт интересов отсутствует.